Dynamique de la chromatine

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Dynamique de la chromatine en réponse aux dommages de l’ADN - Une histoire multiéchelle

Dynamique de la chromatine en réponse aux dommages de l’ADN - Une histoire multiéchelle

Nous avons proposé un modèle dans lequel la chromatine peut être compa- rée à une pelote de laine : en réponse aux dommages de l’ADN, les extrémités endommagées sont recouvertes de pro- téines de recombinaison homologue, symbolisées dans ce modèle par une aiguille (Rad51 étant connu pour rigi- difier l’ADN in vitro). En réponse aux dommages, la chromatine deviendrait globalement plus rigide, cet effet étant plus important au niveau de la cas- sure. À intervalles de temps courts, l’ai- guille est peu mobile car très rigide ; au contraire, à intervalles de temps longs, l’aiguille pourrait traverser les mailles de laine plus facilement et deviendrait plus mobile qu’avant la cassure de l’ADN. De façon générale, une dynamique multi-échelle est-t-elle un mécanisme favorisant la cinétique de recherche de cibles ? Dans de futurs travaux, il serait intéressant d’examiner si d’autres mécanismes biologiques font interve- nir de tels mouvements résultant de la superposition de différents types de diffusion. ‡
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Rôle de CK2 dans la dynamique de la chromatine et la précision transcriptionnelle

Rôle de CK2 dans la dynamique de la chromatine et la précision transcriptionnelle

16 (Green Fluorescent Protein). Ainsi H3-GFP et H4-GFP sont bien plus stables à la chromatine qu’H2B-GFP (Kimura and Cook, 2001). Cette dynamique est partiellement dépendante de l’activité transcriptionnelle. Il est en effet facile d’imaginer que plus un gène est transcrit, plus les nucléosomes de la région codante seront mobilisés. Chez la levure, un système d’analyse a été développé pour différencier les anciennes histones des nouvelles. Dans ce système, la synthèse de nouvelles histones est inductible et génère des histones étiquetées avec un épitope différent de celui porté par les anciennes histones (Rufiange et al., 2007). Des analyses de ChIP dans ce système, en phase G1 du cycle cellulaire, ont permis de montrer que H2B est très dynamique dans la chromatine de régions transcriptionnellement actives ou silencieuses. La dynamique de l’histone H3 est en revanche beaucoup plus faible. Cependant, cette étude a révélé une différence fondamentale entre les régions promotrices et les régions codantes. En effet, les histones H3 sont retenues sur la chromatine en dépit de la transcription, alors que leur niveau d’échange au promoteur est beaucoup plus élevé à l’exception toutefois des gènes les plus fortement transcrits qui échangent plus rapidement les histones H3 sur leurs séquences codantes (Rufiange et al., 2007). Une autre étude a par la suite proposé une technique comparable, permettant de différencier les anciennes histones des nouvelles, qui repose sur la conversion de l’étiquette d’une même histone, inductible au niveau du génome (Verzijlbergen et al., 2010). Le RITE (recombination-induced tag exchange), a ainsi permis de confirmer le profil de dynamique des histones H3 dans des conditions d’expression natives et endogènes. Ce phénomène participerait à la conservation d’une structure fluide de la chromatine au niveau des promoteurs pour faciliter l’initiation transcriptionnelle. Chez les eucaryotes supérieurs, l’incorporation spécifique du variant d’histone H3.3 dans les régions promotrices et les gènes des régions activement transcrites contribue également à ce mécanisme (Szenker et al., 2011). L’ensemble de ces observations souligne que l’échange d’histones dans la chromatine peut concerner le nucléosome entier ou l’affecter seulement partiellement. Il est important de souligner que de façon notable, les tétramères (H3-H4) 2 présents à l’intérieur des régions transcrites sont peu échangés, très rarement
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Dynamique de la chromatine et la régulation du changement du type sexuel chez la levure

Dynamique de la chromatine et la régulation du changement du type sexuel chez la levure

cerevisiae est devenue, au cours des années, l’un des modèles d’études biologiques les plus utilisés. L’intérêt de cet organisme unicellulaire repose sur la simplicité d’expérimentations moléculaires et génétiques. Auparavant, l’étude d’un locus spécifique était difficile et nécessitait le clonage de ce dernier dans un plasmide. Cette barrière fut surmontée grâce à la démocratisation des techniques de séquençage, permettant d’amorcer le décryptage des 12 millions de paires de bases (pb) du génome de S. cerevisiae. La première étape fut le séquençage entier de son chromosome III en 1994. L’accès à cette séquence permit aux scientifiques d’étudier plus facilement le génome. Hecht and Grunstein ont ainsi défini par immunoprécipitation de la chromatine (ChIP en anglais), le rôle des protéines Sir3 dans la répression de la transcription et la formation d’hétérochromatine au niveau des télomères (Hetch & Grunstein, 1996). Deux ans plus tard, un cap était franchi avec la publication du premier génome complet d’une cellule eucaryote, celui S. cerevisiae. Ce projet de grande envergure nécessita, au total 641 scientifiques, répartis dans 96 laboratoires dans le monde, sous la responsabilité du professeur André Goffeau (Goffeau et al., 1995). Ainsi, 6604 gènes répartis sur 16 chromosomes furent identifiés. La concrétisation de cet exploit déboucha sur la création
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en fr Study of Histone H4 Lysine 20 methyltransferases functions in chromatin dynamics during the cell cycle Étude du rôle des méthyltransférases de la Lysine 20 de l’Histone H4 dans la dynamique de la chromatine au cours du cycle cellulaire

66 PARTIE 5 : STRUCTURE DE LA CHROMATINE ET TUMOR IGENESE : IMPLICATIONS DE LA VOIE DE METHYLATION H4K20 DANS LE CANCER Le développement cancéreux est un processus complexe qui implique à la fois des modifications génétiques et épigénétiques. Les mutations génétiques dans des oncogènes ou des gènes suppresseurs de tumeur sont généralement considérées comme étant O¶pYqQHPHQW PDMHXU FRQGXLVDQW Du développement cancéreux car ces gènes peuvent directement réguler la croissance cellulaire. En outre, des études ont montré que des modifications de facteurs épigénétiques via des mutations ou des altérations de O¶H[SUHVVLRQJpQLTXHSHXYHQWFRQWULEXHUDXGpYHORSSHPHQWWXPRUDO (Kanwal and Gupta, 2012)  /¶H[SUHVVLRQ DQRUPDOH G¶HQ]\PHV GH UHPRGHODJH HW GH PRGLILFDWLRQV de la chromatine peut conférer aux cellules cancéreuses la capacité de reprogrammer leur JpQRPH HW SDU Oj PrPH GH PDLQWHQLU RX G¶H[DFHUEHU OHXUV FDUDFWpULVWLTXHV GH Fellules transformées. Ainsi, les altérations génétiques ou épigénétiques présentes dans les cellules cancéreuses peuvent aboutir à des modifications de la structure de la chromatine qui SHXYHQW HQ DOWpUDQW OD TXDQWLWp RX OD TXDOLWp GH O¶H[SUHVVLRQ GH JqQHV SURPRXYRLU OH développement cancéreux. Des études de séquençage nouvelle génération ont montré que 50% des tumeurs présentaient des mutations dans des enzymes qui modulent O¶RUJDQLVDWLRQ GH OD FKURPDWLQH (Jones et al., 2016). Les cellules tumorales sont non seulement activées par des altérations génétiques et épigénétiques, mais utilisent aussi des processus épigénétiques pour résister à la chimiothérapie et à la surveillance immunitaire. Ainsi de nombreuses recherches consistent à trouver de nouvelles molécules capables de cibler de voies épigénétiques pour le traitement du cancer.
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en fr Silent chromatin dynamics upon major metabolic transitions Dynamique de la chromatine silencieuse sur différents états métaboliques

Several factors have been found to slow down or favour yeast ageing, including the medium composition, internal carbon sources, slow growth and respiration process, as wel[r]

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La dynamique de la chromatine en réponse aux cassures double-brin d'ADN

La dynamique de la chromatine en réponse aux cassures double-brin d'ADN

The budding yeast Saccharomyces cerevisiae does not have an end processing nuclease among its NHEJ proteins, so NHEJ only works efficiently and with high fidelity[r]

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Influence de l'histone de liaison sur la dynamique de fibres de chromatine individuelles

Influence de l'histone de liaison sur la dynamique de fibres de chromatine individuelles

Ils ont attribué le premier allongement au déroulement de l'ADN premièrement engagé sur l'octamère, aussi bien du côté entrant que du côté sortant, nous nommerons cette partie de l'enroulement le tour externe. Lorsque la force est maintenue constante et proche de la force de cette transition on peut observer un signal caractéristique de l'équilibre entre deux états dans ces conditions : l'état enroulé et l'état partiellement déroulé (Figure 2.8c). Le second événement d'allongement se produit à 8-9 pN et est attribué au détachement du tour central d'ADN. Il ne présente quant à lui pas la même dynamique que le premier saut. Ces transitions sont sensibles aux conditions ioniques : si on augmente la force ionique du tampon, la transition à basse force est toujours réversible mais les signaux ne pré- sentent plus deux niveaux clairs comme précédemment : l'augmentation de la force ionique a diminué la coopérativité du processus de détachement et d'attachement du tour externe d'ADN. La seconde transition est moins perturbée, elle apparaît simplement à des forces plus faibles.
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Sans lamine A, la chromatine s’emballe

Sans lamine A, la chromatine s’emballe

[6] . Perspectives L’équipe de Yuval Garini a mis à jour une nouvelle fonction de la lamine A dans la régulation de la dynamique de la chromatine, avec un rôle essentiel des domaines « tête » et « queue » de la lamine A [6] . Leur modèle présente une vision nouvelle de la chromatine, proposant qu’une structure rigide puisse émerger à partir d’un polymère flexible dont la diffusion est contrainte par des liaisons transverses 6 (Figure 2C) . Leurs observations ont été validées dans les différents types cellulaires testés. De nouvelles questions quant à la fonction de la lamine A se posent désormais. Il sera intéressant d’étudier son rôle au cours du cycle cellulaire, lorsque les chromosomes se condensent puis se décondensent, ainsi qu’à différents stades de différenciation. L’étude des relations entre la lamine A et la cohésine ou la condensine, qui jouent aussi un rôle fondamental dans l’organisation du génome, est également un défi excitant pour de futures recherches [14] . ‡ Lamin A: a key protein in chromatin motion
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Rôle des modifications de la chromatine dans la réparation des cassures double-brin de l'ADN et la stabilité génétique

Rôle des modifications de la chromatine dans la réparation des cassures double-brin de l'ADN et la stabilité génétique

RESUME Le génome humain est constamment la cible d'agents qui endommagent l’ADN. Ces dommages sont multiples et variés tels que les cassures simple et double brin (DSB). Les DSBs sont des lésions très toxiques dont l’origine peut être multiple. Les cellules de mammifères réparent les DSBs en utilisant deux mécanismes principaux, la recombinaison homologue (RH) qui est dépendante du cycle cellulaire et utilise la chromatide sœur comme matrice de réparation et la jonction des extrémités non homologues (NHEJ) qui est indépendante du cycle cellulaire et consiste en la ligation des extrémités d'ADN endommagées. Cette réparation a lieu dans un contexte chromatinien qui nécessite un dynamisme pour rendre accessible les sites lésés aux différentes machineries de réparation. Lors de mes travaux, j’ai étudié le remodeleur de la chromatine p400 ainsi que le variant d’histone H2A.Z qui sont deux protéines impliquées dans la dynamique de la chromatine, afin de comprendre leur rôle dans les mécanismes de réparation des DSBs et la stabilité du génome. p400, une ATPase de la famille SWI2/SNF2 participe à l'incorporation du variant d'histone H2A.Z dans la chromatine. Au cours de ma thèse, j’ai montré que la déplétion par siRNA du variant d’histone H2A.Z, dans la lignée d'ostéosarcome humain (U2OS) et dans des fibroblastes humains immortalisées, n’a pas d’effets sur la réparation des DSBs. Ces résultats sont corrélés avec une absence de recrutement de H2A.Z au niveau des cassures après étude par micro irradiation laser ou par immunoprécipitation de chromatine. Cependant, la déplétion de H2A.Z affecte la prolifération cellulaire en influençant l'efficacité de clonage et le cycle cellulaire. L’autre partie de mes travaux a mis en évidence que l’ATPase p400 est un frein à l'utilisation de la voie alternative de jonction des extrémités (alt- EJ) qui est un processus de réparation des DSBs très mutagène. L’augmentation des événements du NHEJ-Alternatif et la génération d'instabilité génétique observés lors de la déplétion de p400 par siRNA semblent tributaires de la résection des DSBs par CtIP. Ces résultats indiquent que p400 joue un rôle post-résection dans les étapes plus tardives de la RH. De plus, la déplétion de p400 conduit au recrutement de la polyADP ribose polymérase (PARP) et de l'ADN ligase 3 à la DSB, ce qui provoque la mort sélective de ces cellules lors d'un traitement par des inhibiteurs de PARP. Ces résultats montrent que P400 agit comme un frein pour empêcher l’utilisation du NHEJ-Alternatif et donc l’instabilité génétique.
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en
                                                                    fr

en fr Impact of the chromatine organization in transcriptional regulation mediated by estrogen receptor Organisation de la chromatine et signalisation par les oestrogènes

Le processus d’élongation de la transcription est un phénomène très dynamique soumis à de nombreuses régulations. Il débute par une étape de « clearance » au cours de laquelle le complexe contenant l’ARN-PII quitte le promoteur. Ce phénomène est assez bien défini pour des gènes TATA + qui ont été les plus étudiés. La fusion (ou le désappariement) des deux brins nécessaire au début de la synthèse d’un ARNm ne se fait pas au niveau du TSS mais en amont, vers le nt -9. Cela entraine la formation d’une « bulle » entre cette position qui va rester fixe et le nucléotide en position -2. La formation puis l’avancée de cette bulle en 3’ sont des phénomènes centraux de la « clearance ». La synthèse des premiers nucléotides de l’ARNm à cette phase de l’élongation est une étape qui reste critique tant que l’ARNm n’atteint pas une certaine taille. En effet, l’hybride ADN/ARN formé au départ est trop petit pour être stable et peut être relâché du complexe de la transcription. On parle alors de cycle abortif. Il faut noter que l’ARN-PII possède cependant une tendance faible à entrer dans ce type de cycles abortifs du fait de la présence à cette étape de TFIIH et de sa sous-unité hélicase XPB qui limite les ré-appariements de l’ADN (Dvir et al., 1996 ; Dvir et al., 1997 ; Moreland et al., 1999 et Lin et al., 2005). La transcription est dite productive lorsqu’un ARN de 8-mer a été synthétisé (Figure 25). On observe alors un effondrement de la bulle en 5’ qui revient à une taille initiale à savoir une fusion des deux brins sur environ 10 nt. Cet effondrement marque la fin du phénomène de clearance (Luse, 2012) et de la nécessité de la présence de TFIIH pour les fonctions de l’ARN-PII (Pal et al., 2005) (Figure 26).
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Etude du rôle du remodeleur de la chromatine p400 dans la stabilité génomique

Etude du rôle du remodeleur de la chromatine p400 dans la stabilité génomique

La sumoylation est une modification post-traductionnelle aboutissant à la liaison covalente d'une ou plusieurs protéines SUMO sur une lysine acceptrice d'une protéine cible. Le processus de sumoylation est très proche biochimiquement de celui de l'ubiquitination, notamment en impliquant une cascade similaire d'enzymes la sumoylation régule les propriétés biochimiques des protéines cibles (trafic intracellulaire, interaction protéique, interaction ADN-protéine, activité transcriptionnelle...). Le processus de sumoylation met en jeu une série de trois étapes enzymatiques. La première étape, nommée maturation, correspond au clivage de la partie C- terminale de la protéine SUMO par des protéases de la famille SENP (Sentrines protéases), formant une protéine SUMO-GG. La deuxième étape est dite d'activation et consiste en la création d'un lien thioester entre SUMO clivée et l’enzyme E1 activatrice (SAE1/SAE2). La troisième étape est la conjugaison du SUMO «activé» (SUMO-GG), qui transfère de l'enzyme E1 à l’enzyme E2 conjugante (Ubc9). L’enzyme E2 est capable d'interagir et de modifier directement les substrats protéiques ciblés et peut aussi jouer le rôle de ligase. Néanmoins, de nombreuses enzymes du type E3 ligases ont été récemment caractérisées pour SUMO. Celles-ci semblent favoriser le processus de sumoylation en stabilisant la formation du complexe E2/substrat. À ce titre, les SUMO-E3 ligases sembleraient particulièrement déterminer une certaine spécificité de substrat in vivo. Enfin, comme l'ubiquitination, la sumoylation est un processus réversible et dynamique puisqu'il existe des enzymes protéases qui clivent SUMO de son substrat. Ces enzymes font partie de la famille SENP ((Sentrin protease) (Sarge & Park-Sarge, 2011))
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Remodelage de la chromatine et transcription : Étude d'un mutant du complexe RSC chez la levure Saccharomyces cerevisiae

Remodelage de la chromatine et transcription : Étude d'un mutant du complexe RSC chez la levure Saccharomyces cerevisiae

L'histone de liaison H1 a une structure différente de celle des autres histones. Sa masse moléculaire est d'environ 21 kDa. Plusieurs variants de cette histone, ont été isolés dont certains sont spécifiques de certains types cellulaires ou de stades de développement. Chez S. cerevisiae, la seule histone de liaison caractérisée à ce jour est codée par le gène non essentiel HHO1. Les histones de liaison sont formées d'un domaine central globulaire flanqué de deux queues N et C-terminales basiques. Elles stabilisent la structure nucléosomale et favorisent la formation de structure d'ordre supérieur (Bednar et al., 1998 ; Carruthers et al., 1998). Le positionnement de l'histone de liaison par rapport aux cœurs nucléosomaux n'est pas bien établi. Il semble que plusieurs sites soient possibles (revue dans Travers, 1999). La dynamique des mouvements de l'histone H1 a été étudiée grâce à des fusions avec la GFP (protéine fluorescente verte). La liaison de l'histone H1 est labile et très dynamique. L'histone H1 ne reste liée que quelques minutes à un endroit donné. Le temps de résidence est diminué quand les histones "cœur" sont acétylées, ce qui suggère des taux d'échange plus élevés dans des conditions où la chromatine est remodelée (Misteli et al., 2000). Elle est liée de façon plus stable dans l'hétérochromatine que dans l'euchromatine. D’autre part, la présence de l’histone H1 inhibe l'acétylation des histones cœur et le remodelage de la chromatine par le complexe SWI/SNF (Herrera et al., 2000 ; Hill and Imbalzano, 2000 ; voir chapitres III et IV).
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Mécanismes de régulation de la transcription par les insulateurs impliquant leur rôle dans l'organisation de la chromatine

Mécanismes de régulation de la transcription par les insulateurs impliquant leur rôle dans l'organisation de la chromatine

Introduction Ce manuscrit comporte trois chapitres principaux ainsi que diverses annexes. Le pre- mier chapitre est une présentation du contexte de mon travail de thèse (§ 1 ). Il comprend l’ensemble des informations importantes pour comprendre la suite du manuscrit. Mon travail s’intéresse au rôle des insulateurs liés par BEAF (Boundary Element Associated Factor) dans l’organisation de la chromatine et la régulation transcriptionnelle. La pre- mière partie de ce chapitre définit la chromatine et détaille sa structure et sa dynamique (§ 1.1 ). La seconde expose les mécanismes de la transcription par l’ARN polymérase II qui est responsable de la synthèse des ARN messagers (§ 1.2 ), ce qui constitue la première étape de régulation de l’expression des gènes. Vient ensuite une partie présentant l’influence de la chromatine sur le niveau de transcription (§ 1.3 ). Enfin, la dernière partie introduit les éléments insulateurs ainsi que les protéines impliquées dans la fonction insulatrice (§ 1.4 ). Le second chapitre de ce manuscrit décrit la démarche expérimentale suivie au cours de ma thèse ainsi que les résultats obtenus (§ 2 ). Les génomes eucaryotes s’organisent avec différents niveaux de compaction de la fibre chromatinienne. L’hétérochromatine est gé- néralement associée à la mise en silence de vastes domaines, tandis que l’euchromatine est une structure plus ouverte qui comprends la majorité des gènes exprimés. Les zones de transitions entre ces deux types de structures sont mal caractérisées à l’heure actuelle. Je me suis tout d’abord intéressée à l’organisation de la région de transition entre l’eu- chromatine et l’hétérochromatine sur le chromosome X de la drosophile. Il a été proposé que les insulateurs pourraient jouer un rôle dans la compartimentation de la chromatine. Nous avons étudié un insulateur situé dans cette région de transition et dont la fonction insulatrice est assurée par la protéine BEAF (§ 2.2 ). Il a été montré que les insulateurs liés par BEAF sont également présents dans les régions euchromatiniennes. Nous nous sommes donc ensuite intéressés à ces insulateurs et nous avons pu mettre en évidence leur rôle dans la régulation de la transcription, à la fois en activant directement certains gènes et en en- trant en compétition avec l’activateur DREF en se liant sur d’autres promoteurs (§ 2.3 ). Dans une troisième partie, nous avons cherché à comprendre les mécanismes impliqués dans cette régulation. Nous nous sommes intéressés au rôle de BEAF dans le position- nement des nucléosomes qui apparaît comme important dans la régulation de l’étape de pause de l’ARN polymérase II (§ 2.4 ).
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Les glioblastomes de l’enfant et du jeune adulte - Une histoire de mutations d’histone et de remodelage de la chromatine

Les glioblastomes de l’enfant et du jeune adulte - Une histoire de mutations d’histone et de remodelage de la chromatine

23. Bertin A, Mangenot S. Structure et dynamique de la particule cœur de nucléosome. Med Sci (Paris) 2008 ; 24 : 715-9 d’identifier un nombre inattendu de muta- tions responsables de modifications clés de l’épigénome dans plusieurs types de cancer. Ceci indique que des altérations génétiques peuvent être sous-jacentes à ces événe- ments épigénétiques. Dans le cas particulier des gliomes, la responsabilité directe de la mutation récurrente d’IDH1 dans le phéno- type hyperméthylé du génome (CpG island methylator phenotype, CIMP) [17] a été récemment démontrée ; plus précisément elle affecte la déméthylation des histones
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Implication des factures de remodelage de chromatine de la famille CHD dans les réseaux de régulation transcriptionnelle des cellules souches embryonnaires

Implication des factures de remodelage de chromatine de la famille CHD dans les réseaux de régulation transcriptionnelle des cellules souches embryonnaires

61 1. Mécanisme de répression par les protéines Polycomb  Les complexes Polycomb (PcG) agissent principalement pour stabiliser une structure de chromatine répressive. Le complexe de répression Polycomb 2 (PRC2) qui inclut les membres Ezh2, Eed, et Suz12 sont des méthytransférases d'histones spécifiques de la lysine 27 de l'histone H3, une marque épigénétique qui est généralement associée aux gènes transcriptionnellement inactifs (Cao and Zhang, 2004; Schwartz et al., 2006). Bien que la répression transcriptionnelle au cours du développement soit la fonction principale des complexes PcG, peu de choses sont connues sur la façon dont cette répression est réalisée. ln vitro les complexes PCR1 de la drosophile et de l'homme inhibent le remodelage de la chromatine et un complexe, recomposé in vitro avec les protéines PC, PSC, RING et PH, induit la compaction des nucléosomes (King et al., 2002; Levine et al., 2002). Le complexe PRC1 pourrait donc participer à l'activité de répression en formant une structure compacte (Francis et al., 2004). Cependant, les tentatives pour détecter une réduction de l'accessibilité de la chromatine des gènes réprimés par les protéines PcG ont donné des résultats contradictoires (Bender and Fitzgerald, 2002; Fitzgerald and Bender, 2001). Cela indique que, si ce mécanisme participe à la répression des gènes mais n'est pas unique. De plus, l'établissement d'une chromatine figée par les complexes PcG serait difficile à concilier avec le fait que les protéines PC et PH ont une liaison très dynamique avec la chromatine (Ficz et al., 2005).
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Rôle d’une désorganisation de la chromatine dans la neurodégénérescence due à une expansion de polyglutamine dans l’ataxine-7

Rôle d’une désorganisation de la chromatine dans la neurodégénérescence due à une expansion de polyglutamine dans l’ataxine-7

modèles SCA7, nous avons identifié des modifications extrêmement sévères de la structure de la chromatine. Alors que les photorécepteurs normaux présentent une large région d’hétérochromatine centrale et un fin liseré d’euchromatine périphéri- que, on observe un élargissement consi- dérable des noyaux des photorécepteurs avec une décondensation majeure du territoire d’hétérochromatine centrale dans la rétine des souris SCA7 (Figure 1) . Ces modifications sont précoces et leur progression est directement corrélée à la répression de l’expression des gènes spécifiques des photorécepteurs. L’acétylation des histones entraînant une décondensation de la chromatine, nous avons alors analysé les complexes TFTC/STAGA dans les rétines de souris témoins et SCA7. Nous avons observé que la composition et l’activité d’acétyla- tion des histones des complexes ayant incorporé l’ATXN7 mutée est identique à celles des complexes contenant l’ATXN7 normale. Cependant, le recrutement de TFTC/STAGA sur les promoteurs des gènes spécifiques des photorécepteurs est aug- menté dans les souris SCA7 par rapport aux souris témoins et, en accord avec ce résultat, ces promoteurs sont hypera- cétylés. Ce résultat est très surprenant car nous observons une diminution de l’expression des gènes dont les promo- teurs sont hyperacétylés chez les souris SCA7, alors que, selon le code de modi- fication des histones [12] , l’acétylation des histones facilite la transcription. En revanche, la décondensation globale de la chromatine observée dans les photo- récepteurs des souris SCA7 pourrait être causée par cette hyperacétylation, mais devrait être associée à une augmenta- tion de l’expression d’un grand nombre de gènes. Là encore, nous avons observé l’inverse puisque l’étude du transcrip- tome des rétines de souris SCA7 a montré que l’expression d’une faible proportion de gènes (~ 1-2 %) est modifiée et dans le sens d’une diminution pour la plupart. Sur la base de ces observations, nous suggérons le modèle suivant (Figure 1) : l’incorporation de l’ATXN7 mutée dans les
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Régulation de la transcription par le facteur de la chromatine Corto au cours du développement de l'aile chez Drosophila melanogaster

Régulation de la transcription par le facteur de la chromatine Corto au cours du développement de l'aile chez Drosophila melanogaster

modifications des histones, appelée « code histone » (Strahl and Allis, 2000), joue un rôle sur l’état de compaction de la chromatine et sur l’activité transcriptionnelle des gènes. Un modèle a été initialement proposé pour le maintien de la répression de la transcription par les complexes PcG (Figure 2) (Schwartz and Pirrotta, 2008). Le complexe PhoRC, le seul composé de protéines possédant des domaines de liaison à l’ADN, fixe les PRE et y recrute PRC2. Celui-ci, grâce à sa sous-unité E(Z) contenant un domaine histone méthyltransferase (HMT), tri-méthyle la lysine 27 de l’histone H3 (H3K27me3), constituant un site d’ancrage pour le chromodomaine de la protéine PC du complexe PRC1. PRC1 est ainsi recruté sur les PRE et maintient un état répressif pour la transcription en compactant la chromatine et en déposant d’autres marques épigénétiques, comme l’ubiquitinylation de l’histone H2A (Schwartz and Pirrotta, 2007; Simon and Kingston, 2009). Ce modèle initial a été remis en question sur plusieurs points, notamment en ce qui concerne le recrutement de PRC1 par PRC2. D’autre part, PhoRC n’est pas le seul élément important pour le recrutement de PRC1 et PRC2, ces derniers étant toujours recrutés sur une large majorité de leurs cibles en son absence (Brown et al., 2003). Enfin, l’action des complexes PcG serait plutôt due à un blocage de l’initiation ou de l’élongation de la transcription de l’ARN Pol II plutôt qu’à l’inhibition du recrutement de la polymérase. En effet, la présence de l’ARN Pol II et des facteurs de transcriptions généraux peut être concomitante à celle des complexes PcG (Breiling et al., 2001; Stock et al., 2007).
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Virus de l’hépatite B et chromatine - Une protéine virale, HBx, interfère avec la machinerie épigénétique de la cellule

Virus de l’hépatite B et chromatine - Une protéine virale, HBx, interfère avec la machinerie épigénétique de la cellule

la modulation de la chromatine dont les MPT des histones. Par immunoprécipita- tion de la chromatine, associée à des PCR quantitatives, nous avons montré que les histones, associées à l’ADNccc du VHB wt, présentaient des modifications activa- trices (H3ac, H3K4me3). En revanche, sur l’ADNccc du virus muté VHB X-, nous avons observé un enrichissement en modifica- tions répressives, notamment H3K9me2 et H3K9me3. Ces modifications, notamment retrouvées au niveau de l’hétérochroma- tine, permettent le recrutement des pro- téines cellulaires HP1 (heterochromatin
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fr
                                                                    it

fr it La réorganisation de la chromatine au cours de la spermatogénèse Chromatin reorganization during spermatogenesis

L’information épigénétique est une information transmis- sible et réversible, qui régule l’expression des gènes, ainsi que de nombreux processus cellulaires, notamment la différen- ciation et la prolifération. Pendant longtemps, le seul support connu et décrit de l’information épigénétique était la méthyla- tion de l’ADN. On sait maintenant que dans la cellule soma- tique, la structure d’empaquetage du génome, la chromatine, participe également au code épigénétique. L’unité de base de la chromatine somatique est le nucléosome, au sein duquel l’ADN est enroulé autour d’un octamère formé des protéines histones, H2A, H2B, H3 et H4. Les modifications chimiques intéressant la molécule d’ADN, telles qu’une méthylation des cytosines, ou bien des modifications post-traductionnelles affectant les histones sont connues pour moduler l’information épigénétique. L’incorporation de variants des histones canoni- ques peut aussi affecter l ’empaquetage nucléosomal et par conséquent l’information épigénétique d’une cellule. Ces modifications, ou marques épigénétiques, se combinent pour coder l’information épigénétique [1–3] . Celle-ci intervient de manière déterminante pour réguler le déroulement des proces- sus de différenciation et le développement. Sa dérégulation peut être à l’origine d’anomalies congénitales ou de patholo- gies acquises diverses, incluant notamment les cancers. 2. Information épigénétique véhiculée par le spermatozoïde
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La structure de la chromatine dans la régulation de la transcription des gènes d'ARN ribosomique chez Saccharomyces cerevisiae

La structure de la chromatine dans la régulation de la transcription des gènes d'ARN ribosomique chez Saccharomyces cerevisiae

Cette observation etant coherente avec les resultats obtenus in vitro, nous avons conclu que Hmolp ne se comporte pas comme la proteine UBF au niveau du promoteur du gene ribosomique e[r]

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