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Etudes de diverses sous-populations de cellules dentritiques au cours des cancers et maladies auto-immunes

Etudes de diverses sous-populations de cellules dentritiques au cours des cancers et maladies auto-immunes

Cet organe encapsulé et hautement vascularisé est constitué de 3 compartiments, la pulpe rouge au sein de laquelle les macrophages filtrent le sang afin d’éliminer les cellules sénescentes, la pulpe blanche constituée par les manchons péri-artériolaires riches en LT CD4+ et les centres germinaux et folliculaires riches en LB, où peut être initiée la réponse immunitaire adaptative et, entre les deux, la zone marginale, une zone de transit où résident les LB mémoires ainsi que des sous populations de macrophages et des DC (Bronte & Pittet, 2013). Les différents compartiments ont des fonctions différentes. Ainsi les macrophages de la pulpe rouge ont pour rôle de filtrer le sang, d’éliminer les globules rouges sénescents et de recycler le fer (Bronte & Pittet, 2013; Mebius & Kraal, 2005). Les macrophages de la zone marginale, pour leur part, sont chargés de reconnaitre les virus et bactéries du sang (Kraal, 1992). La zone marginale contient également des LB et des DC qui capturent les Ag présents dans le sang avant de migrer vers la pulpe blanche pour activer la réponse T (Ansel et al, 2000; Forster et al, 1999; Mebius & Kraal, 2005). La rate a un rôle central dans la surveillance immunitaire puisque l’ensemble du pool sanguin transite par les vaisseaux sinusoïdes spléniques, facilitant ainsi la capture des Ag exogènes et endogènes. De plus, la fonction de filtre de la rate confère à cet organe un rôle primordial dans la tolérance immunitaire puisque les cellules immunitaires de la rate sont constamment en contact avec les auto-Ag des cellules sénescentes.
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Caractérisation des populations enrichies en cellules souches hématopoïétiques dans le placenta et le sac vitellin au cours du développement embryonnaire

Caractérisation des populations enrichies en cellules souches hématopoïétiques dans le placenta et le sac vitellin au cours du développement embryonnaire

Deux types de reconstitution compétitive ont été décrits en hématologie expérimentale. Le premier mesure l’activité souche hématopoïétique d’une population comparativement à celle de la population en compétition. Ainsi, en admettant que ces deux populations possèdent une activité hématopoïétique identique, chacune des populations reconstituera la moitié du système hématopoïétique de la souris receveuse létalement irradiée. Plus le pourcentage de chimérisme observé est élevé en faveur d’une des deux populations, plus le nombre de Competitive RU ou CRU/CSHs que celle-ci contient est élevé. Toutefois, cette conclusion a été controversée étant donné que le pouvoir prolifératif d’une population contenant des CSHs peut être bien plus élevé que celui d’une autre, sans pour autant que le nombre de CSHs contenues dans ces deux populations soit différent. Pour pallier cette difficulté, ce test a été modifié. Plusieurs groupes de souris receveuses sont co-injectés avec différentes doses de la population cellulaire à tester (dilution limite) et un nombre identique de cellules compétitives. Le nombre de souris non reconstituées pour chaque dose est déterminé et la fréquence de CRU/CSHs de la population d’étude peut être estimée grâce à la loi statistique de Poisson (Taswell, 1981; Szilvassy et al., 1990). Cette loi établit que le système hématopoïétique d’une souris létalement irradiée est reconstitué par une seule et unique CSH lorsque 63% des souris injectées par une même dose de cellules ont leur système hématopoïétique reconstitué. Il est à noter que la CRU est représentative d’une quantité de CSHs et diffère de la RU, représentant seulement la qualité fonctionnelle des CSHs. La reconstitution hématopoïétique par les cellules injectées est considérée comme négative lorsque le pourcentage de reconstitution est inférieur à 5%. Un minimum de 16 semaines après l’injection est nécessaire pour calculer un pourcentage de reconstitution pertinent mais un délai de 6 mois est considéré comme optimal pour déterminer l'activité LTRA des CHs issues de la population injectée.
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L’influence des conditions inflammatoires sur les populations de cellules dendritiques au poumon

L’influence des conditions inflammatoires sur les populations de cellules dendritiques au poumon

Dans les modèles de cancer et contrairement aux modèles d’exposition pulmonaire au LPS et à P. aeruginosa, les résultats recueillis n’ont pas permis de démontrer qu’une modulation des précurseurs de DC dans la moelle osseuse était impliquée dans les altérations observées dans les populations de DC pulmonaires. Comme illustré dans la Figure 4.1, une diminution de l’expression d’IRF8 dans les pre-DC de la moelle osseuse a été observée dans les deux modèles au cours d’un protocole (Figure 4.1-A), mais ce résultat n’a jamais été reproduit lors des protocoles subséquents (Figure 4.1-BC). En ce qui concerne IRF4, la diminution de son expression observée dans certains protocoles ne permet pas d’expliquer l’augmentation du nombre de DC2 au poumon (Figure 4.1- DEF). Ce qui suggère que la grande quantité de DC2 observée au poumon 18 jours après l’injection de cellules tumorales ne dépend pas d’une plus forte propension des précurseurs à se différencier dans cette voie. Toutefois, une autre équipe a démontré que la croissance de tumeurs dans divers tissus influence les précurseurs de DC dans la moelle osseuse. En effet, autant chez l’humain que chez la souris, il a été observé que le développement de tumeurs dans les tissus mammaires et pancréatiques entraînait une diminution de l’expression de l’IRF8 dans les précurseurs de DC dans la moelle osseuse [326]. Il serait donc plausible que ce même phénomène se produise dans les modèles de tumeurs pulmonaires B16F10 et LLC. Comme l’expression des facteurs de transcription a été analysée seulement au 18 e jour suivant l’administration des cellules cancéreuses, il se peut que des différences
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Régulation de CD1a par CD99 : rôle dans la génération de sous populations de cellules dendritiques humaines

Régulation de CD1a par CD99 : rôle dans la génération de sous populations de cellules dendritiques humaines

La différentiation in vitro de monocytes CD14+ en cellules dendritiques immatures est caractérisée par un « switch » de l ’expression de la molécule CD99. Son absence conduit à la génération de cellules dendritiques CD1a négatives. Mon travail a également permis de démontrer l’implication de la voie de l’AMPc et de la voie p38 dans la génération de ces deux

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Production d'anticorps monoclonaux dirigés contre les cellules Kurloff de cobaye et activité cytotoxique des sous-populations de cellules Kurloff

Production d'anticorps monoclonaux dirigés contre les cellules Kurloff de cobaye et activité cytotoxique des sous-populations de cellules Kurloff

À la même époque, l'équipe de FOÀ et CARBONNE (1889) étudiaient les cellules spléniques de mammifères. Chez le cobaye, ils firent une description beaucoup plus détaillée à[r]

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Dispositif microfluidique pour la quantification de sous-populations de cellules

Dispositif microfluidique pour la quantification de sous-populations de cellules

Par ailleurs ces différentes études ont également permis d’améliorer les processus de microfabrication pour un gain de temps, une diminution des coûts de fabrication mais aussi pour une meilleure reproductibilité des mesures. Afin d’augmenter davantage les taux de piégeage, différentes voies sont actuellement envisagées. La première voie prévoit l’ajout de bobines magnétiques sous les microélectrodes. L’idée est d’amener par attraction magnétique les complexes cellule/billes au voisinage des électrodes fonctionnalisées sur lesquelles vont se fixer sélectivement les cellules d’intérêt par interaction antigène-anticorps. Après fixation, les microbobines sont désactivées, libérant les cellules non accrochées dans la canalisation fluidique. Ne resteront donc sur les électrodes fonctionnalisées que les cellules spécifiques. De plus, en réalisant des bobines en regard, « sol et plafond », une alternance du sens du champ magnétique pourra être effectué, et ainsi provoquer des cycles de piégeage/libération.
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Association entre les dérégulations des cellules dendritiques et les altérations des lymphocytes B présentes chez les patients infectés par le VIH

Association entre les dérégulations des cellules dendritiques et les altérations des lymphocytes B présentes chez les patients infectés par le VIH

En outre, nous avons observé une population avec des caractéristiques des cellules TI, des cellules B activées et des cellules B de la zone marginale, que nous avons nommé cellules précurseurs/activées de la zone marginale. Ceci rappelle les observations obtenues des modèles murins HIV-Tg et BLyS-Tg, dans lesquels la population de cellules B de la zone marginale est augmentée et suractivée dans une condition similaire au SIDA et lorsqu’un excès de BLyS est présent (27,29,30). Lors de notre étude, cette population était augmentée dès l’infection aigüe, et tout au long du suivi. Les cellules B de la zone marginale sont préférentiellement augmentées en situation lymphopénique. La déplétion des cellules T et la destruction des structures folliculaires empêchent les interactions essentielles à la formation de centres germinatifs, ce qui favorise l’activation de ces cellules, afin de fournir une défense de première ligne contre d’éventuels pathogènes. De plus, un excès de BLyS favorise la rétention des cellules TI dans la zone marginale, et leur différentiation en cellules MZ plutôt qu’en cellules naïves (27). La localisation de ces cellules à l’entrée des organes lymphoïdes permet leur activation de façon T-indépendante par les DC, et suggère qu’elles seront les premières affectées par des DC dont la fonction est altérée (24,621,650). L’activation de ces cellules est dépendante de BLyS, et elles sont par conséquent suractivées dans des conditions pathologiques telles que des infections chroniques et des maladies autoimmunes où cette cytokine est produite en excès. Dans de telles situations, ces cellules sont impliquées dans la production d’auto-anticorps (621,622). Par conséquent, une altération des DC et la production excessive de BLyS peuvent contribuer à l’augmentation et à la suractivation de ces cellules. De plus, une altération des populations de cellules B en faveur de cellules de première ligne est possiblement à l’origine des altérations de l’immunité humorale observées chez les patients infectés par le VIH. En effet, un biais de sélection qui favorise la génération de cellules ayant un réservoir polyclonal entrave la production de réponses immunes spécifiques.
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Dispositif microfluidique pour la quantification de sous-populations de cellules

Dispositif microfluidique pour la quantification de sous-populations de cellules

Résumé : La détection quantitative de cellule est généralement réalisée par cytométrie en flux en raison de sa haute sensibilité, cependant cette technique est difficile à mettre en œuvre pour des analyses de routine ou des analyses au chevet du patient. Les méthodes électrochimiques et en particulier la spectroscopie d’impédance électrochimique ont gagné en popularité en raison de la possibilité de réaliser des analyses sans marquage et de miniaturiser les systèmes d’analyse pour une intégration sur puce. De plus, les avancées récentes dans le domaine des technologies de microfabrication ont permis de développer des électrodes micrométriques ayant de nombreux avantages tels que des hautes impédances dues à des courants très faibles ainsi que la possibilité de les intégrer dans des systèmes microfluidiques. L’objectif de ce travail de thèse se concentre sur la réalisation et l’optimisation de dispositifs microfluidiques contenant les systèmes d’électrodes pour le piégeage immunologique et le comptage impédimétrique de monocytes pro-inflammatoires, marqueurs d’une infection. Compte tenu de l’influence du taux de recouvrement de la surface sur la sensibilité, plusieurs géométries d’électrodes ont été testées. Les meilleures sensibilités et reproductibilités ont été obtenues dans le cas de microélectrodes interdigitées ayant de faibles espaces inter-électrodes (50 µm). D’autre part les études ont également permis de montrer dans ce cas, que la gamme de concentration cellulaire pour laquelle la sensibilité était maximale dépendait de la surface de l’électrode. Les électrodes de plus petites surfaces ont permis d’atteindre une limite de détection inférieure à 10 cellules/mL. De plus, compte tenu de la grande sensibilité des dispositifs ainsi réalisés, ces systèmes ont également été testés pour la caractérisation d’interaction récepteurs-ligands à partir de cellules entières. Ces études ont permis de mettre en évidence l’interaction de cellules CHO exprimant le récepteur A2a à des ligands c-di-AMP pour de très faibles concentrations cellulaires.
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Immunopathologie de la Maladie de Castleman Multicentrique associée à l'infection par HHV-8. Altérations des Cellules iNKT et Lymphocytes B

Immunopathologie de la Maladie de Castleman Multicentrique associée à l'infection par HHV-8. Altérations des Cellules iNKT et Lymphocytes B

75 cellules iNKT ne sont pas complètement deplétées (Matsuda et al., 2002). Il est possible que cette observation soit due au fait que l’IL15 intervient de manière différente dans la différentiation des différentes sous-populations de cellules NKT. En effet, les cellules NKT de type I ou cellules iNKT, expriment la chaine ß du récepteur à IL2 / IL15 (CD122) et requièrent la présence d’IL15 pour leur développement et leur homéostasie, alors que les cellules NKT de type 2 et NKT 17 caractérisées par l’expression du récepteur à l’IL25 (IL17RB), se développent normalement en absence d’IL15 (Watarai et al., 2012). L’interaction ICOS/ICOSL est aussi requise à l’homéostasie et à la fonction des cellules NKT. En effet, la survie de cellules NKT transférées à des souris déficientes en ICOSL (ICOSL -/- ) est considérablement réduite et la capacité à produire des cytokines telles que l’IL4 et l’IL13 est altérée dans les cellules NKT ICOS -/- (Akbari et al., 2008). Plusieurs études soulignent le rôle de plusieurs molécules de signalisation et de facteurs de transcription dans le développement et l’homéostasie des cellules NKT en plus de l’expression de l’IL2R- ß, IL7R-α, IL15R-α et la chaîne commune γ (Godfrey et al., 2010). En plus de ces facteurs, la signalisation via les récepteurs aux chémokines est aussi impliquée dans la régulation de l’homéostasie des cellules NKT en périphérie (Godfrey et al., 2010). Enfin, des mutations du gène XIAP, (X-linked Inhibitor of Apoptosis) est un inhibiteur physiologique des caspases 3, 7 et 9, sont à l’origine du syndrome lymphoprolifératif lié à l’X de type 2 (X-linked lymphoproliferative syndrome, XLP), un déficit immunitaire primitif caractérisé par une susceptibilité accrue à l’infection par l’EBV. Les patients souffrants du XLP-2 présentent un défaut en cellules iNKT dans le sang. Gérart et al. montrent que ces cellules présentent un phénotype pro-apoptotique régulé par l’expression de la molécule XIAP (Gerart et al., 2013). En effet, lors de l’infection par l’EBV, les cellules iNKT des patients XLP-2 vont être activées et répondre à l’infection comme chez des donneurs sains. Cependant, cette activation va induire l’apoptose de ces cellules, en absence de XIAP cette phase d’apoptose est plus importante conduisant ainsi à une forte diminution des cellules iNKT secondairement à l’infection par l’EBV. Au total, cette étude démontre que l’homéostasie périphérique des cellules iNKT dépend de l’expression de XIAP.
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Expression de la GAPDH dans les lymphomes B diffus à grandes cellules

Expression de la GAPDH dans les lymphomes B diffus à grandes cellules

réactionnels. Une bonne validation pré-analytique sera indispensable à l’interprétation des résultats. L’ultime solution serait de trier les cellules tumorales par cytométrie de flux avant l’analyse, ce qui nécessiterait des prélèvements à l’état frais ou congelés et d’énormes moyens techniques et financiers. En ce qui concerne l’interprétation du marquage IHC de CD20, habituellement, elle est réalisée de manière qualitative afin d’identifier les populations lymphoïdes B, c’est-à-dire que l’on cherche

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Étude de la migration des populations de lymphocytes B du sang de patients infectés
par le virus d’immunodéficience humaine (VIH)

Étude de la migration des populations de lymphocytes B du sang de patients infectés par le virus d’immunodéficience humaine (VIH)

atrophie des organes lymphoïdes ainsi qu’une perte des lymphocytes T CD4 + en plus de posséder des lymphocytes B hyper-réactifs. Les souris exprimaient également le transgène du VIH dans les DC, conséquence du promoteur CD4C employé. Une diminution des DC des ganglions lymphatiques a été décrite chez les souris matures. Cependant, on observe aussi une hyperplasie de la zone marginale de la rate chez les souris transgéniques où des nombres élevés de DC et lymphocytes B s’accumulent [77]. Des observations similaires sont faites chez la souris transgénique pour BLyS/BAFF, un facteur de croissance pour les cellules B produit par les DC, où l’on note une augmentation des nombres de lymphocytes B ainsi que des centres germinatifs mais une diminution des DC dans la rate. Cette augmentation du nombre de lymphocytes B s’illustre entre autres par une forte représentation de lymphocytes B de la zone marginale [78]. Ces études précédentes chez les souris démontrent que la dérégulation des lymphocytes B est modulée par des facteurs autres que la charge virale et la perte de lymphocytes T CD4 + . En effet, notre équipe a récemment établi que les DCs myéloïdes de progresseurs rapides et classiques (section 2.3) expriment des niveaux élevés de BLyS/BAFF. Cette augmentation des niveaux de BLyS/BAFF est aussi présente dans le sang de ces patients. Les lymphocytes B transitionnels immatures ainsi que les populations B de la zone marginale sont parmi les plus sensibles aux effets de BLyS/BAFF ce qui contribue à l’hyperplasie observée dans les organes où résident ces cellules [12]. Il est important de noter que les progresseurs lents maintiennent des niveaux normaux de BLyS/BAFF et que ces individus sont en mesure de contrôler la dérégulation des compartiments de cellules B et mDC.
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Impact de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine sur les populations de lymphocytes T folliculaires helper et les réponses B mémoires

Impact de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine sur les populations de lymphocytes T folliculaires helper et les réponses B mémoires

(d) Expression des facteurs de restrictions et co-facteurs Enfin, nos résultats non publiés portant sur l’expression de gènes codant pour les facteurs de restriction et les co-facteurs du VIH dans les Tfh et les CG-Tfh de la rate nous apportent des pistes supplémentaires qui pourraient expliquer l’expansion des Tfh malgré leur infection par le VIH. Nous observons que les Tfh et CG-Tfh des rates VIH + expriment préférentiellement le co-facteur LEDGF/p75 et les facteurs de restriction BST2/tetherin et TRIM5. A noter, cependant, que le facteur de restriction TRIM5 humain n’inhibe que faiblement certaines souches du VIH (Luban, 2012). LEDGF/p75 est associé à la survie cellulaire, notamment en inhibant l’apoptose (Ganapathy et al., 2003). Cette protéine interagit également avec les intégrases du VIH, permettant alors une meilleure intégration du virus dans le génome de la cellule hôte (Sambasivarao, 2008). La balance entre l’expression de LEDGF/p75 (favorisant la survie cellulaire et la réplication du virus) et l’expression des facteurs de restriction BST2/tetherin et TRIM5 (limitant cette réplication), pourrait expliquer le paradoxe entre l’expansion des Tfh et l’intégration d’ADN viral plus importante dans ces cellules. En effet, dans les LT CD4 + naïfs et mémoires, nous n’observons pas cette balance d’expression entre co-facteur et facteur de restriction mais plutôt une expression préférentielle des facteurs de restriction APOBEC3G dans les LT CD4 naïfs et SAMHD1/cyclophiline A dans les LT CD4 + mémoires.
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Étude du rôle de l’auto-antigène nucléaire centromérique B (CENP-B) et des auto-anticorps anti-CENP-B dans l’activation des cellules musculaires lisses vasculaires : implication potentielle dans la pathophysiologie de la sclérose systémique

Étude du rôle de l’auto-antigène nucléaire centromérique B (CENP-B) et des auto-anticorps anti-CENP-B dans l’activation des cellules musculaires lisses vasculaires : implication potentielle dans la pathophysiologie de la sclérose systémique

Sa prévalence exacte au cours de la maladie est difficile à évaluer et varie entre 5 et 35 %, selon les populations étudiées et les méthodes de diagnostic utilisées (58, 60-63). La plus grande étude prospective effectuée sur une cohorte de 722 patients sclérodermiques rapportait récemment une prévalence de 12 % (64). L’HTAP est retrouvée plus fréquemment dans la forme limitée de ScS et plus particulièrement dans le syndrome de CREST, dans une proportion pouvant atteindre jusqu’à 54 % des patients (65). Dans les formes diffuses, l’HTAP peut apparaître suite à des complications de la fibrose interstitielle pulmonaire, celle-ci entraînant une amputation vasculaire pulmonaire ainsi qu’une vasoconstriction secondaire à l’hypoxie (66). Dans la forme limitée de la maladie, la pathophysiologie de l’HTAP est similaire à celle de l’HTAP primitive ou idiopathique et plusieurs mécanismes peuvent contribuer à l’occlusion progressive des vaisseaux ainsi qu’à l’augmentation des résistances vasculaires pulmonaires : 1) la vasoconstriction artérielle, due à la présence d’une quantité accrue de molécules favorisant la contraction et l’oblitération des artères pulmonaires d’une part, et une quantité relativement insuffisante de molécules favorisant leur dilatation, d’autre part; 2) le remodelage de la paroi vasculaire pulmonaire, résultant d’une hypertrophie de la médiane des artères causée majoritairement par l’hyperactivation et la prolifération intimale des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV); 3) la formation de microthrombus in situ; 4) une inflammation périvasculaire (4, 66).
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Régulation de l’immunopathogenèse du virus de l’hépatite B par des cellules myéloïdes suppressives

Régulation de l’immunopathogenèse du virus de l’hépatite B par des cellules myéloïdes suppressives

Le rôle de ces cellules mémoires « non conventionnelles » et leur contribution à la réponse immunitaire (protectrice ou pathologique) ne sont pas encore clairs. Comparés aux cellules naïves, les lymphocytes de mémoire virtuelle répondent plus rapidement et plus effi- cacement à une stimulation antigénique. En revanche, cette capacité est réduite par rapport à celle des lymphocytes T de mémoire conventionnelle. À côté de leur rôle important dans la réponse adap- tative, les cellules mémoires, qu’elles soient conventionnelles ou non conven- tionnelles, peuvent être activées par des cytokines inflammatoires, acquérir des fonctions cytotoxiques et produire de larges quantités d’IFNγ [9] . Elles contribuent ainsi à la première ligne de défense de l’organisme au même titre que d’autres sous-populations lym- phoïdes dites « innées », comme les cel- lules NK (natural killer) ou les lympho- cytes T γδ. Elles pourraient participer
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Le lymphome B riche en cellules T chez le chat : étude clinique, histologique et immunophénotypique de 12 cas

Le lymphome B riche en cellules T chez le chat : étude clinique, histologique et immunophénotypique de 12 cas

III- D ISCUSSION Outre les marqueurs des lignées B et T (CD79, BLA36 et CD3) couramment employés dans l’analyse immunohistochimique des lymphomes félins, nous avons dans notre étude inclus trois autres marqueurs d’utilisation plus récente en médecine vétérinaire : le CD68, le CD57 et le Ki 67. L’usage systématique du CD68 nous a permis de faire un diagnostic de sarcome histiocytaire bien que l’aspect histologique du cas concerné (n°5) fût relativement proche de celui des onze autres cas. Le Ki 67 s’est révélé être ces dernières années un outils diagnostique et pronostique de plus en plus utilisé en médecine vétérinaire. Cependant son emploi dans l’analyse immunohistochimique des lymphomes félins n’a jusqu’à ce jour jamais été réalisé. Le Ki 67 a révélé chez le chien une corrélation entre l’intensité de son expression et le caractère péjoratif de la tumeur [7]. Une telle corrélation n’a pu être mise en évidence dans notre étude. En effet, ce marqueur à été fortement exprimé dans la population cellulaire tumorale et cela de manière homogène dans l’ensemble des douze cas. Cependant, les durées de survie rapportées sont extrêmement variables (1 à 18 mois). Ainsi, malgré un aspect immunophénotypique constant, les six chats pour lesquels nous disposons d’un suivi clinique présentent une grande hétérogénéité dans l’évolution de leur processus tumoral. L’intérêt du Ki 67 dans l’analyse immunohistochimique des lymphomes félins nécessite de plus amples investigations notamment des études sur des populations plus importantes permettant ainsi de confirmer ou non, une éventuelle corrélation entre l’intensité de son expression dans les cellules tumorales et le caractère péjoratif de la tumeur.
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L'impact des cellules dendritiques dans la dérégulation des cellules B dans un contexte d'infection au virus d'immunodéficience humaine

L'impact des cellules dendritiques dans la dérégulation des cellules B dans un contexte d'infection au virus d'immunodéficience humaine

4.1.7.2. Cellules B régulatrices « Breg » Les cellules B sont connues pour leur production d’anticorps, mais elles sont également des APC, et peuvent moduler les réponses des lymphocytes T via l’expression de molécules et la production de cytokines effectrices ou régulatrices selon le contexte immunitaire 481 . Les cellules B ont démontré des capacités immunorégulatrices par la production de la cytokine IL- 10. Cependant, il n’existe actuellement pas de marqueurs propres aux Breg qui permettent de les identifier exclusivement. Toutefois, plusieurs études tentant de caractériser cette population convergent vers des populations immatures et/ou de la zone marginale, ou même mémoires présentant l’expression des marqueurs phénotypiques tels que CD19 + CD21 hi CD23 hi CD24 hi IgD hi IgM hi CD1d hi CD38 hi CD5 + CD10 - CD1c +482,483 . Le groupe de Lampropoulou a proposé que les Breg prennent origine des cellules B naïves folliculaires, où ces dernières gagneraient un phénotype suppresseur par des signaux venant de la stimulation des TLR, amplifié par l’engagement du CD40 et du BCR 484 . Ce modèle est en contradiction avec d’autres expériences qui ont démontrées que les cellules B folliculaires sont la population produisant le moins d’IL-10 et ne possédant pas de fonction suppressive 485 . De plus, des études menées sur la souris déficiente en Gai2, soit déficiente en cellules de la zone marginale et T2-MZP, c’est- à-dire les cellules B TI de stade T2 précurseur de la zone marginale, ont démontrées que cette dernière développe une colite spontanée, malgré un nombre et une fréquence normale de cellules B folliculaires 486 . Le groupe de Mauri propose donc que les Breg proviennent d’un progéniteur commun, soit les T2-MZP 483 . Ces cellules sont à un stade immature du développement, programmées pour répondre rapidement et ont un fort potentiel autoréactif 487 . Les fonctions des Breg sont intimement liées aux fonctions de sa cytokine produite, l’IL-10. Tout d’abord, l’IL-10 permet la suppression de l’inflammation en diminuant la production de cytokines proinflammatoires telles que l’IFN-y et l’IL-17, ainsi que la diminution de l’expression du CMH-II 488 . L’IL-10 est également nécessaire au maintien de l’expression de Foxp3 et des fonctions des Treg 489,490 . La relation entre les Breg et les Treg a d’ailleurs été soulignée dans plusieurs modèles murins 491–493 .
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Impact des composantes cellulaires de la leucémie lymphoïde chronique de type B dans les rechutes post-thérapeutiques : de la Side population leucémique aux cellules immunitaires

Impact des composantes cellulaires de la leucémie lymphoïde chronique de type B dans les rechutes post-thérapeutiques : de la Side population leucémique aux cellules immunitaires

Notre étude révèle une hétérogénéité de la LLC-B basée sur le phénotype SP, une population connue dans la littérature pour être enrichie en cellules initiatrices de cancer. De plus, la chimiothérapie permet de sélectionner cette population, initialement représentée de façon infime, dans un processus qui comprend l’induction du phénotype SP sous stress génotoxique. Dans des concepts plus globaux de hiérarchisation du cancer, la chimiorésistance est une caractéristique fondamentale des cellules initiatrices de cancer. Certains exemples dans la littérature utilisent cette propriété de chimiorésistance pour démasquer la fraction souche de lignées cancéreuses hétérogènes. De fait, un variant tumorigénique de la lignée de cancer du sein SK-BR3 a été généré par passages sériels de la lignée parentale dans des souris NOD-SCID traitées à l’Epirubicin (251). De même, Levina et collègues (2008) dans une étude très élégante démontre, dans un modèle de cancer du poumon, que les cellules survivantes à une thérapie – drug surviving cells (DSC) - (trithérapie composée de Doxorubicin, Etoposide et de Cisplatine) récapitulent toutes les caractéristiques inhérentes aux cellules souches cancéreuses (149). De façon analogue à la pression chimiothérapeutique, les conditions extrêmes de survie telles que l’absence de sérum et l’hypoxie permettent de sélectionner cette composante souche des cancers (127). Cependant, à l’instar de nos résultats sur l’acquisition du phénotype SP sous chimiothérapie, se soulèvent les questions suivantes : Dans quelle mesure favorisons-nous la « dédifférenciation » des cellules ? Ce potentiel de « dédifférenciation » est t-il contenu dans l’ensemble des cellules ou uniquement confiné à une élite présentant une plasticité génomique aux stress ? Ce potentiel de « dédifférenciation » ou d’immaturité dans la carcinogenèse peut-il exister de façon inhérente, en l’absence de stress, dans des populations cancéreuses matures ?
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Les facteurs solubles sécrétés par les cellules B en réponse à Leishmania infantum et leurs effets sur la réplication du VIH-1

Les facteurs solubles sécrétés par les cellules B en réponse à Leishmania infantum et leurs effets sur la réplication du VIH-1

36 B-cell activation has been detected in response to L. major infection (36, 37), and antibody production and antigen presentation by B cells have been shown to exacerbate disease also in L. major infection (38). The importance of B cells for the development of a Th2 response and the susceptibility in BALB/c mice infected with L. major have been reported (38). It has also been well-established that the ability of B cells to direct the immune response in BALB/c mice toward a Th2 phenotype (associated with a non-healing disease) was dependent upon their capacity to present antigens to T cells rather than upon their production of specific IgG antibodies (38, 39). Recently, the role of IL-10 secreted by regulatory B cells in the development of a Th2 response in BALB/c mice infected with L. major has been brought into light (27). Furthermore, the importance of IL-10 for the susceptibility to the infection and its association with the visceralization of the infection have also been described (27). In addition, B-cell activation and IL-10 production were seen following stimulation of splenic BALB/c B cells with L. infantum tryparedoxin (40). Depending on the species and the disease studied but also on the specific triggering signals used, various populations of IL-10-secreting B cells with regulatory functions have been described. For example, in a murine model system, Yanaba and co-workers have described a rather unique CD1d hi CD5 + B-cell subset that is able to efficiently control T cell-
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Étude clinique, histologique, phénotypique et moléculaire d’une série de 64 cas de lymphomes B primitifs cutanés à grandes cellules

Étude clinique, histologique, phénotypique et moléculaire d’une série de 64 cas de lymphomes B primitifs cutanés à grandes cellules

cases which also supports a MYC-driven oncogenesis [ 47 ]. Our pilot study performed on typical primary cutaneous large B-cell lymphoma cases needs to be confirmed on larger validation sets of patients in order to determine if dual-expression or single MYC expression represent new prognostic factors in multivariate analysis. This will require standardization of diagnostic criteria between primary cutaneous follicle centre lymphoma, large cell and primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type using consensus immunohistochemical algorithms and/or ancil- lary molecular testing. Conversely to nodal diffuse large B- cell lymphoma, our study does not argue for the need of double-hit determination in primary cutaneous large B-cell lymphoma. Dual-expressor status was found as a differ- ential diagnosis criterion for primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type vs. primary cutaneous follicle centre lymphoma, large cell but also identified among patients with primary cutaneous diffuse large B-cell lym- phoma, leg type those with the most impaired prognosis.
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Rôle de la Galectin-3 extra cellulaire dans la migration des cellules B à travers les barrières du système nerveux central dans le contexte de la sclérose en plaques

Rôle de la Galectin-3 extra cellulaire dans la migration des cellules B à travers les barrières du système nerveux central dans le contexte de la sclérose en plaques

1.1.2 La Sclérose en plaques, une maladie longtemps décrite comme principalement médiée par les cellules T CD4 helper 1 Jusqu’à il y a peu, l’hypothèse dominante dans le domaine de la recherche était que la SEP serait médiée par des cellules T CD4 + helper 1 (CD4 Th1) autoréactives dirigées contre les antigènes de la myéline menant à un processus de neurodégénération (Compston and Coles 2008, Fletcher, Lalor et al. 2010). Chez l’homme, cette hypothèse est supportée par le fait que le facteur de risque génétique le plus important pour la SEP est la présence de l’allèle human leukocyte antigen HLA- DRB1*15:01, dans la région du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II, jouant un rôle important dans le développement de la tolérance centrale des cellules T CD4 (Klein, Hinterberger et al. 2009, Ramagopalan and Ebers 2009, Disanto, Morahan et al. 2012). De plus, chez les patients, on retrouve des cellules CD4 Th1 dans les lésions (Traugott and Lebon 1988) qui possèdent des propriétés pro- inflammatoires (Batoulis, Addicks et al. 2010). Cette hypothèse est également soutenue par des études réalisées chez l’animal. L’encéphalite auto-immune expérimentale (EAE), le modèle animal le plus utilisé dans la recherche sur la SEP, est une maladie démyélinisante du SNC qui partage certaines de ses caractéristiques. Pour déclencher l’EAE classique (ou EAE active) on immunise les animaux avec un antigène de la myéline et de l’adjuvant de Freund complet (Stromnes and Goverman 2006). L’adjuvant de Freund complet est une émulsion d’huile minérale, de l’antigène de la myéline et de bactéries inactivées, son utilisation permet d’induire une réponse immunitaire plus importante. Des cellules CD4 Th1 spécifiques pour la myéline sont activées en périphérie. Ces cellules pro-inflammatoires migrent vers le SNC, elles sont abondantes dans les lésions et cause de la démyélinisation ainsi que de l’inflammation.
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