benzaldéhyde
7.1 Préambule
Étant donné la grande affinité des ligands synthétisés pour le zinc, ceux-ci ont été évalués dans une réaction asymétrique importante et d’intérêt fondamental, l’addition d’organozinciques sur des aldéhydes. Les composés organozinciques sont connus depuis plusieurs années. Le premier composé organométallique à être découvert fut le diéthylzinc en 1849 par Frankland. Cependant, à cause de sa faible nucléophilicité, ce composé seul n’est employé que rarement en synthèse organique moderne, car il est inerte envers les aldéhydes à la température ambiante. Toutefois, des méthodes récentes augmentant la nucléophilicité des organozinciques ont été développées. Celles-ci incluent entre autres l’utilisation de ligands bidentates.189 Ces ligands permettent de perturber la géométrie de l’organozincique par coordination, suivi du remplacement d’un groupement alkyle par un atome électronégatif provenant du ligand. Cela a pour effet, non seulement d’augmenter la nucléophilicité de l’alkyle en question, mais aussi le caractère acide de Lewis de l’atome de zinc.190 Le complexe de zinc généré in situ devient alors plus réactif envers les aldéhydes.
À part le fait que les ligands chiraux synthétisés possèdent une grande affinité pour le zinc, cette réaction comporte plusieurs avantages. Premièrement, dans la plupart des cas, des quantités catalytiques de ligand suffisent. De plus, cette réaction a déjà été étudiée avec la (-)-spartéine comme source de chiralité.191,192 Aussi, les deux énantiomères du 1-phényl- 1-propanol sont disponibles commercialement et la réaction peut être suivie par CG ou HPLC en utilisant une colonne chirale. Par contre, le temps de réaction est relativement long, soit de 24 à 72 heures.
7.2 Résultats
7.2.1 Détermination des conditions expérimentales optimales
Afin de déterminer les conditions expérimentales optimales, 3 facteurs ont été pris en considération : l’effet du solvant, l’effet du ligand et l’effet de la température. La (-)- spartéine a été utilisée comme ligand afin de permettre la comparaison avec ceux rapportés dans la littérature. Les résultats sont présentés au Tableau 15.
Tableau 15 : Résultats de l’optimisation des conditions réactionnelles pour la réaction
d’addition de diéthylzinc sur la benzaldéhyde
H O 1) Ligand, diéthylzinc (2 éq.) solvant, 15 min. 2) Benzaldéhyde 3) Agitation 24 h OH
Entrée Ligand Ligand
(% mol.) Solvant T (°C) Conversion (%) Ee (%) 1 (-)-spartéine 10 Toluène 20 100 8 (R) 2 (-)-spartéine 10 Cyclohexane 20 100 3 (R) 3 (-)-spartéine 10 CH2Cl2 20 100 3 (R) 4 TMEDA 10 Toluène 20 100 0 5 (-)-spartéine 2,5 Toluène 20 80 8 (R) 6 (-)-spartéine 10 Toluène 20 100 8 (R) 7 (-)-spartéine 50 Toluène 20 94 9 (R) 8 (-)-spartéine 10 Toluène 0 94 9 (R) 9 aucun - Toluène 20 0 0
Premièrement, lorsque la benzaldéhyde est traitée avec le diéthylzinc dans le toluène à température ambiante en présence de 10% de (-)-spartéine le (R)-1-phényl-1- propan-1-ol est obtenu avec un taux de conversion quantitatif et un excès énantiomérique (ee) de 8%. Les mêmes taux de conversion sont obtenus en changeant le solvant (entrées 2 et 3). Cependant l’utilisation du cyclohexane ou du dichlorométhane (CH2Cl2) fait diminuer l’excès énantiomérique (ee). Par ailleurs, dans ces mêmes conditions, l’utilisation de la TMEDA mène à un produit racémique comme on s’y en attendait (entrée 4). Aucune augmentation appréciable de l’excès énantiomérique n’est observée en changeant la
quantité de ligand ou en diminuant la température du milieu réactionnel. Par contre, une diminution (entrée 5) ou une augmentation (entrée 7) de la quantité de catalyseur ainsi qu’une diminution de la température mènent à un taux de conversion plus faible.
7.2.2 Évaluation des ligands chiraux
Les conditions expérimentales optimales déterminées préalablement soit 10% de ligand dans le toluène à température ambiante, ont été utilisées afin d’évaluer quelques
N,N’-diméthylpipérazines synthétisées. Les résultats sont présentés au Tableau 16.
Tableau 16 : Résultats de l'addition de diéthylzinc sur la benzaldéhyde avec les ligands
synthétisés H O 1) 10% Ligand, diéthylzinc (2 éq.) Toluène, 15 min. 2)Benzaldéhyde 3) Agitation 24 h OH
Entrée Ligands Nu. Temps (h) Conversion (%) Ee (%)
1 c[L-Pro-L-Pro]R 92 <24 100 0 2 c[D-Val-D-Ser(Bzl)]RM 171 48 82 0 3 c[L-Ser(Bzl)-L-Phe]RM 164 48 91 0 4 c[L-Tyr(Bzl)-L-Leu]RM 165 48 94 0 5 c[D-Val-D-Tyr(Bzl)]RM 170 36 55 0 6 c[L-Leu-L-Phe]RM 165 36 62 0 7 c[L-Phe-L-Phe]RM 157 36 97 7 (R) 8 c[L-Phe-L-Tyr(Bzl)]RM 163 36 97 5 (R) 9 c[D-Phe-D-Ala]RM 173 36 95 0 10 c[L-Ser(Bzl)-D-Val]RM 171 36 90 3 (S)
Les taux de conversion obtenus se situent entre 55 et 100% et les ee entre 0 et 7%. Cependant, faute de quantité suffisante de ligands, il est à noter que les expériences n’ont été réalisées qu’à une seule reprise. Le ligand le plus réactif est sans aucun doute le c[L- Pro-L-Pro]R 92 (entrée 1). En utilisant ce ligand, l’éthylation de la benzaldéhyde s’effectue avec un taux de conversion de 100% et ce, en moins de 24 heures. Aucune sélectivité n’est
cependant observée. De très bons taux de conversion sont aussi obtenus avec c[D-Phe-D- Ala]RM 173, c[L-Tyr(Bzl)-L-Leu]RM 165 et c[L-Ser(Bzl)-L-Phe]RM 164 mais en plus de 36 heures, ce qui démontre une réactivité plus faible. Dans ces cas, un produit racémique est obtenu. Par ailleurs, les meilleurs ee sont obtenus avec c[L-Phe-L-Phe]RM 157 et c[L- Phe-L-Tyr(Bzl)]RM 163 avec 7 et 5% respectivement et d’excellents taux de conversion (entrées 7 et 8). Il est à noter que ces derniers figurent aussi parmi les meilleurs candidats lors des essais d’extraction des picrates envers le zinc. Ces résultats sont comparables à ceux obtenus avec la (-)-spartéine, tant au niveau extraction, taux de conversion, ee et sens de l’induction.
Lors de toutes les expériences effectuées, l’alcool benzylique est présent entre 0 et 5 %. Celui-ci est produit par réduction de la benzaldéhyde à l’aide d’hydrure. Dans leurs études sur les organozinciques, Ridley et Coates ont proposé qu’une élimination d’hydrure en β provenant du diéthylzinc mènerait à ce composé en libérant de l’éthylène.193 Étant donné les faibles proportions d’alcool produit même pour les composés menant à de faibles taux de conversion, aucune hypothèse ne peut être émise. Par contre, une explication peut être avancée pour la conversion rapide et efficace lors de l’utilisation du c[L-Pro-L-Pro]R
92 comparativement aux autres ligands : celui-ci est le seul composé n’ayant pas subi la
réaction d’Eschweiler-Clarke. La présence de trace d’eau ou d’une autre impureté en quantité faible, mais non négligeable, provenant de la méthylation peut sans doute nuire à la réaction. Il faut aussi noter que la plupart des N,N’-diméthylpipérazines semblent se dégrader rapidement. C’est le cas, entre autres, du composé c[L-Leu-L-Leu]RM qui prend la forme d’une huile rougeâtre lorsque laissé à l’air libre.
Pour conclure, 10 ligands ont été évalués dans la réaction d’addition de diéthylzinc sur la benzaldéhyde. Le composé du c[L-Pro-L-Pro]R 92 s’avère un catalyseur efficace mais n’induit aucune énantiosélectivité. De plus, le ligand c[L-Phe-L-Phe]RM 157 donne des résultats comparables à ceux obtenus pour la (-)-spartéine. Il sera donc fort intéressant d’utiliser ce ligand dans une réaction de lithiation-substitution où la (-)-spartéine mène à d’excellents ee.