Haut PDF Stéatose hépatique non-alcoolique et exercice

Three weeks of high-fat feeding in the present study resulted in hepatic insulin resistance and this was associated with a 30% reduction in the levels of liver phospho-AMPK compared to s[r]

- 83 - ABSTRACT Background and Aims: Transient elastometry (TE) is used for the non-invasive assessment of liver fibrosis at diagnosis and has been proposed for monitoring changes during follow-up. However, the short-term variability of repeated measurements (i.e. not attributable to changes in liver fibrosis) is unknown. Methods: 531 valid, paired, baseline (LSM1) and follow-up (LSM2) liver stiffness measurements by Fibroscan® >1day and <1year apart were obtained in 432 untreated, clinically stable (BMI, waist circumference, alcohol consumption), immunocompetent patients with chronic liver diseases. Variability between the first and follow-up measurements was expressed as absolute (LSM2-LSM1, kPa), relative [(LSM2-LSM1)/LSM1*100], or as a change in fibrosis stage. Results: Variability >20% was seen in 49.7%; >30% in 34.3%; and >50% in 12.2% of paired measurements and was constant across the spectrum of LSM1 values. This variability resulted in 1 class change in 31.5% and a ≥2 class change in 9.8% of paired measurements. Patients with an LSM1>7kPa had an increased probability of fibrosis class change on LSM2. Predictors of variability were: two different operators, at least one non-senior operator, the interquartile range/median ratio, significant fibrosis on LSM1 (≥7 kPa), baseline BMI, and doubling of ALT between paired measurements. Restricting the analyses to paired measurements performed by the same operator modestly reduced the variability, with a one-class change in 26% of cases. Conclusions: Monitoring of fibrosis by TE can be altered by clinically significant variability unrelated to the natural course of the disease and associated with operator and patient-related factors. The lowest variability is seen in patients with no/early fibrosis and TE performed by a single experienced operator.

L’adiponectine est un exemple de médiateur incriminé dans ce lien physiopathologique. Il s’agit d’une molécule secrétée par le tissu adipeux, inversement corrélée à la masse graisseuse corporelle. Elle joue un rôle dans le métabolisme des acides gras, mais est également une molécule antiinflammatoire et anti oxydative. Des travaux ont démontré que l’adiponectine jouait un rôle de protection contre le développement de la fibrose hépatique (113). A ce titre, des études ont démontré que le taux d’adiponectine sérique était inversement corrélé au stade de la fibrose hépatique déterminée histologiquement chez des patients souffrant d’une NAFLD (114). Parallèlement, d’autres études rapportent qu’une baisse du taux sérique d’adiponectine pourrait être un des mécanismes lié à l’augmentation de la prévalence de FA chez les patients atteints de NAFLD. Shimano et al, en 2008 ont ainsi pu démontrer que le taux d’adiponectine est significativement plus bas chez les patients souffrant de FA persistante avec une OG remodelée, définie par un diamètre de l’OG plus élevé, que dans la population de FA paroxystique. La baisse du taux d’adiponectine sérique pourrait ainsi être un marqueur du remodelage de l’OG (115). De telles études suggèrent donc de possibles médiateurs communs d’hépatopathie et d’atriopathie à la faveur d’un stress métabolique chronique.

58 Au niveau de la gouttelette lipidique cytosolique, l’ATGL qui hydrolyse les TG en DG, n’est pas associée à la sécrétion des VLDL mais oriente plutôt les AG vers la β-oxydation (165,166). L’expression d’ATGL est régulée par les conditions nutritionnelles; le jeûne induit son expression tandis que l’alimentation et plus particulièrement l’insuline, l’inhibe (167,168). L’ATGL intervient dans la première étape de l’hydrolyse des TG stockés dans les gouttelettes lipidiques (168). Les diglycérides ainsi formés sont ensuite hydrolysés en monoglycérides par la HSL et enfin hydrolysés en acides gras libres et en glycérol par la MGLL (169). Chez l’homme, des mutations sur le gène de l’ATGL sont associées à une maladie récessive appelée NLSD (Neutral Lipid Storage Disease), caractérisée par une accumulation excessive de lipides et par une myopathie. De nombreuses études d’invalidation ou de surexpression de l’ATGL ont permis de comprendre son rôle au sein de l’organisme entier et au niveau du foie. L’invalidation globale de l’ATGL chez la souris entraîne une forte accumulation lipidique au niveau des tissus adipeux et non-adipeux tels que le foie, le muscle et le cœur entraînant de nombreuses complications cardiovasculaires et une mort précoce (170).

L’auteur a autorisé l’Université de Montréal à reproduire et diffuser, en totalité ou en partie, par quelque moyen que ce soit et sur quelque support que ce soit, et exclusivement à des fins non lucratives d’enseignement et de recherche, des copies de ce mémoire ou de cette thèse.

db/db. Nous avons également observé une forte induction de Tsk en condition de dommages hépatiques sévères incluant les souris injectées avec du CCl4. Les différences d’expression et de sécrétion peuvent être expliquées par les divergences des modèles en termes de poids des animaux mais aussi en fonction des altérations hépatiques induites par les traitements. Les modèles d’obésité utilisés incluent des modèles génétiques tels que les souris ob/ob et db/db, qui sont des animaux obèses depuis leur naissance avec une altération de la signalisation de la leptine. Ces modèles ne développent pas de NASH et de fibrose mais possèdent des hauts niveaux de TG hépatiques. L’autre modèle d’obésité utilisé est induit avec une diète riche en gras. Dans ce contexte, l’obésité est induite progressivement et présente une forme plus avancée de stéatose hépatique. Le modèle MCD quant à lui n’induit pas d’obésité mais une perte de poids. Cependant, ce modèle induit une forme avancée de stéatose hépatique. Les injections de CCl4 in vivo chez la souris induisent d’importants dommages hépatiques incluant l’accumulation de lipides, le stress du RE et une forte inflammation. Il semble que les effets de l’accumulation de lipides, du stress du RE et de l’inflammation soit additifs et augmentent d’autant plus l’induction de l’expression et de la sécrétion de TSK. De plus, la sécrétion de TSK n’est pas modulée de la même façon que son expression génique. En effet, la sécrétion de la protéine est nettement supérieure à l’induction de l’expression d’ARNm indiquant la présence de mécanismes de régulation de la sécrétion/libération de TSK et de son renouvellement. TSK appartient à la famille des SLRPS, des protéines connues pour interagir avec la MEC. Certaines d’entre elles ont été suggérées pour agir comme des DAMPs, des molécules gardées dans les cellules ou séquestrées dans l’ECM et libérées lors d’injures, de stress ou de mort cellulaires. Ces molécules jouent un rôle dans l’inflammation et l’activation de voies signalétiques spécifiques selon la nature des DAMPs mis en jeu (300). C’est le cas de BGN qui est relâchée de la MEC en réponse au stress ou aux injures pour activer la réponse immunitaire (492–497) . Ici, TSK semble être relarguée fortement et rapidement en réponse aux stress et dommages hépatiques, suggérant une action similaire aux DAMPs.

Cette prolifération enzymatique au niveau hépatique peut engendrer une diminution de la sensibilité du foie au glucagon (100) en diminuant la quantité et la présence de RG au niveau hépa[r]

L’auteur a autorisé l’Université de Montréal à reproduire et diffuser, en totalité ou en partie, par quelque moyen que ce soit et sur quelque support que ce soit, et exclusivement à des fins non lucratives d’enseignement et de recherche, des copies de ce mémoire ou de cette thèse.

60 5.2.2 L’exercice et le métabolisme des CM Une diminution de la lipémie postprandiale, indicative de la production de CM, s’avère un mécanisme potentiel de l’exercice pouvant améliorer le profil lipidique à long terme. Pour vérifier cette potentialité, quelques chercheurs ont examiné les effets de l’activité physique sur la production de lipoprotéines postprandiales. Les résultats sont concluants : une séance d’exercice seule amenuise l’hyperlipémie postprandiale, et ce, qu’elle ait été exécutée avant [288-292] ou après [290, 293] l’ingestion d’un repas. Toutefois, l’état postprandial, étant dynamique et complexe, implique aussi bien la synthèse des CM que leur catabolisme par le foie. Pour distinguer l’effet d’un programme d’entraînement régulier sur cette dernière voie, Ferreira et ses collaborateurs ont mené une étude chez des sujets présentant ou non des mutations génétiques de l’apoE, l’apolipoprotéine essentielle à la captation des résidus de CM au foie [294]. De manière intéressante, les génotypes normaux entraînés présentaient une atténuation de la lipémie postprandiale, alors que les sujets invalidés de la fonction de l’apoE étaient insensibles à ce changement. Cette dernière étude citée indique que la réduction de la lipémie postprandiale par l’exercice est attribuable à une accélération de la recapture des résidus de CM au foie. En effet, la pratique d’exercice abrège la durée de demi-vie de l’apoB-48, apolipoprotéine unique à l’intestin [295]. L’exercice accélère aussi le catabolisme des CM par l’activité de la LPL musculaire [296]. L’activation du catabolisme des lipoprotéines postprandiales est à la fois antiathérogène et antistéatotique puisqu’elle ralentit le flux de lipides vers le foie. Ce mécanisme pourrait également, indirectement, diminuer la cholestérolémie par le remodelage d’autres lipoprotéines, particulièrement les HDL-C (élaboré dans la section 5.3.1). L’exercice en période postprandiale serait donc un moyen efficace pour contrecarrer la surproduction de CM chez les sujets insulinorésistants.

jeremie.gautheron@gmail.com > La stéatose hépatique non alcoolique (NALFD) est la plus fréquente des mala- dies chroniques du foie. Elle concerne 20 à 30 % de la population générale et sa prévalence a doublé durant les 20 dernières années. La NALFD se carac- térise par une accumulation de lipides au niveau des hépatocytes et est fortement associée au développement de l’obé- sité. Une catégorie de patients affectés par la NALFD, estimée entre 15 et 30 %, évoluera vers une stéatohépatite non alcoolique (NASH) qui se caractérise par des lésions hépatiques, de l’inflammation et le développement d’une fibrose. Cette forme plus sévère de la maladie peut évoluer vers une cirrhose et l’apparition d’un carcinome hépato-cellulaire [1] . Il n’existe à l’heure actuelle aucun trai- tement médicamenteux efficace contre la NASH. Comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la transition de la NAFLD vers la NASH est donc devenu un enjeu majeur. Une des différences fondamentales entre la NAFLD et la NASH réside dans la survenue de la mort mas- sive des hépatocytes. Jusqu’à présent, plusieurs études se sont focalisées sur le rôle potentiel de l’apoptose dans ce pro- cessus [2, 3] , mais, en prenant en compte l’aspect inflammatoire de la maladie, il apparaît que d’autres types de mort cellulaire pourraient être impliqués [4] . La nécroptose

12 Introduction Le fructose par définition est un sucre simple, produit naturel des fruits et légumes. Il est tous les jours assimilé dans notre corps de par notre mode de vie alimentaire. Le stade le plus précoce de la maladie du foie gras non alcoolique (NAFLD) est la stéatose hépatique, qui est définie par une concentration en triglycérides supérieure à 55 mg/g soit plus de 5,5% du foie[1]. Cette stéatose hépatique peut évoluer vers une stéatohépatite non alcoolique (NASH). Cette NASH est caractérisée par des signes de lésion et d’inflammation hépatocytaire. Elle est appelée NASH lorsque la consommation d’alcool n’est pas constatée. Une consommation d’alcool est considérée comme élevée lorsqu’une personne boit 2 verres standards (soit 20 grammes d’alcool) pour une femme et 3 verres standards (soit 30 grammes d’alcool) pour un homme par jour [2].

rpruvost@ens-cachan.fr La stéatose hépatique non alcoolique La stéatose hépatique non alcoolique désigne un ensemble de pathologies hépatiques survenant en l’absence d’une consommation abusive d’alcool [1] . Ces pathologies ont une forte prévalence dans les pays occidentaux : 20 à 30 % de la population. La stéatose hépatique correspond à l’accumulation anormale de lipides dans le foie [2] , essentiel- lement due à : (1) une augmentation de la synthèse de novo des acides gras non estérifiés ; (2) une diminution de la -oxydation mitochondriale ; (3) une augmentation du stockage des lipides ; (4) une diminution de la sécrétion des lipides dans la circulation sanguine. Cette accumulation de lipides est contrôlée en particulier par un récepteur nucléaire, PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor gamma).Ce récepteur est surex- primé au niveau du foie, chez les patients atteints de stéatose hépatique et dans plusieurs modèles animaux d’obésité. L’ac- tivation de ce récepteur nucléaire favorise la stéatose hépatique, alors que sa délé- tion au niveau du foie en empêche le déve- loppement [3] . Or, récemment, un lien a aussi été établi entre stéatose non alcoo- lique et métabolisme des sphingolipides, en particulier la sphingosine-1-phosphate (S1P). La question se posait donc de l’inte- raction possible entre ces deux voies, celle de PPAR et celle de la S1P.

3. Place de la ponction-biopsie hépatique Bien que l’HAA puisse être fortement suspectée sur la base d'indices cliniques et biologiques, le diagnostic certain est affirmé par l’histologie, obtenue grâce à une biopsie hépatique. Celle-ci devra le plus souvent être réalisée par voie transjugulaire devant la présence fréquente d’ascite et de troubles de la coagulation. L’analyse histologique montre la présence d’un infiltrat inflammatoire à prédominance de polynucléaires neutrophiles, une ballonisation hépatocytaire, des corps de Mallory et une stéatose macro-vacuolaire. Elle met également en évidence une fibrose plus ou moins importante, voire une cirrhose liée à l’ancienneté de la consommation éthylique. Celle-ci sera le plus souvent sinusoïdale, péri-centrolobulaire et péri-portale.

CHAPITRE I: INTRODUCTION 1.1 DESCRIPTION DE LA PATHOLOGIE La sédentarité et une alimentation riche en sucres et en calories sont de mauvaises habitudes de vie sous-jacentes à l’apparition de phénomènes épidémiques indésirables tels que les maladies métaboliques. Parmi ces dernières, l’obésité, le diabète de type II et le syndrome métabolique se retrouvent au premier rang et sont fortement liés par certains éléments qui les composent. Bien qu’il n’ait été officiellement décrit qu’en 1988, le syndrome métabolique affecte plus de 25 % de la population occidentale de nos jours et son incidence ne cesse d’augmenter. Il est caractérisé par la présence de 3 des caractéristiques suivantes : une perturbation de la tolérance au glucose, une dyslipidémie, l’hypertension, et surtout l’obésité abdominale et l’insulino-résistance (IR). Plusieurs études ont démontré que ces éléments sont très intimement associés au développement des maladies reliées à la stéatose hépatique d’origine non alcoolique, connues sous le terme anglais « Non-Alcoholic Fatty Liver Diseases » ou « NAFLD ». Conséquemment, la prévalence des NAFLD augmente inévitablement et de façon synchronisée avec celle du syndrome métabolique. En effet, les NAFLD sont à présent considérés comme l’expression hépatique du syndrome métabolique et représentent la cause la plus commune de désordres hépatiques touchant plus du tiers de la population générale [1].

La prévalence de la stéatose hépatique non alcoolique est en augmentation constante dans les pays indus- trialisés. Cette pathologie, qui se caractérise par une accumulation excessive de lipides dans le foie, est for- tement associée au syndrome métabolique, défini par l’existence de troubles tels qu’une obésité abdominale, une résistance à l’insuline avec ou sans hyperglycémie, une dyslipidémie et une hypertension [1] . La stéatose hépatique fait partie d’un large spectre d’atteintes hépatiques regroupées sous le terme de NAFLD (non alcoholic fatty liver disease) ou stéato-hépatopathies non alcooliques. Parmi les NAFLD, on distingue ainsi la simple stéatose et les NASH (non alcoholic steato- hepatitis), caractérisées par une stéatose associée à la présence de lésions inflammatoires évolutives responsables de l’apparition d’une fibrose et d’une véritable cirrhose pouvant se compliquer de carcinome hépatocellulaire. Il a été proposé en 1998 un modèle permettant d’expliquer la pathogénie des NAFLD. Selon ce « modèle des 2 attaques » [2] , l’accumulation de lipides dans le foie constitue une première phase > L’obésité, la résistance à l’insuline et le diabète

Ces mesures ont été prises au niveau du 11 ème espace intercostal droit, à l'intersection entre la ligne xiphoïde et la ligne axillaire moyenne, alors que le patient était en décubitus dorsal avec le bras droit en abduction maximale. La CAP est une mesure de l’atténuation de l’onde ultrasonore dans le foie à 2.5 MHz (sonde XL) ou 3.5 MHz (sonde M) qui a été réalisée en même temps que la mesure de l’élasticité. La mesure finale de CAP, entre 100 et 400 décibels par mètre (dB/m) correspondait à la médiane de CAP de 10 mesures valides. Selon les données de la littérature, plusieurs seuils de CAP ont été proposés [16-18] pour définir la stéatose variant de 243 à 289 dB/m. Nous avons choisi le cut-off de 249 dB/m pour la stéatose, en se basant sur l’étude de Ferraioli et al. réalisée chez 305 enfants obèses [16].

La plupart des patients sont asymptomatiques ou ont des symptômes non spécifiques. Cependant, en cas de progression vers le stade de cirrhose des manifestations typiques de la cirrhose comme les angiomes stellaires, une circulation collatérale, un ictère ou une ascite peuvent se voir. En cas de stéatose hépatique, les diagnostics d'hépatite virale, d'hépatite auto- immune, de maladie de Wilson, d'hémochromatose et de maladie alcoolique du foie doivent être envisagés. L'hépatite chronique C du génotype 3 est souvent associée à une stéatose hépatique (Goossens and Negro 2013). Des auto-anticorps peuvent être décrites chez 20% des patients ayant une NAFLD et le plus souvent sans signification particulière (Vuppalanchi, Gould et al. 2011). Des mutations du gène HFE doivent être recherchés chez les patients ayant une stéatose hépatique associée à une élevation de la ferritinemie et de la saturation de transferrine (Bacon, Adams et al. 2011). La consommation excessive d'alcool a été définie de façon differente en fonction des études (Liangpunsakul and Chalasani 2012). Selon une définition recent le seuil retenu est de 21 unités alcooliques (~30g/jour) par semaine pour les hommes et 14 unités (~20g/jour) par semaine pour les femmes au cours des 2 dernières années (Sanyal, Brunt et al. 2011). En général, la consommation d'alcool est auto-déclarée. En cas de doute, l'information doit être confirmée auprès des proches. Le diagnostic de la NAFLD, doit s'appuyer sur une ponction biopsie hépatique, des méthodes d'imagerie ou des biomarqueurs.

Introduction A. La Non-Alcoholic SteatoHepatitis (NASH) La Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) se définit par une accumulation excessive de gras au niveau hépatique, dans un contexte d’insulino-résistance. La NAFLD est définie par une stéatose histologique d’au moins 5% des hépatocytes, sans autre cause rattachable telle qu’une consommation d’alcool excessive, un traitement stéatogène, ou une autre hépatopathie chronique.

Une autre étude sur les rats a été faite dans le but d’étudier l’action sur la dépendance alcoolique de la daidzine, la daidzéine et la puerarine. Une dose de 100mg/kg/j a été administrée à ces rats. Les 3 composés ont diminué l’absorption de l’éthanol selon le schéma suivant: 75% pour la daidzeine, 50% pour la daidzine et 40% pour la puerarine. En outre, une augmentation de la consommation de l’eau a été parallèlement observée en même temps que la diminution de la consommation d’alcool et du volume total ingurgité. Cette diminution de la consommation d’alcool prend effet après un jour de traitement par ces isoflavones, et elle est maximale au bout de deux jours. Par conséquent, cet effet est réversible car on a constaté que l’alcoolisme est revenu à l’état initial deux jours après l’arrêt du traitement (Lin RC et al., 1996).

Julien Lollivier Matériels et méthodes 5 En raison des troubles de l’hémostase et de la présence fréquente d’ascite, la biopsie doit, le plus souvent, être effectuée par voie transjugulaire, ce qui participe au caractère invasif du diagnostic. Néanmoins, la biopsie reste l’examen de référence (4) et il n’existe pas de marqueurs non invasifs permettant de poser le diagnostic d’hépatite alcoolique. Certains outils ont été proposés comme le marqueur sanguin AshTest (5) ou le dosage plasmatique des fragments de cytokératine 18 (6). Ces méthodes diagnostiques doivent être validées et ne sont actuellement pas recommandées en routine.