Le ôle d’IRF dans les DC et les macrophages nous a mené à tester un éventuel défaut des cellules myéloïdes, lié à la mutation R98W. Nous avons tout d’a o d comparé la fréquence des trois sous-populations de DC présentes dans le sang, à savoir, les pDC (CD303+), les cDC1 (CD1c+) et les cDC2 (CD141+), chez un patient et un individu homozygote sauvage de la famille sa s u’au u e diff e e sig ifi ati e e soit o se e. Ces analyses ne nous ont donc pas pe is de ett e e ide e de d fauts hez le patie t. D’aut e pa t, il a ai te ant été démontré chez la souris, que seuls les macrophages résidents du derme (192), du œu (193), et su tout de l’i testi (194), se différenciaient à partir de monocytes circulants qui alimentent
49 Études de la mutation dans les cellules myéloïdes
continuellement ces tissus, en particulier durant un épisode inflammatoire. Les modèles in
vitro de différenciation (classique et alternative) de macrophages à partir de monocytes
circulants (MDM) nous ont semblé alors tout indiqués pour étudier les conséquences du défaut en IRF4 su les a ophages, d’auta t plus ue les patie ts e p se taie t pas de monocytopénie. Nous avons donc adapté des modèles in vitro de MDM décrits dans la littérature (195, 196). Les monocytes circulants de patients et de contrôles ont été cultivés pendant deux semaines en présence de GM-CSF ou de M-CSF puis a ti s ou o pa l’ajout d’IFN-γ ou d’IL-4, respectivement, pendant deux jours. Nous avons alors testé la polarisation de es MDM, ai si ue l’e p essio d’IRF da s les diff e ts o pa ti e ts ellulai es toplas e et o au . Nous a o s o se u e e p essio d’IRF o pa a le da s les MDM de patients et de contrôles, et ce, quel que soit le compartiment cellulaire et les conditions de diff e iatio et d’a ti atio s utilis es. De plus, les MDM des patie ts o t aie t u e i eau d’e p essio de a ueu s sp ifi ues HLA-DR, CD11b, CD86, CD206, CD209) que le o t ôle, sugg a t u’il ’ a ait pas de d faut de pola isatio . L’e se le de es expériences ne nous ont donc pas permis de détecter de défauts chez les patients. Différentes hypothèses peuvent expliquer cela: i) les macrophages et les DC ne sont pas les cellules responsables de la maladie, ii le d faut d’IRF ’a pas de o s ue es su les ph ot pes ellulai es tudi s, iii os e p ie es MDM ’o t pas t alis es e o ditio s d’i fe tio , l e t esse tiel pou o se e u phénotype cellulaire, iv) la différenciation de o o tes e a ophages hez l’ho e e e d pas o pte de la sp ifi it ellulai e des macrophages au sein du tractus digestif, contrairement à ce qui a été montré chez la souris, v) un potentiel défaut des DC hez les patie ts e pou ait t e d te t u’au i eau de sous- populations spécifiques plus rares.
50 Conclusions et perspectives
Conclusions et perspectives
Nous avons identifié la première forme génétique de la MW chez quatre patients d’o igi e f a çaise appa te a t à u e e famille. Le gène causal est IRF4, et la mutation hétérozygote c.292C>T (R98W) ségrége avec la maladie suivant un modèle de transmission AD à p t a e li i ue i o pl te li e à l’âge. La a a t isatio de ette utatio a o t ue l’all le R W tait d l t e pa u a is e d’haplo-insuffisance pour la fonction de fa teu de t a s iptio de la p ot i e et u’il i duisait gale e t u e aug e tatio de la localisation cytoplasmique de la protéine, aussi bien dans un système de surexpression que dans les cellules des patients. Cela se traduit par une réponse transcriptomique altérée dans les PBMC des patients en réponse à l’i fe tio pa des a ti o a t ies T. whipplei et BCG). Cependant, beaucoup de travail reste à accomplir afin de comprendre la pathogénie de la
aladie et la po se i u itai e ise e pla e au ou s d’u e i fe tio pa T.whipplei.
Dans un premier temps, la caractérisation moléculaire de la mutation R98W doit être poursuivie. Il faudrait o pl te l’ tude de liaiso à l’ADN su les autres séquences consensus, telles que la séquence AICE faisant intervenir le complexe AP-1, ainsi que le mécanisme de dominance en cas de perte de fo tio . Il faud ait gale e t o pl te l’ tude d’a ti it transcriptionnelle en étudiant les séquences consensus EICE et AICE, séquences pour lesquelles les complexes IRF4/PU.1 et IRF4/AP- espe ti e e t se lie t a e plus d’affi it ue l’ho odi e IRF à la s ue e ISRE. De plus, il faudrait aussi compléter la caractérisation des allèles rapportés dans gno AD et ui ’o t pas e o e t test s. E suite, il se ait essai e de o fi e et d’app ofo di l’ tude t a s ipto i ue. Pou ela, plusieu s di e tio s so t à e isage . Tout d’a o d, il faud ait lai e e t fai e la o latio entre le défaut de réponse transcriptomique observé dans les PBMC infectés des patients, le
51 Conclusions et perspectives
d faut de liaiso à l’ADN d’IRF R W au i eau de p o oteu s de g es sp ifi ues o e l’IFN-γ ou STAT pa e e ple, et gale e t le ph ot pe de lo alisatio toplas i ue identifié, pouvant potentiellement inhiber la voie de signalisation NF- B d pe da te de M D . Pou ela, je pe se ue des te h i ues telles ue l’i u op ipitatio , l’ELISA et la RT-qPCR, mais également le séquençage de fragments immunoprécipités de la chromatine (ChIP-seq), devront être utilisées. De plus, la ChIP-seq est une technique quantitative, elle ous pe ett ait d’esti e la ua tit de p ot i es se lia t à u lo us do et do d’e t apole la ua tit de p ot i es uta tes elati e au p ot i es sau ages da s le o au des cellules des patients. Il faudrait focaliser ces études sur les sous-populations cellulaires potentiellement impliquées dans le développement de la MW, telles que les sous-populations de lymphocytes T CD4+et de ellules loïdes. L’utilisatio de te h i ues e tes telles ue le séquençage de l’ARN à pa ti de ellules u i ues ’est ie sû pas à e lu e, e si leu s p i este t e o e le s, elles pe ett aie t d’a oi des sultats plus p is ua t à la po se t a s ipto i ue, i t g a t la a ia ilit au sei d’u e e sous-population de ellules et e, à pa ti d’u e populatio ellulai e h t og e. E fi , des te h i ues de o- immunoprécipitation, de co-localisation ou également de spectrométrie de masse devraient être utilisées pour déterminer les potentiels partenaires protéi ues toplas i ues d’IRF et les conséquences de la mutation sur ces interactions. Ensuite, les altérations fonctionnelles de la utatio R W de o t t e tudi es à l’ helle des oies de sig alisatio s par des te h i ues telles ue l’ELISA, ou le Western-blot. Il faudra bien sûr discriminer les o s ue es fo tio elles dues au fo tio s toplas i ues d’IRF à elles dues à ses fo tio s u l ai es, e utilisa t pa e e ple des te ps d’a ti atio s ou ts et des i les p o hes d’IRF da s les oies de signalisations étudiées. Bien entendu, les techniques ne
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rentrant pas da s ot e do ai e d’e pe tise se o t sujets de olla o atio s a e des uipes ayant les compétences nécessaires.
De manière surprenante, alors que les macrophages et les DC sont les cellules a didates ajeu es pou e pli ue la MW, ous ’a o s o se de d fauts i e te e de lo alisatio d’IRF da s les MDM ou de pola isatio s de es de i es, ni en terme de fréquence des DC. Nous serons probablement amenés à étudier des modèles de différenciation in vitro de DC à partir de monocytes circulant de patients et de contrôles afin d’ tudie leu s pola isatio s. Il faud a gale e t aliser des e p ie es d’i fe tio s su ces modèles de différenciations in vitro afin de pouvoir détecter un éventuel défaut des fonctions de phagocytoses et/ou de dégradation de T. whipplei, e lie a e le d faut IRF . L’id al se ait cependant de pouvoir étudier les cellules myéloïdes des patients sans avoir à passer par une étape de différenciation in vitro ais ela se le e t e e t o pli u à l’heu e a tuelle. E effet, les od les d’ tudes ellulai es d’o ga oïdes s ex vivo à partir des cellules humaines au sein desquels on pourrait théoriquement étudier les cellules immunitaires des patients se rapprochant des cellules résidentes in vivo, bien que prometteurs, n’e sont encore u’à leu s d uts (197).
Après ces expériences complémentaires, nous espérons avoir une corrélation génotype/phénotype cellulaire et peut-être un début de dissection du mécanisme physiopathologique responsable de la MW. Cependant, la poursuite de la dissection génétique de la prédisposition à la MW est indispensable pour décortiquer la réponse immunitaire contre T. whipplei. En premier lieu, nous devons nous focaliser sur les autres familles multiplexes, puis sur les cas sporadiques en cherchant des mutations dans les gènes codant des pa te ai es d’IRF et/ou intervenant dans les voies de signalisations déjà mises en avant
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da s la MW, telles ue les oies i pli ua t l’IFN-γ et/ou STAT pa e e ple. Les a al ses préliminaires des WES du reste de la cohorte ont déjà montré des mutations candidates prometteuses, u’il faudra bien sûr valider expérimentalement. Beaucoup de travail doit donc encore être mené afin de mieux comprendre et de définir les mécanismes cellulaires sous- jacents au d eloppe e t de la MW et de l’i fe tio de T. whipplei. L’e se le de es futu es connaissances devraient, à terme, permettre de concevoir un test génétique pour prédire l’ olutio de l’i fe tio e s la MW ou d’aug e te la aleu p di ti e d’u e suspi io clinique et ainsi améliorer le conseil aux familles. Cela permettrait également de prévenir la bactériémie et les infections aiguës de T. whipplei observées notamment chez les enfants africains et asiatiques.
L’e se le de es sultats alide ot e h poth se ue la MW est u e aladie infectieuse, inflammatoire, et également génétique. En effet, mes découvertes montrent u’IRF est la p e i e tiologie g ti ue de la MW, ou a t ai si la oie à la d ou e te d’aut es g es de p dispositio à la MW et à u e eilleu e o p he sio de la pathog ie de la maladie. Les premiers résultats de l’ tude des ellules des patie ts et la p dispositio génétique spécifique à cette famille, suggèrent en effet que les mécanismes de la MW sont su tils, u’ils tou he t l’i u it p ote ti e o t e T. whipplei et u’il est possi le u’ils e soie t d ela les u’au i eau du t a tus gast o-intestinal. Enfin, ces résultats corrèlent pa faite e t a e la th o ie d elopp e pa le la o atoi e ui suit l’h poth se ue la majorité, voire la quasi-totalité des manifestations cliniques les plus sévères d’i fe tio s peu e t a oi u e ase g ti ue et ele e d’u e ou elle lasse de PID.
54 Références
Références
1. G. H. Whipple, A hitherto undescribed disease characterized anatomically by deposits of fat and fattyacids in the intestinal and mesentericlymphatic tissues. Bull. Johns Hopkins Hosp. 18, 382 (1907).
2. J. H. Yardley, T. R. Hendrix, Combined electron and light microscopy in Whipple's disease. Demonstration of "bacillary bodies" in the intestine. Bull Johns Hopkins Hosp 109, 80 (Aug, 1961).
3. T. Schneider et al., Whipple's disease: new aspects of pathogenesis and treatment. Lancet Infect Dis 8, 179 (Mar, 2008).
4. X. Puechal, Whipple's arthritis. Joint, bone, spine : revue du rhumatisme 83, 631 (Dec, 2016). 5. F. Fenollar, S. Laouira, H. Lepidi, J. M. Rolain, D. Raoult, Value of Tropheryma whipplei
quantitative polymerase chain reaction assay for the diagnosis of Whipple disease: usefulness of saliva and stool specimens for first-line screening. Clin Infect Dis 47, 659 (Sep 1, 2008). 6. B. Desnues, K. Al Moussawi, F. Fenollar, New insights into Whipple's disease and Tropheryma
whipplei infections. Microbes Infect 12, 1102 (Dec, 2010).
7. W. O. I. Dobbins, Whipple's disease. Thomas Books Springfield, IL, (1987). 8. T. Marth, D. Raoult, Whipple's disease. Lancet 361, 239 (Jan 18, 2003).
9. F. Fenollar, H. Lepidi, D. Raoult, Whipple's endocarditis: review of the literature and comparisons with Q fever, Bartonella infection, and blood culture-positive endocarditis. Clin Infect Dis 33, 1309 (Oct 15, 2001).
10. J. G. Gubler et al., Whipple endocarditis without overt gastrointestinal disease: report of four cases. Ann Intern Med 131, 112 (Jul 20, 1999).
11. D. V. Durand, C. Lecomte, P. Cathebras, H. Rousset, P. Godeau, Whipple disease. Clinical review of 52 cases. The SNFMI Research Group on Whipple Disease. Societe Nationale Francaise de Medecine Interne. Medicine (Baltimore) 76, 170 (May, 1997).
12. V. Touitou et al., Ocular Whipple's disease: therapeutic strategy and long-term follow-up. Ophthalmology 119, 1465 (Jul, 2012).
13. R. L. Font, N. A. Rao, S. Issarescu, W. J. McEntee, Ocular involvement in Whipple's disease: light and electron microscopic observations. Arch Ophthalmol 96, 1431 (Aug, 1978).
14. J. G. Williams et al., Ocular manifestations of Whipple disease: an atypical presentation. Arch Ophthalmol 116, 1232 (Sep, 1998).
15. D. P. Symmons, A. N. Shepherd, P. L. Boardman, P. A. Bacon, Pulmonary manifestations of Whipple's disease. The Quarterly journal of medicine 56, 497 (Aug, 1985).
16. G. Urbanski et al., Whipple disease revealed by lung involvement: a case report and literature review. Chest 141, 1595 (Jun, 2012).
17. C. A. Kelly, M. Egan, J. Rawlinson, Whipple's disease presenting with lung involvement. Thorax
51, 343 (Mar, 1996).
18. A. R. Marumganti, T. F. Murphy, Whipple's disease: neurological relapse presenting as headache for two years. Journal of general internal medicine 23, 2131 (Dec, 2008).
19. R. A. Dolmans, C. H. Boel, M. M. Lacle, J. G. Kusters, Clinical Manifestations, Treatment, and Diagnosis of Tropheryma whipplei Infections. Clin Microbiol Rev 30, 529 (Apr, 2017).
20. N. Bakkali, F. Fenollar, J. M. Rolain, D. Raoult, Comment on: therapy for Whipple's disease. J Antimicrob Chemother 61, 968 (Apr, 2008).
21. F. Fenollar, X. Puechal, D. Raoult, Whipple's disease. N Engl J Med 356, 55 (Jan 4, 2007). 22. F. Fenollar, D. Raoult, Infection: How should classic Whipple disease be managed? Nat Rev
Gastroenterol Hepatol 7, 246 (May, 2010).
23. G. E. Feurle, V. Moos, T. Schneider, F. Fenollar, D. Raoult, The combination of chloroquine and minocycline, a therapeutic option in cerebrospinal infection of Whipple's disease refractory to
55 Références
treatment with ceftriaxone, meropenem and co-trimoxazole. J Antimicrob Chemother 67, 1295 (May, 2012).
24. T. Marth, M. Neurath, B. A. Cuccherini, W. Strober, Defects of monocyte interleukin 12 production and humoral immunity in Whipple's disease. Gastroenterology 113, 442 (Aug, 1997).
25. A. Gerard et al., Neurologic presentation of Whipple disease: report of 12 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 81, 443 (Nov, 2002).
26. M. Maiwald, A. von Herbay, P. W. Lepp, D. A. Relman, Organization, structure, and variability of the rRNA operon of the Whipple's disease bacterium (Tropheryma whippelii). J Bacteriol
182, 3292 (Jun, 2000).
27. H. U. Ehrbar, P. Bauerfeind, F. Dutly, H. R. Koelz, M. Altwegg, PCR-positive tests for Tropheryma whippelii in patients without Whipple's disease. Lancet 353, 2214 (Jun 26, 1999).
28. S. Street, H. D. Donoghue, G. H. Neild, Tropheryma whippelii DNA in saliva of healthy people. Lancet 354, 1178 (Oct 2, 1999).
29. F. Fenollar et al., Prevalence of asymptomatic Tropheryma whipplei carriage among humans and nonhuman primates. J Infect Dis 197, 880 (Mar 15, 2008).
30. M. Schoniger-Hekele, D. Petermann, B. Weber, C. Muller, Tropheryma whipplei in the environment: survey of sewage plant influxes and sewage plant workers. Appl Environ Microbiol 73, 2033 (Mar, 2007).
31. M. Maiwald, F. Schuhmacher, H. J. Ditton, A. von Herbay, Environmental occurrence of the Whipple's disease bacterium (Tropheryma whippelii). Appl Environ Microbiol 64, 760 (Feb, 1998).
32. A. K. Keita et al., High prevalence of Tropheryma whipplei in Lao kindergarten children. PLoS neglected tropical diseases 9, e0003538 (Feb, 2015).
33. A. K. Keita et al., Tropheryma whipplei: a common bacterium in rural Senegal. PLoS neglected tropical diseases 5, e1403 (Dec, 2011).
34. J. C. Lagier, F. Fenollar, D. Raoult, Acute infections caused by Tropheryma whipplei. Future Microbiol 12, 247 (Mar, 2017).
35. J. B. Gross et al., Whipple's disease; report of four cases, including two in brothers, with observations on pathologic physiology, diagnosis, and treatment. Gastroenterology 36, 65 (Jan, 1959).
36. R. H. Puite, H. Tesluk, Whipple's disease. Am J Med 19, 383 (Sep, 1955).
37. M. Ponz de Leon, A. Borghi, F. Ferrara, M. Contri, L. Roncucci, Whipple's disease in a father- son pair. Internal and emergency medicine 1, 254 (2006).
38. D. D. Dykman et al., Whipple's disease in a father-daughter pair. Digestive diseases and sciences 44, 2542 (Dec, 1999).
39. J. P. Capron et al., [Whipple's disease: study of 3 cases and epidemiological and radiological remarks]. Lille Med 20, 842 (Nov, 1975).
40. D. Raoult et al., Cultivation of the bacillus of Whipple's disease. N Engl J Med 342, 620 (Mar 2, 2000).
41. B. La Scola et al., Description of Tropheryma whipplei gen. nov., sp. nov., the Whipple's disease bacillus. Int J Syst Evol Microbiol 51, 1471 (Jul, 2001).
42. B. L. Baisden et al., Diagnosis of Wihipple disease by immunohistochemical analysis: a sensitive and specific method for the detection of Tropheryma whipplei (the Whipple bacillus) in paraffin-embedded tissue. Am J Clin Pathol 118, 742 (Nov, 2002).
43. J. S. Dumler, B. L. Baisden, J. H. Yardley, D. Raoult, Immunodetection of Tropheryma whipplei in intestinal tissues from Dr. Whipple's 1907 patient. N Engl J Med 348, 1411 (Apr 3, 2003). 44. H. Lepidi, N. Costedoat, J. C. Piette, J. R. Harle, D. Raoult, Immunohistological detection of
Tropheryma whipplei (Whipple bacillus) in lymph nodes. Am J Med 113, 334 (Sep, 2002). 45. H. Lepidi, B. Coulibaly, J. P. Casalta, D. Raoult, Autoimmunohistochemistry: a new method for
56 Références
46. H. Lepidi et al., Cardiac valves in patients with Whipple endocarditis: microbiological, molecular, quantitative histologic, and immunohistochemical studies of 5 patients. J Infect Dis
190, 935 (Sep 1, 2004).
47. Z. Liang, B. La Scola, D. Raoult, Monoclonal antibodies to immunodominant epitope of Tropheryma whipplei. Clin Diagn Lab Immunol 9, 156 (Jan, 2002).
48. D. Raoult, H. Lepidi, J. R. Harle, Tropheryma whipplei circulating in blood monocytes. N Engl J Med 345, 548 (Aug 16, 2001).
49. D. A. Relman, T. M. Schmidt, R. P. MacDermott, S. Falkow, Identification of the uncultured bacillus of Whipple's disease. N Engl J Med 327, 293 (Jul 30, 1992).
50. F. Fenollar, M. L. Birg, V. Gauduchon, D. Raoult, Culture of Tropheryma whipplei from human samples: a 3-year experience (1999 to 2002). J Clin Microbiol 41, 3816 (Aug, 2003).
51. F. Fenollar, P. E. Fournier, C. Robert, D. Raoult, Use of genome selected repeated sequences increases the sensitivity of PCR detection of Tropheryma whipplei. J Clin Microbiol 42, 401 (Jan, 2004).
52. D. Raoult, B. La Scola, P. Lecocq, H. Lepidi, P. E. Fournier, Culture and immunological detection of Tropheryma whippelii from the duodenum of a patient with Whipple disease. JAMA 285, 1039 (Feb 28, 2001).
53. P. Renesto, D. Raoult, Genome analysis as a new and powerful tool to design suitable culture media. Application to tropheryma whipplei. Discov Med 3, 32 (Oct, 2003).
54. A. Boulos, J. M. Rolain, M. N. Mallet, D. Raoult, Molecular evaluation of antibiotic susceptibility of Tropheryma whipplei in axenic medium. J Antimicrob Chemother 55, 178 (Feb, 2005). 55. A. Boulos, J. M. Rolain, D. Raoult, Antibiotic susceptibility of Tropheryma whipplei in MRC5
cells. Antimicrob Agents Chemother 48, 747 (Mar, 2004).
56. F. Masselot, A. Boulos, M. Maurin, J. M. Rolain, D. Raoult, Molecular evaluation of antibiotic susceptibility: Tropheryma whipplei paradigm. Antimicrob Agents Chemother 47, 1658 (May, 2003).
57. S. D. Bentley et al., Sequencing and analysis of the genome of the Whipple's disease bacterium Tropheryma whipplei. Lancet 361, 637 (Feb 22, 2003).
58. D. Raoult et al., Tropheryma whipplei Twist: a human pathogenic Actinobacteria with a reduced genome. Genome Res 13, 1800 (Aug, 2003).
59. M. T. Silva, P. M. Macedo, J. F. Moura Nunes, Ultrastructure of bacilli and the bacillary origin of the macrophagic inclusions in Whipple's disease. Journal of general microbiology 131, 1001 (May, 1985).
60. W. O. Dobbins, 3rd, H. Kawanishi, Bacillary characteristics in Whipple's disease: an electron microscopic study. Gastroenterology 80, 1468 (Jun, 1981).
61. E. Ghigo et al., Survival of Tropheryma whipplei, the agent of Whipple's disease, requires phagosome acidification. Infect Immun 70, 1501 (Mar, 2002).
62. W. Li et al., Genotyping reveals a wide heterogeneity of Tropheryma whipplei. Microbiology
154, 521 (Feb, 2008).
63. X. Puechal, F. Fenollar, D. Raoult, Cultivation of Tropheryma whipplei from the synovial fluid in Whipple's arthritis. Arthritis Rheum 56, 1713 (May, 2007).
64. D. Raoult, F. Fenollar, M. L. Birg, Culture of T. whipplei from the stool of a patient with Whipple's disease. N Engl J Med 355, 1503 (Oct 5, 2006).
65. M. Drancourt et al., Culture of Tropheryma whippelii from the vitreous fluid of a patient presenting with unilateral uveitis. Ann Intern Med 139, 1046 (Dec 16, 2003).
66. A. K. Keita, D. Raoult, F. Fenollar, Tropheryma whipplei as a commensal bacterium. Future Microbiol 8, 57 (Jan, 2013).
67. H. Lepidi et al., Whipple's disease: immunospecific and quantitative immunohistochemical study of intestinal biopsy specimens. Hum Pathol 34, 589 (Jun, 2003).
68. B. Desnues, M. Ihrig, D. Raoult, J. L. Mege, Whipple's disease: a macrophage disease. Clin Vaccine Immunol 13, 170 (Feb, 2006).
57 Références
69. B. Desnues, D. Raoult, J. L. Mege, IL-16 is critical for Tropheryma whipplei replication in Whipple's disease. J Immunol 175, 4575 (Oct 1, 2005).
70. A. Elssner, A. I. Doseff, M. Duncan, M. Kotur, M. D. Wewers, IL-16 is constitutively present in peripheral blood monocytes and spontaneously released during apoptosis. J Immunol 172, 7721 (Jun 15, 2004).
71. E. Ghigo et al., IL-16 promotes T. whipplei replication by inhibiting phagosome conversion and modulating macrophage activation. PLoS One 5, e13561 (Oct 21, 2010).
72. T. Schneider et al., Treatment of refractory Whipple disease with interferon-gamma. Ann Intern Med 129, 875 (Dec 1, 1998).
73. S. Genot et al., Murine model of infection by Tropheryma whipplei. Infect Immun 74, 4915 (Aug, 2006).
74. K. Al Moussawi et al., Type I interferon induction is detrimental during infection with the Whipple's disease bacterium, Tropheryma whipplei. PLoS Pathog 6, e1000722 (Jan, 2010). 75. J. L. Casanova, L. Abel, Inborn errors of immunity to infection: the rule rather than the
exception. J Exp Med 202, 197 (Jul 18, 2005).
76. R. Levy et al., Genetic, immunological, and clinical features of patients with bacterial and fungal infections due to inherited IL-17RA deficiency. Proc Natl Acad Sci U S A 113, E8277 (Dec 20, 2016).
77. A. Alcais et al., Life-threatening infectious diseases of childhood: single-gene inborn errors of immunity? Ann N Y Acad Sci, (Nov 22, 2010).
78. A. Alcais, L. Abel, J. L. Casanova, Human genetics of infectious diseases: between proof of principle and paradigm. J Clin Invest 119, 2506 (Sep, 2009).
79. J. Bustamante, S. Boisson-Dupuis, L. Abel, J. L. Casanova, Mendelian susceptibility to mycobacterial disease: genetic, immunological, and clinical features of inborn errors of IFN- gamma immunity. Semin Immunol 26, 454 (Dec, 2014).
80. H. von Bernuth et al., Pyogenic bacterial infections in humans with MyD88 deficiency. Science
321, 691 (Aug 1, 2008).
81. C. Picard et al., Pyogenic bacterial infections in humans with IRAK-4 deficiency. Science 299, 2076 (Mar 28, 2003).
82. S. Y. Zhang, L. Abel, J. L. Casanova, Mendelian predisposition to herpes simplex encephalitis. Handbook of clinical neurology 112, 1091 (2013).
83. S. Okada, A. Puel, J. L. Casanova, M. Kobayashi, Chronic mucocutaneous candidiasis disease associated with inborn errors of IL-17 immunity. Clinical & translational immunology 5, e114 (Dec, 2016).
84. M. J. Ciancanelli, L. Abel, S. Y. Zhang, J. L. Casanova, Host genetics of severe influenza: from