Les études de QTL de l’ostéochondrose

3.3.1 Chez les chevaux

Étant donné qu’il ne fait plus doute qu’existe une prédisposition génétique à l’OC, plusieurs études récentes ont visé à trouver les marqueurs moléculaires ou QTL associés à l’OC.

La première étude, proposée par Dierks et al. (2007), s’est intéressée aux QTLs responsables de l’OC dans une population de chevaux hanovriens (HAN). L’étude portait sur les manifestations de l’OC et de l’OCD sur le boulet et/ou le jarret. Pour ce faire, Dierks et al. (2007) ont utilisé un échantillon de 104 HAN issus de 14 étalons, tous génotypés sur 260 Microsatellites (MS) couvrant le génome. Les résultats d’une analyse de liaison multipoint via Merlin (Abecasis et al., 2002) ont montré, au seuil de significativé empirique du chromosome à 5%, 8 régions impliquées dans les manifestations d’OC ou de type OCD sur le boulet et le jarret ensemble, 9 pour le boulet seul et 9 pour le jarret seul. Pour le boulet et le jarret, la région présentant le plus fort intérêt pour l’OC (resp. pour l’OCD) a été localisée au alentour des 27cM (resp. 42cM ) sur le chromosome 2. Pour le boulet, la région présentant le plus fort intérêt pour l’OC (resp. pour l’OCD) a été localisée au alentour des 31cM (resp. 41cM ) sur le chromosome 2. Pour le jarret, la région présentant le plus fort intérêt pour l’OC (resp. pour l’OCD) a été localisée au alentour des 49cM (resp. 45cM ) sur le chromosome 2 (resp. 16). Le pic le plus fort étant celui trouvé pour l’OCD du jarret sur le chromosome 16. Dans leur discussion, Dierks et al. (2007) semblaient porter un intérêt particulier sur les régions des chromosomes 2, 4, 5 et 16 et ont alors commencé à parler de gènes sous-jacents à ces régions en vue d’un possible fine mapping. D’ailleurs, récemment, Dierks et al. (2010) ont raffiné la région du chromosome 2 à l’aide de marqueurs SNP sur la même population d’HAN.

Une autre détection de QTLs a été réalisée par Wittwer et al. (2007) à partir de marqueurs Microsatellites. Cette étude portait sur un échantillon de 117 chevaux de trait d’Allemagne du Sud (le bavarois) issus de 9 étalons. Les auteurs ont étudié les manifestations d’OC et d’OCD sur les sites du boulet et/ou du jarret également à l’aide d’une analyse LA via Merlin. Ils ont montré, au seuil de significativé empirique du chromosome à 5%, 9 régions impliquées dans des manifestations d’OC ou d’OCD développées sur le boulet et le jarret, 23 dans le boulet ou dans un site particulier du boulet et 4 dans le jarret. Pour le boulet et le jarret, la région présentant le plus fort intérêt pour l’OC a été localisée au alentour des 46cM sur le chromosome 17. Pour le boulet, la région présentant le plus fort intérêt pour l’OC (resp. pour l’OCD) a été localisée au alentour des 156cM (resp. 46cM et 70cM ) sur le chromosome 1 (resp. chromosome 18 et 4). Pour le jarret, la région présentant le plus fort intérêt pour l’OC a été localisée au alentour des 78cM sur le chromosome 18. Le pic le plus fort étant celui trouvé pour l’OCD du boulet sur le chromosome 4. Wittwer et al. (2007) se sont particulièrement intéressés aux régions des chromosomes 4 et 18 et un fine mapping à partir de marqueurs SNP a permis de valider et réduire la taille de ces régions (Wittwer et al., 2008, 2009).

La première étude recensée utilisant les marqueurs SNP de la puce Illumina BeadChip Equi- neSNP50 sur tout le génome pour la détection de QTLs de l’OC est celle de Lampe et al. (2009b). Elle consistait en l’étude de 154 HAN, dont 40 proviennaient de la même population de HAN que Dierks et al. (2007). Les caractères étudiés étaient identiques à la précédente étude sur les HAN, à savoir les manifestations de l’OC et de l’OCD sur le boulet et/ou le jarret. Afin de détecter les QTLs, un test d’association cas/témoins corrigé pour l’apparentement entre les individus a été utilisé. Une région était déclarée comme un QTL lorsque la valeur −log10(P ) était supérieure à 2.5 pour au moins 3 SNP consécutifs. Ils ont trouvé 7 QTLs pour l’OC et l’OCD du boulet et du

3.3. Les études de QTL de l’ostéochondrose 139

jarret, 10 sur le boulet et 7 sur le jarret. Pour les manifestations de l’OC (resp. OCD) du boulet et du jarret, ils trouvent le pic le plus fort en position 36cM (resp 65cM ) sur le chromosome 18 (resp. 3). Pour les manifestations de l’OC et de l’OCD du boulet, ils trouvent le pic le plus fort en position 12cM sur le chromosome 30. Pour les manifestations de l’OC et de l’OCD du jarret, ils trouvent le pic le plus fort en position 44cM sur le chromosome 1.

Plus récemment, une autre analyse via les marqueurs SNP de la puce Illumina BeadChip EquineSNP50 a été réalisée par Lykkjen et al. (2010) sur une population de Trotteurs Norvégiens (TN). L’étude portait sur 162 Trotteurs, issus de 22 familles de père, génotypés et phénotypés pour une entité AOAJ du jarret, à savoir l’ostéochondrose du relief intermédiaire de la cochlée tibiale (OC RICT). Cette entité étant de loin la plus fréquente au niveau du jarret, le caractère étudié peut facilement être comparé au caractère sains/atteints sur le jarret. Les auteurs ont utilisé plusieurs méthodes pour analyser les données, toutes uni-SNP, telles qu’un test Armitage, une régression logistique ou un modèle mixte dont la matrice de variance-covariance était calculée à partir de l’information du pedigree. Ce dernier étant utilisé comme référence dans leur discussion. Au seuil p < 5 × 10−5, ils ont montré 4 QTLs détectés avec le modèle mixte sur les chromosomes 5, 10, 27 et 28 mais également 6 autres QTLs détectés avec les autres méthodes sur les chromosomes 1, 3, 4, 5, 9 et 18. Le pic le plus élevé avec le modèle mixte étant atteint autour des 80cM sur le chromosome 10 (pvalue 1.19 × 10−5).

Il est difficile de comparer les QTLs détectés dans ces différentes études puisque les races, les phénotypes étudiés, ainsi que les densités de marqueurs ne sont pas toujours les mêmes. La liste des QTLs trouvés dans les différentes études est donnée dans la Table 3.1. Néanmoins, il est intéressant de regarder si une région ne serait pas propre à différentes races et n’agirait pas sur un même site ou une même entité AOAJ. La comparaison la plus facile est celle entre les études de Dierks et al. (2007) et Lampe et al. (2009b) sur les HAN, l’une utilisant des marqueurs MS, l’autre des SNPs et les deux études portant sur le même descriptif des phénotypes. Les résultats sont étonnants et peu encourageants. En effet, une vingtaine de QTLs avaient été trouvés dans les deux études, mais seuls 3 d’entre eux semblent correspondre sur ECA 3 pour l’OCD du boulet, sur ECA 4 pour l’OC du boulet et du jarret et sur ECA 16 pour l’OC du jarret. Il semblerait donc que la majeure partie des QTLs trouvés dans ces études soient des faux positifs qui pourraient être liés au trop faible nombre d’individus pris en compte dans ces études (117 et 159). Entre races, très peu de QTLs semblent être en commun, les études de Dierks et al. (2007) et Wittwer et al. (2007) montrant néanmoins 3 régions possiblement communes, deux sur ECA 4 et une sur ECA 16 pour l’OC du boulet, mais à des distances de l’ordre des 5cM et avec des effectifs de petite taille. Récemment, Lampe et al. (2009a) ont évoqué la possibilité qu’un QTL détecté sur ECA 18 chez les bavarois puissent également être impliqué chez les HAN. L’étude de Lykkjen et al. (2010) chez les Trotteurs Norvégiens va dans le même, à savoir que les QTLs trouvés chez ces trotteurs diffèrent des précédentes études et finalement un seul QTL serait susceptible d’être en commun à l’étude de Dierks et al. (2007) sur ECA 5. Si l’on compare les deux études SNP sur les races Trotteurs Norvégiens et HAN pour l’OC du jarret, aucun QTL n’est susceptible d’être en commun. Ceci peut être expliqué par une disparité trop importante entre les races ou par le fait que les analyses se fassent sur des effectifs trop faibles, ce qui mène parfois à l’apparition de faux positifs.

3.3.2 Dans d’autres espèces

L’ostéochondrose est commune à plusieurs espèces, comme notamment les chevaux, les chiens, les vaches, les porcs et les humains. Chez les espèces domestiques, la prévalence de l’OC est la plus élevée chez les chevaux et les porcs. De ce fait, et combiné à de multiples enjeux économiques ou sportifs, la plupart des études se sont portées sur l’OC chez les chevaux (comme vu précédemment) et les porcs (Grondalen, 1974; Crenshaw, 2006).

Andersson-Eklund et al. (2000) ont proposé la première analyse de QTLs de l’OC chez le porc. L’étude portait sur une population de 195 F2 croisés Wild boar × Large White et une analyse LA a été réalisée à l’aide de marqueurs MS. Ils ont montré 3 QTLs sur les sus scrofa chromosomes (SSC) 5, 13 et 15. Les auteurs se sont particulièrement intéressés à la région sur le SSC 5 car elle est homologue à la région du chromosome humain HSA 12q14-q24, région qui contient le possible gène candidat Cartilage homeoprotein 1 (CART1 ou ALX1). Notons que cette région correspond à la région entre 12 et 13cM sur ECA 28. Un peu plus tard, Lee et al. (2003) ont étudié 302 F2 croisés Meishan × Large White à l’aide de 711 MS sur tout le génome. Ils ont trouvé deux QTLs sur les SSC 7 et 16 mais ces QTLs ne dépassaient pas le seuil des 5% sur le chromosome, ce qui est très faible. L’étude la plus intéressante est sans aucun doute celle de Christensen et al. (2010). En effet, ils ont étudié une population de 7172 individus issus d’un croisement entre des duroc × (Large White × Landrace), ce qui est considérable par rapport aux études précédentes. L’analyse, réalisée à partir du modèle LA de Fernando and Grossman (1989) sur 462 SNPs, a mis en évidence la présence de 11 QTLs situés sur les SSC 1, 4, 7, 10 et 15, qui dépassaient un seuil de 0.1% du génome. Les auteurs notent qu’un QTL, détecté sur SSC 5 à un seuil moindre, est proche du QTL détecté préalablement par Andersson-Eklund et al. (2000) même si la définition du phénotype est différente (l’un s’intéresse à l’OC d’un site en particulier et l’autre au niveau global). Par contre, les QTLs sur SSC 7 et 15 ne semblent pas correspondre aux précédentes études. Cette étude est sans contexte la plus grosse étude réalisée pour la détection de QTL de l’OC du fait de sa grande taille d’échantillon. Néanmoins, on peut regretter le faible nombre de marqueurs (environ 1 SNP tous les 4cM ) qui ne permet pas l’utilisation de méthodes de type LD ou LDLA, qui auraient pu rafiner ces régions avec de gros intervalles de confiance (de l’ordre de 20cM ).