Une des pathologies neurologiques les plus répandues, l’épilepsie (ou maladie épileptique), correspond à la répétition de plusieurs crises d’épilepsies sur un intervalle de temps plus ou moins court et est ainsi considérée comme une affection cérébrale chronique (World Health Organization). Une crise d’épilepsie correspond à des décharges électriques anarchiques, paroxystiques et hypersynchrones d’un groupe plus ou moins étendu de neurones (Fisher et al.,����). Les symptômes comportementaux et cognitifs observables sont fonction des zones cérébrales atteintes ou, plus précisément, l’organisation des symptômes pendant la crise témoigne de la mise en jeu des réseaux neuronaux. Contrairement à l’épilepsie dite généralisée, pour l’épilepsie focale, les décharges paroxystiques intéressent initialement une portion limitée du cortex (Fisher et al.,����). En effet, l’épilepsie focale ou focalisée est une forme d’épilepsie pour laquelle l’origine des crises est circonscrite, en tout cas initialement, le plus souvent au sein d’un lobe cérébral en particulier, par exemple dans le lobe temporal (Temporal Lobe Epilepsy : TLE) ou frontal (Frontal Lobe Epilepsy : FLE).
�.�.� Épilepsie comme pathologie des réseaux
Les connaissances à propos de l’épilepsie se sont considérablement accrues ces dernières années. Initialement perçue comme une maladie du cortex, l’épilepsie commence à s’imposer comme une véritable pathologie des réseaux (Engel,����; Kramer & Cash,����; Stam & van Straaten,����). Si bien, qu’Avanzini et al. (����) introduisent le concept d’« épilepsie systémique ». En effet, les crises focales sont des événements complexes et auto-terminés, qui durent généralement de � à � minutes (Jenssen et al.,����) et qui impliquent différents réseaux cérébraux. Qu’elles soient spontanées ou évoquées et et qu’elles interviennent chez l’animal ou chez l’Homme, les crises semblent hautement stéréotypées, laissant supposer l’existence de propriétés dynamiques invariantes (Jirsa et al.,����). Elles suivent globalement les mêmes séquences électroencéphalographiques avec principalement trois phases : (i) une phase d’initiation et de transition vers l’état de crise (phase pré-ictale), (ii) une phase « critique » impliquant la crise et la propagation de la crise (phase ictale), et (iii) une phase d’arrêt et de résolution de la crise conduisant vers un retour « à la normale » (phase post-ictale; Jiruska et De Curtis,����; Timofeev et Steriade,����).
Le concept de zone épileptogène (Epileptogenic Zone : EZ) tel que défini par Luders (����) comme « l’aire du cortex nécessaire et suffisante pour initier les crises et qui, lorsqu’elle est enlevée (ou déconnectée), permet d’abolir complètement les crises » est remis en question. Plusieurs études (e.g. Kahane et al.,����) ont montré que la zone de départ des crises (déterminée par des examens EEG, ECoG ou iEEG�) ne couvre pas la totalité de la région
�EEG = électroencéphalogramme de surface, les électrodes sont placées sur le scalp. Lorsque les électrodes
sont placées directement sur la surface corticale, il s’agit de l’électrocorticographie (ou ECoG). Enfin, l’iEEG est un électroencéphalogramme intracrânien dont les signaux sont recueillis via des électrodes placées à l’intérieur de l’encéphale, permettant un accès direct à l’activité électrique corticale d’une
ayant en réalité le potentiel de générer des crises. Les crises dites « focales » sont parfois initiées par des aires ou microrégions éloignées des sites habituellement pourvoyeurs de crises (Bartolomei et al.,����; Stead et al., ����). Par ailleurs, même dans le cas des épilepsies focales dites lésionnelles – c’est-à-dire avec une atteinte corticale identifiée (e.g. dysplasie corticale focale�, sclérose hippocampique) supposée à l’origine de l’épilepsie – il arrive que les crises soient initiées à distance des lésions et sans lésion(s) additionnelle(s) apparente(s) (Kahane & Bartolomei,����). Ainsi, pour de Curtis et Avoli (����), la notion de zone épileptogène doit aujourd’hui être conçue comme un réseau épileptique certes localisé, mais également dynamique. Dans ce contexte, Bartolomei et al. (����) ont défini différents types de réseaux en fonction de leur implication dans l’activité épileptique : réseau épileptogène à l’origine de l’initiation des crises (Epileptogenic Zone Network : EZN), réseau de propagation des crises (Propagation Zone Network : PZN) et réseaux épargnés par les crises. Le réseau épileptique EZN comprend différentes régions cérébrales ayant la capacité de générer des crises et en particulier des activités rapides (High Frequency Oscillations), qui se caractérisent par un pattern de synchronie-désynchronie des réseaux (Kramer et al.,����). Le réseau de propagation PZN, quant à lui, impliquerait un set de régions moins épileptogènes et dont l’activité dérive principalement du réseau épileptogène. L’activité de ces régions de propagation serait généralement de moindre fréquence mais davantage synchronisée (Bartolomei et al.,����; Figure�.�).
Figure �.�:Épilepsie et réseaux impliqués dans les crises
Notions de réseau épileptogène (EZN) et de réseaux de propagation (PZN). Illustration adaptée de Bartolomei et al. (����). L’épilepsie peut être en lien avec une lésion (épilepsie dite « lésionnelle ») ou non (Box�.�). Les réseaux de propagation peuvent mettre en jeux différents circuits, y compris dans l’hémisphère controlatéral Ces observations sont cohérentes avec les cascades de modifications identifiées au niveau neurobiologique. En ce qui concerne la phase d’initiation des crises, les résultats récents montrent l’implication des réseaux inhibiteurs�et ce, pour la plupart des formes d’épilepsie
population de neurones et avec une excellente précision spatiale et temporelle.
� Les dysplasies corticales focales sont des anomalies congénitales du développement cérébral pour
lesquelles les cellules neuronales n’ont pas réussi à migrer vers la formation appropriée (voir Blümcke et al.,����pour une classification des différentes dysplasies).
(David & Topolnik,����). L’augmentation de l’activité du réseau inhibiteur juste avant une crise serait le reflet d’une tentative pour entraver la propagation des crises en imposant une inhibition feedforward sur les réseaux d’excitation (Trevelyan et al.,����). L’épuisement de ces réseaux d’inhibition conduirait à une perturbation de l’homéostasie entre exci- tation/inhibition, entraînant alors l’hyperexcitabilité et l’hyper-synchronie des réseaux observées au stade ictal précoce. En phase critique, des dialogues EZN-PZN s’instaurent. Concernant les mécanismes de propagation des crises, Osorio et al. (����) dans leur article intitulé « Epileptic seizures: quakes of the brain? » font l’analogie entre crises d’épilepsie et tremblements de terre et proposent dans les deux cas une propagation de proche en proche de l’onde mécanique. Les crises dites « Jacksoniennes » (fibrillations et spasmes qui s’étendent aux parties du corps de manière proximale; Jasper,����) sont un exemple parfait d’une propagation anatomo-progressive. Toutefois, les voies de propagation des crises dépendent du type de crise, de leur localisation qui, bien que « focales », peuvent comprendre à terme une large portion du cortex (Avanzini et al.,����).
En résumé, les crises épileptiques sont stéréotypées et répondent à un schéma global constitué de plusieurs phases, impliquant différents circuits cérébraux. En dehors des crises – en période intercritique – des pics interictaux (interictal spikes) qui sont de brèves décharges électrographiques paroxystiques (< ��� millisecondes) sont aussi observés. Ces pointes-ondes interictales contribuent également au développement et au maintien de la pathologie épileptique (e.g. Staley et Dudek,����). Les processus liés à l’arrêt des crises focales ne sont pas encore bien spécifiés mais impliqueraient des réseaux inhibiteurs et excitateurs (Kramer & Cash, ����). L’état post-critique se manifeste par une phase de « dépression thérapeutique », l’activité spontanée des réseaux est minime et les réponses monosynaptiques sont privilégiées (Boucetta et al.,����), avant un retour à un état plus actif c’est-à-dire vers une resynchronisation des réseaux et une réactivité polysynaptique normale (Kramer & Cash,����).
�.�.� Plasticité réactive induite
L’activation récurrente de synapses et de réseaux interconnectés conduit à diverses formes de plasticité neuronale (potentialisation ou encore dépression synaptique) qui constituent les principaux mécanismes de l’apprentissage (modification des réponses à l’environnement, Bliss et Collingridge,����). Bien que transitoires, les crises d’épilepsie (focales ou non) sont dites excitotoxiques, c’est-à-dire neurotoxiques, en raison du fort taux de libération de neurotransmetteurs excitateurs. Elles entraînent la formation de nouvelles synapses d’un convulsivant dans le cortex entorhinal et temporal de rats. En réaction, la modification de l’activité des interneurones GABAergiques inhibiteurs a initié l’activité épileptique. L’étude de Z. J. Zhang et al. (����) confirme également que l’apparition de crises coïncide avec (ou est précédée par) l’épuisement de la libération présynaptique de GABA. Les changements consécutifs dans la concentration extracellulaire de potassium (K+) modulant l’excitabilité corticale contribueraient alors à déclencher les crises (Avoli & de Curtis,����). L’amplification de la transmission neuronale liée à l’action des acides aminés excitateurs comme l’acide glutamique conduirait également à entretenir l’hyperexcitabilité et l’hypersynchronie des populations neuronales (Jiruska & De Curtis,����).
excitatrices et d’un sprouting axonal (bourgeonnement) qui facilite les réponses ultérieures (Pollard et al.,����). Observées chez l’animal, chez l’Homme et dans divers types d’épilepsie, ces synapses nouvellement formées sont aberrantes, aussi bien anatomiquement que fonctionnellement (Ben-Ari et al.,����; Esclapez et al.,����) et cette forme de plasticité « réactive » (i.e. observée en réaction aux crises) ne semble pas bénéfique puisqu’elle contribue à pérenniser l’épilepsie. En ce sens, le cerveau garderait la mémoire des crises et « les crises engendrent les crises » (Ben-Ari et al.,����).
�.� Épilepsie du lobe temporal
�.�.� Spécificités des réseaux épileptogènes
L’épilepsie du lobe temporal (Temporal Lobe Epilepsy : TLE) est la plus fréquente des épilepsies dites focales (��-��% des cas chez l’adulte ; Jaimes-Bautista et al.,����). L’épilepsie temporale est très souvent une épilepsie lésionnelle, généralement symptomatique d’une sclérose hippocampique unilatérale (Hippocampal Sclerosis: HS; voir Box �.�). En effet, plus de �/� des patients souffrant de TLE présentent une sclérose caractérisée par une atrophie hippocampique avec perte neuronale significative et visible à l’examen histologique (Malmgren & Thom,����). Le lobe temporal semble être particulièrement vulnérable à la pathologie épileptique. Avanzini et al. (����) observent dans ce sens que l’administration intrapéritonéale de convulsifs (pilocarpine ou acide kaïnique) chez l’animal peut induire des crises chroniques et focales imitant l’épilepsie temporale. Ces observations appuient donc l’hypothèse d’une vulnérabilité spécifique du système temporal, alors même que les convulsifs administrés ont une action systémique.
L’hippocampe, en particulier, composé de réseaux hautement interconnectés et de neurones étroitement espacés est à l’origine de fortes connexions excitatrices. L’hippocampe est par ailleurs un générateur de burst (séries de potentiels d’action à haute fréquence) et une zone à haut potentiel de plasticité synaptique. Ces propriétés neurophysiologiques particulières expliquent que cette région soit l’une des structures les plus excitables du cerveau (D. A. McCormick & Contreras,����) et qu’elle soit particulièrement encline à une neurogénèse locale anarchique. Or, cette neurogénèse anarchique entraîne une modification de la structure hippocampique qui favorise l’émergence d’activités synchronisées de type épileptique (plasticité réactive ; Kuruba et al.,����pour une revue). Une étude récente, réalisée à partir d’IRM anatomiques haute-résolution d’un large échantillon de patients, a mis en évidence une diminution sensible du volume hippocampique (et thalamique) chez les épileptiques nouvellement diagnostiqués. Cette étude, qui souligne la présence d’anomalies structurelles à un stade précoce de la maladie, implique que ces atteintes ne sont pas nécessairement consécutives à la répétition des crises mais qu’elles peuvent également en être à l’origine (Leek et al., ����). Enfin, et parmi les facteurs impliqués dans la genèse des crises temporales, des épisodes de crises fébriles, notamment pendant
l’enfance, sont fréquemment rapportés (Hamati-Haddad & Abou-Khalil,����; Kahane & Bartolomei,����).
Box �.� Sclérose hippocampique dans la TLE
La sclérose hippocampique (HS) correspond à une définition histopathologique d’un pattern de perte sélective de cellules neuronales dans la formation de l’hippocampe (Blümcke et al.,����; International League Against Epilepsy : ILAE). Très fréquente chez les patients atteints d’épilepsie du lobe temporal, la perte plus ou moins sélective de neurones hippocampiques peut également être observée dans d’autres pathologies (notamment dans la démence ou encore le vieillissement; Nelson et al., ����). Une classification de différents types de HS a été proposée par l’ILAE. Le type � concerne une perte de cellules neuronales associée à une gliose sévère des régions CA� et CA� principalement. Le type �, une prédominance des atteintes dans CA�. Le type �, des atteintes préférentielles de CA�. La HS de type � est le sous-type le plus fréquemment observé (environ ��% des cas ; Gales et al.,����) et est le plus souvent associée à une apparition précoce des crises (petite enfance). Les autres sous-types seraient en lien avec des épilepsies plus tardives et à l’issue post-chirurgicale moins favorable. La majorité des cas de sclérose hippocampique s’accompagne d’une dysplasie corticale focale et, dans plus de la moitié des cas, des phénomène de blurring (anomalies de la frontière matière grise/blanche) sont observés au niveau du pôle temporal ipsilatéral à la HS (Naves et al., ����). Ce phénomène de blurring est en lien avec une dégénérescence chronique des faisceaux et un remaniement des fibres restantes. Il n’apparaît pas symptomatique sur le plan cognitif (i.e. n’entraîne pas de troubles cognitifs plus sévères qu’une épilepsie sans phénomène de blurring; Garbelli et al.,����). Enfin, certaines TLE sont classées comme « non-HS ». Ce sont les formes non lésionnelles, où aucune anomalie n’est détectée à l’IRM et/ou à l’examen histopathologique (voir Muhlhofer et al.,����pour une revue sur les TLE non-lésionnelles).
La TLE avec HS est souvent considérée comme un syndrome particulier, appelé sous-type mésial. Toutefois, la définition de ce sous-type mésial ne peut se limiter à la présence d’une lésion de l’hippocampe. Dans la perspective de réseaux épileptogènes multiples et non d’une zone épileptogène focale, Kahane et Bartolomei (����) argumentent en faveur d’une origine multisite fréquente chez les patients TLE présentant une HS. Chez ces patients, les données iEEG montrent que les crises confinées dans l’hippocampe sont plutôt rares et que les sites ayant un pouvoir épileptogène élevé sont le plus souvent distribués au sein de lobe temporal (amygdale, temporales latérales, voire s’étendent aux autres lobes�). Le thalamus notamment semble fréquemment envahi pendant les crises de ces formes d’épilepsie, qui se propagent largement en dehors de la zone d’apparition des crises (Rosenberg et al., ����).
� L’épilepsie impliquant un large réseau au pouvoir épileptogène multilobaire est nommée « temporal
plus ». Cette forme implique un réseau épileptogène complexe comprenant le lobe temporal et les structures voisines telles que le cortex orbitofrontal, l’insula, l’opercule frontal et pariétal, et la jonction temporo-pariéto-occipitale Kahane et Bartolomei,����.
�.�.� Au-delà des réseaux épileptogènes temporaux
Les crises temporales impliquent différents réseaux de propagation non-aléatoires. En effet, elles suivent des voies de propagation privilégiées, directement dépendantes du câblage biologique liant les différentes zones cérébrales. D’après Wieser (����) ces réseaux de propagation associés à la TLE incluent les cortex temporaux et insulaires ipsilatéraux et, tout aussi fréquemment, les structures temporales mésiales controlatérales. Les cortex frontaux ipsilatéraux sont également très souvent envahis pendant la crise.
Au-delà des réseaux épileptogènes temporaux et de la sclérose hippocampique, des atrophies structurelles sont également observables à grande échelle et ont été largement décrites dans la littérature (e.g. Bernhardt et al.,����; Concha et al.,����; Rodríguez-Cruces et al., ����). Ces atteintes structurelles s’aggraveraient avec la durée de la pathologie (Galovic et al., ����) mais de façon progressive et modérée (Caciagli et al., ���� pour une méta-analyse). Les méga-analyses�et initiatives collaboratives multicentriques telles qu’ENIGMAconvergent sur la présence d’une large atrophie corticale multi-lobaire et bilatérale dans la TLE. Plus précisément, l’atrophie affecte des régions au-delà des réseaux considérés comme épileptogènes (i.e. au-delà du lobe temporal ou de l’hippocampe) et concerne également les cortex fronto-pariétaux (Whelan et al.,�����; Larivière et al.,����). Cette vaste atrophie qui implique donc une large portion du néocortex – en plus d’atteintes sous-corticales (amygdale, thalamus) et hippocampiques – semble typique de la TLE. Par contraste, l’épilepsie idiopathique généralisée montre des patterns globalement restreints aux régions sous-corticales (Larivière et al.,����). La présence d’une HS est, en outre, un facteur aggravant (i.e. entraînant des atteintes structurelles plus sévères ; Whelan et al.,����). Par ailleurs, les sous-groupes de TLE impliquant l’hémisphère gauche (Left Temporal Lobe Epilepsy: LTLE) ou l’hémisphère droit (Right Temporal Lobe Epilepsy: RTLE) ne présentent pas les mêmes patterns d’atrophie, avec des atteintes plus importantes et sévères pour la TLE impliquant l’hémisphère gauche (LTLE). Les modifications structurelles sont globalement corrélées aux modifications fonctionnelles, notamment au niveau de certains épicentres (Larivière et al.,����), mais il reste à déterminer si ces changement structuraux à large échelle sont symptomatiques sur le plan cognitif.
�.�.� Épilepsie réfractaire
La TLE est la forme focale d’épilepsie la plus pharmaco-résistante (�/� des cas serait concerné; A. Bernasconi et al.,����; dont ��% lorsqu’elle est lésionnelle; Téllez-Zenteno et al.,����). L’épilepsie pharmaco-résistante est définie comme « l’échec des essais adéquats de deux antiépileptiques tolérés, sélectionnés et utilisés convenablement (que ce soit en monothérapie ou de manière combinée) dans le but d’atteindre une absence de crise
�Les analyses de données multicentriques, effectuées sur des cohortes de centaines de patients, permettent
de détecter les modifications robustes et stables associées à la pathologie.
�Les modifications identifiées dans le cadre de cette méga-analyse ENIGMA chez les patients TLE peuvent
durable » (traduction française de la définition de Kwan et al.,����pour la Commission ILAE). Les raisons à l’origine de la pharmaco-résistance de l’épilepsie restent encore largement méconnues mais des pistes de réponse intéressantes ont récemment été apportées par certaines études en épigénétique (voir Kobow et Blümcke, ���� pour une revue). Chez ces patients dont les crises résistent aux antiépileptiques�, les relations sociales, scolaires/professionnelles sont impactées et la vie est, rythmée par les crises. L’épilepsie pharmaco-résistante représente donc un facteur de souffrance psychosociale�pour le patient. Elle est également un facteur de souffrance non négligeable pour le système nerveux central en raison de la chronicité des atteintes (neuroplasticité anatomo-fonctionnelle graduelle du cerveau ; Pitkänen et Sutula,����).
L’épilepsie pharmaco-résistante est donc une forme sévère d’épilepsie focale et, pour les patients concernés, la neurochirurgie représente bien souvent la meilleure option à l’heure actuelle (Kurita et al.,����). Concernant la TLE, la neurochirurgie à visée curative consiste généralement en une exérèse des structures temporales antérieures et internes (lobectomie temporale antérieure), qui n’est pratiquée qu’après une évaluation et une identification la plus précise possible des réseaux épileptogènes et de leur accessibilité, ainsi que du rapport risque/gain post-opératoire. Afin d’estimer l’indication de la chirurgie ainsi que la balance résection versus fonction�, un bilan pré-chirurgical complet est pratiqué. Ce bilan, généralement non invasif en premier lieu, comprend une évaluation du patient à différents niveaux : examens et anamnèses neurologique, neuropsychologique et/ou orthophonique; vidéo-EEG ictale/interictale; séquences IRM anatomique; tomographie par émission de positrons PETscan et/ou mono-photonique SPECT; et acquisition IRM fonctionnelle; Luders,����). Si les données à l’issue de cette première synthèse ne sont pas univoques, une deuxième phase consiste à utiliser des méthodes invasives pour enregistrer l’activité cérébrale spontanée ou consécutive à des stimulations, via des électrodes placées sur la surface corticale (EcoG) ou implantées dans le cortex (iEEG). Ces méthodes invasives permettent une cartographie spatiale fine associée à un décours temporel très précis, offrant ainsi des informations complémentaires et précieuses pour guider dans la prise de décision pré-opératoire. De façon générale, la redéfinition de l’épilepsie comme une pathologie des réseaux induisant une remise en question des concepts associés à l’épilepsie focale, conduit à une évolution des recommandations liées aux prises de décisions autour de la chirurgie (voir Zijlmans et al.,����pour une revue).
�Sur ��� ��� cas prévalents d’épilepsie en France, �� ��� à ��� ��� entreraient dans le cadre de la définition
d’une épilepsie pharmaco-résistante (soit �.�/���� ou ��% des TLE ; Mann et Pons,����).
�Selon certaines estimations, chez les patients épileptiques non stabilisés, la moitié ont fait une dépression
au cours de leur vie, ��% ont un trouble anxieux caractérisé. La prévalence des troubles anxieux varie en effet de ��-��% chez ces patients contre �-�% dans la population générale (J. E. Jones et al.,����; Kanner,
����).
�La neurochirurgie est envisagée lorsque la probabilité d’observer une diminution voire un arrêt complet et
durable des crises est suffisamment élevée et que le risque d’induire un trouble fonctionnel par geste chirurgical est suffisamment faible (ou acceptable). La balance résection versus fonction consiste à évaluer si l’intervention chirurgicale peut permettre d’enlever suffisamment de cortex épileptogène pour faire cesser les crises, tout en préservant au maximum les zones fonctionnelles.
�.�.� Évaluation neuropsychologique clinique et cognitive
Les relations entre la neuropsychologie et l’épilepsie sont historiquement ancrées – notam- ment dans le contexte de la chirurgie de l’épilepsie��. Elles ont été, et restent à l’heure actuelle, réciproquement bénéfiques (Hermann et al.,����). L’évaluation neuropsychologique (Neu- ropsychological Evaluation: NPE) demeure un outil essentiel dans la prise en charge clinique des patients épileptiques. Lorsque la chirurgie est envisagée, et en tant qu’indicateur de l’état cognitif avant les procédures neurochirurgicales invasives, le NPE peut permettre en effet : (i) d’aider à détecter, localiser et latéraliser les dysfonctionnements cérébraux, (ii) de formuler des hypothèses quant aux réseaux épileptogènes (EZN/PZN); (iii) de servir de témoin objectif de l’état cognitif préopératoire; (iv) d’effectuer des pronostics sur le devenir cognitif et fonctionnel post-chirurgical (v) d’engager un suivi postopératoire et une remédiation cognitive anticipée si elle s’avère nécessaire (Baxendale et al.,����). Pour toutes ces raisons, lorsque l’épilepsie est pharmaco-résistante et que la neurochirurgie est considérée, un bilan neuropsychologique comprenant une évaluation détaillée des fonctions cognitives et des aspects psychologiques est indispensable et généralement réalisé.
En dehors même de la chirurgie, le bilan neuropsychologique fournit une image précieuse du profil cognitif des patients. En effet, le NPE peut servir à estimer de façon objective