Nouvelles prises en charge thérapeutiques de la leucémie lymphoïde chronique B : ce que doit savoir le pharmacien à l’officine

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Nouvelles prises en charge thérapeutiques de la leucémie

lymphoïde chronique B : ce que doit savoir le

pharmacien à l’officine

Susan Menut

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Susan Menut. Nouvelles prises en charge thérapeutiques de la leucémie lymphoïde chronique B : ce que doit savoir le pharmacien à l’officine. Sciences pharmaceutiques. 2017. �hal-01947181�

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UNIVERSITE DE LORRAINE

2017

FACULTE DE PHARMACIE

THESE

Présentée et soutenue publiquement Le 03 mars 2017, sur un sujet dédié à :

NOUVELLES PRISES EN CHARGE THERAPEUTIQUES DE LA LEUCEMIE

LYMPHOÏDE CHRONIQUE B : CE QUE DOIT SAVOIR LE PHARMACIEN A

L’OFFICINE

Pour obtenir

le Diplôme d’Etat de Docteur en Pharmacie

par Susan MENUT

née le 8 juillet 1990 à Epinal (88)

Membres du Jury

Président et directeur : Mme Béatrice FAIVRE Pharmacien, Professeur des Universités, Hématologie-Biologie Cellulaire, Faculté de Pharmacie de Nancy

Juges : Mr Serge BOLOGNA Onco-hématologue en secteur privé

Mr Julien LECORDIER Pharmacien, Praticien Hospitalier au CH d’Epinal

Mr Julien PERRIN MCU-PH, Biologiste, service d'hématologie biologique au CHRU Nancy, Faculté de Pharmacie, UL

UNIVERSITÉ DE LORRAINE FACULTÉ DE PHARMACIE Année universitaire 2016-2017 DOYEN Francine PAULUS Vice-Doyen Béatrice FAIVRE Directeur des Etudes Virginie PICHON Conseil de la Pédagogie Président, Brigitte LEININGER-MULLER Collège d'Enseignement Pharmaceutique Hospitalier Président, Béatrice DEMORE Commission Prospective Facultaire Président, Christophe GANTZER Vice-Président, Jean-Louis MERLIN Commission de la Recherche Président, Raphaël DUVAL Responsable de la filière Officine Béatrice FAIVRE Responsables de la filière Industrie Isabelle LARTAUD, Jean-Bernard REGNOUF de VAINS Responsable de la filière Hôpital Béatrice DEMORE Responsable Pharma Plus ENSIC Jean-Bernard REGNOUF de VAINS Responsable Pharma Plus ENSAIA Raphaël DUVAL Responsable Pharma Plus ENSGSI Igor CLAROT Responsable de la Communication Marie-Paule SAUDER Responsable de la Cellule de Formation Continue Béatrice FAIVRE et individuelle Responsable de la Commission d'agrément Béatrice FAIVRE des maîtres de stage Responsable ERASMUS Mihayl VARBANOV DOYENS HONORAIRES Chantal FINANCE Claude VIGNERON PROFESSEURS EMERITES Jeffrey ATKINSON Jean-Claude BLOCK Max HENRY Alain MARSURA Claude VIGNERON PROFESSEURS HONORAIRES MAITRES DE CONFERENCES HONORAIRES Pierre DIXNEUF Monique ALBERT Marie-Madeleine GALTEAU Mariette BEAUD Thérèse GIRARD Gérald CATAU Michel JACQUE Jean-Claude CHEVIN Pierre LABRUDE Jocelyne COLLOMB Vincent LOPPINET Bernard DANGIEN Janine SCHWARTZBROD Marie-Claude FUZELLIER Louis SCHWARTZBROD Françoise HINZELIN

ASSISTANTS HONORAIRES Blandine MOREAU Dominique NOTTER Marie-Catherine BERTHE Christine PERDICAKIS Annie PAVIS Marie-France POCHON Anne ROVEL Gabriel TROCKLE Maria WELLMAN-ROUSSEAU Colette ZINUTTI

ENSEIGNANTS Section CNU* _{Discipline d'enseignement} PROFESSEURS DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS Danièle BENSOUSSAN-LEJZEROWICZ 82 Thérapie cellulaire Jean-Louis MERLIN 82 Biologie cellulaire Alain NICOLAS 80 Chimie analytique et Bromatologie Jean-Michel SIMON 81 Economie de la santé, Législation pharmaceutique Nathalie THILLY 81 Santé publique et Epidémiologie PROFESSEURS DES UNIVERSITES Christine CAPDEVILLE-ATKINSON 86 Pharmacologie Igor CLAROT 85 Chimie analytique Joël DUCOURNEAU 85 Biophysique, Acoustique, Audioprothèse Raphaël DUVAL 87 Microbiologie clinique Béatrice FAIVRE 87 Biologie cellulaire, Hématologie Luc FERRARI 86 Toxicologie Pascale FRIANT-MICHEL 85 Mathématiques, Physique Christophe GANTZER 87 Microbiologie Frédéric JORAND 87 Eau, Santé, Environnement Isabelle LARTAUD 86 Pharmacologie Dominique LAURAIN-MATTAR 86 Pharmacognosie Brigitte LEININGER-MULLER 87 Biochimie Pierre LEROY 85 Chimie physique Philippe MAINCENT 85 Pharmacie galénique Patrick MENU 86 Physiologie Jean-Bernard REGNOUF de VAINS 86 Chimie thérapeutique Bertrand RIHN 87 Biochimie, Biologie moléculaire MAITRES DE CONFÉRENCES DES UNIVERSITÉS - PRATICIENS HOSPITALIERS Béatrice DEMORE 81 Pharmacie clinique Alexandre HARLE 82 Biologie cellulaire oncologique Julien PERRIN 82 Hématologie biologique Marie SOCHA 81 Pharmacie clinique, thérapeutique et biotechnique MAITRES DE CONFÉRENCES Sandrine BANAS 87 Parasitologie Xavier BELLANGER 87 Parasitologie, Mycologie médicale Emmanuelle BENOIT 86 Communication et Santé Isabelle BERTRAND 87 Microbiologie Michel BOISBRUN 86 Chimie thérapeutique François BONNEAUX 86 Chimie thérapeutique Ariane BOUDIER 85 Chimie Physique Cédric BOURA 86 Physiologie Joël COULON 87 Biochimie

Dominique DECOLIN 85 Chimie analytique Roudayna DIAB 85 Pharmacie galénique Natacha DREUMONT 87 Biochimie générale, Biochimie clinique Florence DUMARCAY 86 Chimie thérapeutique François DUPUIS 86 Pharmacologie Adil FAIZ 85 Biophysique, Acoustique Anthony GANDIN 87 Mycologie, Botanique Caroline GAUCHER 86 Chimie physique, Pharmacologie Stéphane GIBAUD 86 Pharmacie clinique Thierry HUMBERT 86 Chimie organique Olivier JOUBERT 86 Toxicologie, Sécurité sanitaire Alexandrine LAMBERT 85 Informatique, Biostatistiques Julie LEONHARD 86/01 Droit en Santé Christophe MERLIN 87 Microbiologie environnementale Maxime MOURER 86 Chimie organique Coumba NDIAYE 86 Epidémiologie et Santé publique Marianne PARENT 85 Pharmacie galénique Francine PAULUS 85 Informatique Caroline PERRIN-SARRADO 86 Pharmacologie Virginie PICHON 85 Biophysique Sophie PINEL 85 Informatique en Santé (e-santé) Anne SAPIN-MINET 85 Pharmacie galénique Marie-Paule SAUDER 87 Mycologie, Botanique Guillaume SAUTREY 85 Chimie analytique Rosella SPINA 86 Pharmacognosie Sabrina TOUCHET 86 Pharmacochimie Mihayl VARBANOV 87 Immuno-Virologie Marie-Noëlle VAULTIER 87 Mycologie, Botanique Emilie VELOT 86 Physiologie-Physiopathologie humaines Mohamed ZAIOU 87 Biochimie et Biologie moléculaire PROFESSEUR ASSOCIE Anne MAHEUT-BOSSER 86 Sémiologie PROFESSEUR AGREGE Christophe COCHAUD 11 Anglais ³ En attente de nomination *Disciplines du Conseil National des Universités : 80 : Personnels enseignants et hospitaliers de pharmacie en sciences physico-chimiques et ingénierie appliquée à la santé 81 : Personnels enseignants et hospitaliers de pharmacie en sciences du médicament et des autres produits de santé 82 : Personnels enseignants et hospitaliers de pharmacie en sciences biologiques, fondamentales et cliniques 85 ; Personnels enseignants-chercheurs de pharmacie en sciences physico-chimiques et ingénierie appliquée à la santé 86 : Personnels enseignants-chercheurs de pharmacie en sciences du médicament et des autres produits de santé 87 : Personnels enseignants-chercheurs de pharmacie en sciences biologiques, fondamentales et cliniques 11 : Professeur agrégé de lettres et sciences humaines en langues et littératures anglaises et anglo-saxonnes

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POTHICAIRES

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art et de leur témoigner ma reconnaissance en restant fidèle à leur enseignement.

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avec conscience et de respecter non seulement la législation en vigueur, mais aussi les règles de l’honneur, de la probité et du désintéressement.

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le malade et sa dignité humaine ; en aucun cas, je ne consentirai à utiliser mes connaissances et mon état pour corrompre les mœurs et favoriser des actes criminels.

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promesses.

« L A F A C U L T E N ’ E N T E N D D O N N E R A U C U N E A P P R O B A T I O N , N I I M P R O B A T I O N A U X O P I N I O N S E M I S E S D A N S L E S T H E S E S , C E S O P I N I O N S D O I V E N T E T R E C O N S I D E R E E S C O M M E P R O P R E S A L E U R A U T E U R » .

REMERCIEMENTS

A Madame Béatrice FAIVRE,

Pharmacien, Professeur des Universités, Hématologie-Biologie Cellulaire, Faculté de Pharmacie de Nancy.

Pour m’avoir fait l’honneur d’accepter de diriger et de présider cette thèse.

Veuillez trouver dans ce travail l’expression de ma gratitude et de mon profond respect.

A Monsieur Serge BOLOGNA,

Docteur en oncologie-hématologie en secteur privé.

Pour m’avoir fait l’honneur de siéger au sein de ce jury. Je vous suis reconnaissante pour votre disponibilité et l’intérêt que vous avez porté à ce travail. Veuillez recevoir l’expression de mes sincères remerciements.

A Monsieur Julien LECORDIER,

Pharmacien, Praticien hospitalier au Centre Hospitalier d’Epinal.

Pour avoir accepter de participer à ce jury, vos conseils et votre rigueur. Soyez assuré de ma gratitude et de mon profond respect.

A Monsieur Julien PERRIN,

MCU-PH, Biologiste, service d'hématologie biologique au CHRU Nancy, Faculté de Pharmacie, Université de Lorraine.

Pour avoir accepté de juger ce travail. Qu’il me soit permis aujourd’hui de vous exprimer mes très sincères remerciements.

A Madame Christelle DIONISIUS,

Pharmacien d’officine à Nancy, Maître de stage.

Pour vos enseignements et votre foi en notre profession qui me serviront de modèle pour les années à venir. Veuillez trouver ici l’expression de ma vive reconnaissance.

A mes parents chéris,

Source de force, de motivation et d’admiration. Merci de m’accompagner chaque jour avec tant d’amour et de bienveillance. J’espère vous rendre fiers.

Et promis, j’en ai fini (ou presque... !) avec les pics de stress !

A mes frères et sœurs, Alix, Apolline, Paul,

Rien ne vaut un moment « Hashimoto mon amour » pour se remettre d’aplomb ! Pour que nous soyons toujours aussi unis et soudés comme nous le sommes.

A Pierre,

Merci d’avoir été et d’être toujours à mes côtés, de m’apaiser, m’épauler, m’encourager. Tu es mon soutien le plus précieux. A nous l’Islande maintenant !

A Delphine, Hélène, Pauline,

Difficile de passer après vous les filles !! Merci pour ces années passées à vos cotés. Une belle et fidèle amitié qui ne craint pas les kilomètres.

A Clémence,

Toujours là au fil des années et même davantage. Pour que notre amitié soit à l’instar de nos tea time… : sans fin !

A toutes ces belles rencontres qui ont rythmé ces années et qui sauront se reconnaître, merci à vous.

TABLES DES MATIERES

INTRODUCTION ... 1

PARTIE I : LA LEUCEMIE LYMPHOÏDE CHRONIQUE B ... 2

1. Hémopathies malignes – Généralités ... 2

2. Définition ... 3

3. Epidémiologie ... 4

4. Facteurs de risque et formes familiales ... 4

5. Physiopathologie ... 5

5.1 Lymphopoïèse, immunopoïèse B ... 5

5.2 Un processus dynamique ... 7

5.2.1 Résistance à l’apoptose ... 7

5.2.2 Prolifération des lymphocytes ... 8

5.2.3 La stimulation du BCR ... 9

5.2.4 Rôle du microenvironnement ... 9

5.3 Phase précoce de la maladie : la lymphocytose monoclonale ... 10

6. Circonstances de découverte et critères diagnostiques ... 10

6.1 Circonstances de découverte ... 10 6.2 Diagnostic ... 11 6.2.1 Hémogramme ... 11 6.2.2 Analyse morphologique ... 12 6.2.3 Immunophénotypage ... 13 6.2.4 Diagnostics différentiels ... 14

7. Explorations initiales à effectuer ... 16

7.1 Interrogatoire ... 16

7.2 Examen clinique ... 16

7.3 Examens biologiques ... 17

7.3.1 Hémogramme ... 17

7.3.2 Electrophorèse des protéines sériques ... 17

7.3.4 Autres examens ... 18

7.3.4.1 Etude de la moelle osseuse ... 18

7.3.4.2 Biopsie ganglionnaire ... 19

7.3.4.3 Imagerie médicale ... 19

8. Facteurs pronostiques ... 19

8.1 Facteurs pronostiques clinico-biologiques ... 20

8.2 Marqueurs sériques pronostiques ... 21

8.3 Le statut mutationnel des chaines lourdes des immunoglobulines ... 22

8.4 Marqueurs de substitution à l’étude du statut mutationnel des IgVH ... 22

8.5 Marqueurs cytogénétiques ... 23

8.6 Mutations récurrentes ... 25

8.7 Autres facteurs pronostiques ... 26

9. Complications - Transformation de la maladie ... 27

9.1 Complications infectieuses ... 27

9.2 Cytopénies et auto-immunité ... 28

9.2.1 Origines ... 28

9.2.2 Anémie Hémolytique Auto Immune (AHAI) ... 29

9.2.3 Autres manifestations auto-immunes ... 29

9.3 Syndrome de Richter ... 30

9.4 Autres leucémies ... 30

9.5 Autres tumeurs solides ... 31

PARTIE II : PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE ... 32

1. Choix de la prise en charge : surveillance ou traitement ? ... 32

1.1 Selon le stade ... 32

1.2 Selon le « fitness » du patient ... 34

2. Bilan pré-thérapeutique ... 35

3. Moyens thérapeutiques actuels/conventionnels ... 36

3.1 Pour un patient « fit » ... 37

3.1.1.1 Fludarabine ... 38 3.1.1.2 Cyclophosphamide ... 41 3.1.1.3 Rituximab ... 43 3.1.1.4 Schémas thérapeutiques ... 45 3.1.2 Rituximab + Bendamustine : RB ... 46 3.1.2.1 Bendamustine ... 46 3.1.2.2 Schéma thérapeutique ... 47

3.2 Pour un patient « unfit » ... 47

3.2.1 Chlorambucil + anticorps anti CD20 ... 47

3.2.1.1 Chlorambucil ... 48

3.2.1.2 Nouveaux anticorps monoclonaux ... 49

3.3 Pour un patient « frail » ... 52

3.4 Place de l’alemtuzumab ... 52

3.5 Autres ... 53

4. Nouvelles options thérapeutiques ... 53

4.1 Voie du Récepteur des Cellules B : BCR ... 54

4.1.1 L’ibrutinib : inhibiteur de la BTK ... 54

4.1.2 L’idélalisib : inhibiteur de la PI3K δ ... 57

4.2 Perspectives ... 59

4.2.1 BTK de deuxième génération ... 59

4.2.2 Voie des protéines de la famille BCL2 ... 60

4.2.3 Les CART- cells ... 62

4.2.4 Autres ... 62

5. Traitement des rechutes ... 63

6. Place de la greffe ... 64

6.1 Intensification thérapeutique suivie d’une autogreffe ... 64

6.2 Allogreffe ... 64

7. Evaluation de la réponse et surveillance ... 65

7.2 Surveillance ... 66

7.2.1 Patients en abstention thérapeutique ... 66

7.2.2 Patients en cours ou en arrêt de traitement ... 67

7.2.3 Moyens de surveillance ... 67

7.3 Notion de maladie résiduelle ... 67

PARTIE III : LE RELAIS A L’OFFICINE ... 68

1. Plan Cancer 2014-2019 ... 68

2. Avantages/inconvénients de la prise orale des médicaments ... 68

3. Le rôle du pharmacien d’officine ... 70

3.1 Analyse et validation de l’ordonnance ... 70

3.2 Accompagnement du patient à l’officine ... 71

3.3 Contrôle et optimisation de l’observance ... 72

3.4 Modalités de prise, posologie ... 73

3.5 Interactions médicamenteuses et automédication ... 74

3.6 Précautions, gestion des déchets et manipulations des excrétas ... 75

3.7 Effets indésirables, gestion et soins de support ... 76

4. Prise en charge des effets indésirables ... 77

4.1 Toxicité hématologique ... 77

4.2 Toxicité gastro-intestinale ... 80

4.2.1 Nausées, vomissements ... 80

4.2.2 Diarrhée ... 81

4.2.3 Affections buccales ... 81

4.3 Toxicité des phanères et cutanée ... 82

4.3.1 Alopécie ... 82

4.3.2 Troubles cutanés ... 83

4.4 Toxicité sur le système urinaire ... 83

4.4.1 Syndrome de lyse tumorale ... 83

4.4.2 Toxicité vésicale ... 84

4.7 Asthénie ... 85

4.8 Toxicité pulmonaire ... 85

4.9 Toxicité gonadique et perturbations sexuelles ... 86

5. Outils d’accompagnement ... 86

5.1 Plan personnalisé de soins et dispositif d’annonce ... 87

5.2 Dossier Communicant de Cancérologie ... 87

5.3 Education thérapeutique du patient ... 88

5.3.1 Définition ... 88

5.3.2 Les programmes ... 89

5.4 Fiches pratiques à l’officine ... 90

5.5 Autres ... 95

CONCLUSION ... 96

BIBLIOGRAPHIE ... 97

LISTES DES FIGURES

Figure 1 : Ontogénie des lymphocytes et hémopathies malignes lymphoïdes B ... 3

Figure 2 : Lymphopoïèse B ... 6

Figure 3 : Etapes de différenciation et d'activation du lymphocyte B ... 7

Figure 4 : Schéma des deux voies d'apoptose ... 8

Figure 5 : Définition des aires lymphoïdes ... 11

Figure 6 : Frottis d'un sujet sain ... 12

Figure 7 : Etalement sanguin typique d’une LLC (à gauche). Nombreux petits lymphocytes avec noyau arrondi et cytoplasme très réduit avec des ombres de Gümprecht (croix) (à droite) ... 13

Figure 8 : Représentation schématique d'un clone leucémique typique de LLC (haut : marqueurs pris en compte dans le score de Matutes) ... 14

Figure 9 : Probabilité de survie selon le caryotype au diagnostic ... 25

Figure 10 : Survie des patients atteints de LLC en stade C (secondaire à une cytopénie auto-immune versus secondaire à une infiltration médullaire) ... 28

Figure 11 : Les trois tiers de la LLC ... 32

Figure 12 : Algorithme thérapeutique de première ligne de la LLC ... 37

Figure 13 : Mode d'action du rituximab ... 43

Figure 14 : Comparaison des différents anticorps anti-CD20 ... 50

Figure 15 : Inhibiteurs de la voie de signalisation du BCR ... 54

LISTE DES TABLEAUX

Tableau I : Classification de Binet ... 12

Tableau II : Système du score de Matutes ... 14

Tableau III : Principaux diagnostics différentiels de la LLC-B ... 15

Tableau IV : Répartition et impact pronostique des stades de la classification de Binet ... 20

Tableau V : Classification, répartition et impact pronostique des stades de la classification de Rai ... 20

Tableau VI : Principaux facteurs pronostiques de la LLC ... 26

Tableau VII : Evaluation de la réponse de l'obinutuzumab (1) ... 51

Tableau VIII : Evaluation de la réponse de l'obinutuzumab (2) ... 51

Tableau IX : Définition de la réponse pour les patients atteints de LLC ... 66

Tableau X : Avantages/Inconvénients de la voie orale ... 69

Tableau XI : Toxicité hématologie et prise en charge ... 78

LISTE DES ANNEXES Annexe 1 : ECOG Performance Status ... 109

ABREVIATIONS A

ADCC : Cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps ADN : Acide Désoxyribo Nucléique

AHAI : Anémie Hémolytique Auto-Immune AMM : Autorisation de Mise sur le Marché ARN : Acide Ribo Nucléique

ARS : Agence Régionale de Santé ASE : Agent Stimulant l’Érythropoïèse ATM : Ataxia Telegectasia Mutated

ATU : Autorisation Temporaire d’Utilisation

ATUc : Autorisation Temporaire d’Utilisation de cohorte ATUn : Autorisation Temporaire d’Utilisation nominative

B

Bax : Bcl-2 associated X protein Bcl : B-cell lymphoma

Bcl-xL : B-cell lymphoma extra large BCR : B-Cell Receptor

BIRC3 : Baculoviral IAP Repeat Containing 3 BOM : Biopsie Ostéo-Médullaire

BTK : Bruton Tyrosine Kinase

C

CAR : Chimeric Antigen Receptor CD : Cluster de Différentiation CD40L : CD40 Ligand

CDC : Cytotoxicité Dépendante du Complément CIRS : Cumulative Illness Rating Scale

CMV : Cytomégalovirus

CXCR4 : Chemokine (C-X-C motif) Receptor type 4

D

DCC : Dossier Communicant de Cancérologie

E

EBV : Epstein Barr Virus

ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor ETP : Education Thérapeutique du Patient

F

FC : Fludarabine + Cyclophosphamide

FCR : Fludarabine + Cyclophosphamide + Rituximab FDC : Follicular Dendritic Cell

FISH : Fluorescent In Situ Hybridization

G

G : giga ; 1 giga = 109

GCLLSG : German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group G-CSF : Granulocyte Colony Stimulating Factor

H

HAS : Haute Autorité de Santé

HPST : Hôpital Santé Patients et Territoires Hb : Hémoglobine

I

Ig : Immunoglobuline

IWCLL : International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia ITAM : Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif

L

LB : Lymphocyte B

LDH : Lactate Déshydrogénase LH : Lymphome de Hodgkin

LLC : Leucémie Lymphoïde Chronique LMNH : Lymphome Malin Non Hodgkinien LPL : LipoProtéine Lipase

LT : Lymphocyte T

M

MBL : Monoclonal B-Lymphotycis Mcl : Myeloid cell leukemia MRD : Minimal Residual Disease

MYD88 : Myeloid Differentiation primary response 88

N

NK : Natural Killer

NFS : Numération de Formule Sanguine

O

OMS : Organisation Mondiale de la Santé

P

PI3K : Phosphatidylinositol-3 Kinase PIH : Prescription Initiale Hospitalière PNN : Polynucléaires neutrophiles PPS : Plan Personnalisé de Soins

PRAC : Pharmacovigilance Risk Assessment Comitte PTI : Purpura Thrombopénique Immunologique

R

RB : Rituximab + Bendamustine

RCP : Réunion de Concertation Pluridisciplinaire RMH : Royal Mardsen Hospital

S

SDF-1 : Stromal Cell Derived Factor-1

SF3B1 : Splicing Factor 3b subunit 1 155kDa

T

TEP : Tomographie par Emission de Positons TDL : Temps de Doublement des Lymphocytes TNF : Tumor Necrosis Factor

TP53 : Tumor Protein p53

U

URPS : Union Régionale des Professionnels de Santé

V

VZV : Varicella Zoster Virus (virus varicelle zona)

Z

INTRODUCTION

Même si la leucémie lymphoïde chronique reste à ce jour encore incurable, sa prise en charge a beaucoup évolué au cours des années. L’avènement de la voie orale pour certains médicaments et l’émergence de molécules innovantes ont notamment permis de réorganiser la façon de traiter le patient.

C’est une pathologie évolutive, avec une progression lente dans la majorité des cas, le patient est alors amené à l’accepter et à la vivre au quotidien. Ceci met donc l’accent sur l’importance de favoriser l’accès du patient à l’information pour qu’il puisse être acteur de sa maladie, de son traitement et par conséquent lui permettre de maintenir une certaine qualité de vie.

Afin que le parcours de soins soit optimal, chaque professionnel de santé a un rôle clé à jouer auprès du patient : de la compréhension de sa pathologie, de son traitement, de ses complications, à la mise en garde des effets indésirables et la reconnaissance des signaux d’alerte. Le pharmacien d’officine est un des maillons de cette chaine. Son rôle de conseil, d’écoute, de proximité, de surveillance du patient est indispensable. Avec certains médicaments sortis de la réserve hospitalière, il est également impliqué dans la délivrance des traitements de la leucémie lymphoïde chronique.

Dans le but de répondre au mieux aux besoins du patient, le pharmacien d’officine doit développer ses connaissances sur la maladie elle même, mais aussi sur sa prise en charge thérapeutique en constante évolution.

Nous nous intéresserons dans un premier temps à la physiopathologie de ce type de leucémie, puis des traitements conventionnels et innovants utilisés. Nous terminerons sur l’importance du relais hôpital-ville dans le parcours de soins du patient et notamment les rôles du pharmacien d’officine dans ce relais de prise en charge, ainsi que les outils nécessaires pour éclairer, rassurer, informer et conseiller au mieux le patient.

PARTIE I : LA LEUCEMIE LYMPHOÏDE CHRONIQUE B

1. Hémopathies malignes – Généralités

Les hémopathies malignes sont des cancers du sang classées selon le mode de

prolifération clonale, c’est-à-dire suivant la présence ou non d’un blocage de différenciation

des cellules appelé hiatus, et en fonction du tissu d’origine de la prolifération : soit myéloïde, dont le foyer initial est la moelle, soit lymphoïde avec comme point de départ les tissus lymphoïdes secondaires. En France, 35 000 nouveaux cas d’hémopathies malignes ont été recensés en 2012, c’est-à-dire 10% des cancers. Parmi elles, les deux tiers sont des hémopathies lymphoïdes (MONNEREAU, et al., 2013).

Les hémopathies myéloïdes regroupent les syndromes myéloprolifératifs, les syndromes myélodysplasiques, les syndromes myélodysplasiques-myéloprolifératives et les leucémies aiguës myéloïdes (OMS, 2008).

Pour les hémopathies lymphoïdes, on différencie les proliférations issues des cellules lymphoïdes B et des cellules lymphoïdes T ou Natural-Killer (NK).

Au sein des proliférations B ou T, il faut distinguer (OMS, 2008) :

− les proliférations développées à partir de blastes ou cellules immatures : des hémopathies lymphoïdes aigues avec les leucémies aigues lymphoblastiques

− les proliférations développées à partir des cellules matures avec des hémopathies lymphoïdes chroniques incluant les lymphomes de Hodgkin (LH) et lymphomes malins non hodgkiniens (LMNH)

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est classée dans les LMNH.

Par définition, les cellules cancéreuses de la LLC sont de phénotype B, c’est pourquoi nous nous limiterons à développer ce type de LLC. A savoir cependant qu’il existe dans de rares cas une expansion clonale de lymphocytes de phénotype T, impliquant une prise en charge différente que la leucémie que nous allons traiter.

La diversité de ces hémopathies malignes, plus précisément dans notre cas des hémopathies malignes à cellules B, s’explique comme décrit dans la figure ci-dessous par le fait qu'il n'existe pas un seul type de cellule B et qu'il existe plusieurs stades de maturation de ceux-ci.

Figure 1 : Ontogénie des lymphocytes et hémopathies malignes lymphoïdes B Source : d’après (GARBAN, et al., 2001)

Ig : Immunoglobuline B : Lymphocyte B L : Lymphome

LLC : Leucémie Lymphoïde Chronique

2. Définition

La leucémie lymphoïde chronique est définie par une accumulation monoclonale progressive dans le sang, la moelle osseuse et les organes lymphoïdes secondaires de petits lymphocytes d’aspect mature, apparentés à la lignée B dans 95 % des cas.

Elle est caractérisée par une hyperleucocytose portée par une hyperlymphocytose persistante depuis plus de trois mois, avec un nombre de lymphocytes supérieur à 5 G/L pouvant dépasser 100 G/L (HAS, 2011).

Dans le cas de la LLC, les lymphocytes prolifèrent, parviennent à maturité mais ne meurent pas par défaut d’apoptose. L’organisme maintient toutefois leur production, au même titre que les lymphocytes B normaux.

L. immunoblastique Maladie de Hodgkin L. à grandes cellules B L. de Burkitt L. du Manteau L. folliculaire Myélome Plasmocyte Cellule souche Pré B B naïf Maladie de Waldenström

Gènes Ig réarrangés Mutations somatiques, Ig switch Gène Ig avec mutations fixées

Leucémies aigues

L. de la zone marginale = L. MALT, L à lymphocytes villeux Leucémie à tricholeucocytes LLC LLC Ganglion B manteau Immunoblaste Immunocyte B mémoire Zone marginale Follicule Mo e lle Mo e lle

Cette hémopathie s’appuie donc sur un défaut d’apoptose et sur une prolifération

monoclonale excessive expliquant un syndrome tumoral important (SOLARY, et al., 1999)

(HALLEK, et al., 2008).

3. Epidémiologie

Sans être une maladie fréquente, la leucémie lymphoïde chronique n’en est pas rare pour autant, c’est même la plus fréquente leucémie retrouvée chez l’adulte.

Elle représente environ 1 % des cancers et 12,5 % des hémopathies malignes. On la retrouve davantage dans les pays occidentaux, alors qu’elle est plus rare sur le continent asiatique (MONNEREAU, et al., 2013) (Incocancer, 2016).

D’après les données de 2012, on dénombre 4 464 nouveaux cas par an en France dont 60% sont des hommes. C’est notamment la première hémopathie maligne retrouvée chez l’homme, alors qu’on la retrouve en troisième position chez la femme après le myélome multiple et les syndromes myélodysplasiques (MONNEREAU, et al., 2013).

On note une prédominance masculine avec un sex-ratio de 2, les raisons de cette différence étant encore inconnues.

Si le sexe est un critère épidémiologique, l’âge l’est aussi puisque sa fréquence augmente avec : en effet, on observe cinq cas après 50 ans contre trente cas après 80 ans pour 100 000 habitants et par an. On ne la retrouve que très rarement avant 40 ans. Elle survient en effet après 50 ans, 45% des cas incidents sont notamment observés chez les patients de plus de 75 ans (MONNEREAU, et al., 2013).

L’âge moyen du diagnostic est 70 ans pour les hommes et 72 ans pour les femmes.

Son pronostic vital quant à lui est peu modifié pour la plupart des cas. La survie relative à cinq ans (tous stades confondus) est de 83% et 55% pour une survie relative à 10 ans (HAS, 2011) (Institut National du Cancer, 2010).

4. Facteurs de risque et formes familiales

Malgré des progrès sur la compréhension des mécanismes de survenue de la leucémie lymphoïde chronique, son origine est pour le moment encore inconnue. Contrairement aux leucémies aigues dont la survenue est liée à l’exposition au benzène, aux pesticides et aux radiations ionisantes, il n’y pas de lien démontré pour la leucémie lymphoïde chronique avec l’environnement ou avec des facteurs de risque individuels particuliers.

Ce n’est pas une maladie héréditaire même s’il existe, dans 5% des cas, des formes dites familiales liées à une sensibilité génétique à la maladie (FEUGIER, 2006).

En effet, il existe des formes familiales avec un risque relatif environ 8 fois plus élevé chez les descendants de premier degré de patients atteints de LLC. Néanmoins, celles ci étant rares, les patients ne nécessitent pas de consultation oncogénétique (REBORA, et al., 2012).

5. Physiopathologie

La pathogenèse de la LLC est complexe et pas encore totalement élucidée. Ce qui est cependant sûr, c’est que ce n’est pas une maladie statique. Sa survenue n’est pas due uniquement à la prolifération de lymphocytes B matures ayant une durée de vie prolongée, mais d’un processus dynamique alliant un défaut d’apoptose et une prolifération excessive.

5.1 Lymphopoïèse, immunopoïèse B

Les lymphocytes B sont acteurs de la réponse immunitaire humorale. Leur maturation est corrélée à des modifications des caractéristiques phénotypiques des cellules.

Ils sont issus de progéniteurs hématopoïétiques et se différencient en pré-B et pré-T dans la moelle osseuse.

La différenciation des lymphocytes B se divise en deux étapes distinctes, une qui est dépendante de l’antigène et l’autre qui ne l’est pas (cf Figures 2 et 3) :

− La première phase se déroule dans la moelle osseuse et est sans stimulation

antigénique. C’est une étape de différenciation et de maturation : les progéniteurs B

vont se différencier en lymphocytes pro-B puis pré-B et enfin en lymphocytes B immatures dans la moelle osseuse.

C’est après cette phase que peut intervenir le réarrangement somatique des gènes codant pour les chaines lourdes et légères des immunoglobulines qui permettent d’obtenir une grande diversité d’immunoglobulines. Les lymphocytes B immatures expriment à leur surface un récepteur : le BCR (B-Cell Receptor), capable de reconnaître l’antigène. Les cellules matures qui expriment le BCR quittent la moelle pour aller dans les organes lymphoïdes périphériques.

− La deuxième phase est une phase d’activation et de différenciation finale afin d’aboutir à la formation de plasmocytes et de cellules B mémoires spécifiques de l’antigène. Elle est dépendante des antigènes une fois dans les organes lymphoïdes secondaires. Cette sélection post médullaire est caractérisée par la sélection spécifique des lymphocytes B nouvellement formés gardant les cellules qui auront la meilleure affinité à l’antigène. Celles sélectionnées quittent le centre germinatif où elles ont subi des réarrangements hypersomatiques (BATTEUX, et al.) (KÜPPERS, 2005).

Figure 2 : Lymphopoïèse B Source : (LOUAIL, 2013)

Figure 3 : Etapes de différenciation et d'activation du lymphocyte B Source : d’après (KÜPPERS, 2005)

L : lymphocyte

FDC : cellule dendritique folliculaire (Follicular Dendritic Cell)

5.2 Un processus dynamique 5.2.1 Résistance à l’apoptose

Le mécanisme principal de la LLC est un dérèglement de l’apoptose ou dérèglement de la mort cellulaire programmée. Ce déficit est dû à des altérations génétiques et des changements dans l’expression de régulateurs apoptotiques, provoquant l’accumulation dans les ganglions, la rate, la moelle et le sang de lymphocytes B matures.

L’apoptose est régulée suivant une voie extrinsèque et une voie intrinsèque toutes deux dépendantes de caspases, effectrices de la mort cellulaire.

Une fois activée par des signaux extérieurs, la voie intrinsèque ou mitochondriale va permettre la libération du cytochrome C. Ce dernier est un inducteur de la cascade d’activation de caspases, permettant d’aboutir à la lyse de la cellule. C’est cette voie qui est mise en cause dans la LLC.

La voie extrinsèque ou voie des récepteurs de mort met en avant l’activation des récepteurs appartenant à la famille TNF (Tumor Necrosis Factor), dont le récepteur Fas (Cluster de Différenciation 95, CD95), qui va déclencher directement la cascade des caspases (cf

Figure 4). LT Zone du manteau Plasmocyte LB mémoire Apoptose Hypermutation somatique

Prolifération clonale Zone claire

Zone sombre Centre germinatif Commutation de classe Mutation qui ↓ l’affinité à l’antigène Mutation qui ↑ l’affinité à l’antigène LB naïf LB LB précur Absence de BCR à la surface du L Réarrangement des régions variables des gènes d’Immunoglobuline

Dans les cellules de LLC, il y a une surexpression de protéines antiapoptotiques (Bcl-2 pour B-cell lymphoma 2, Bcl-XL pour B-cell lymphoma extralarge, Mcl-1 pour Myeloid cell leukemia 1) et une sous expression de protéines pro-apoptotiques comme Bax (Bcl-2 associated X protein) (PACKHAM, et al., 2005).

Figure 4 : Schéma des deux voies d'apoptose Source : d’après (PACKHAM, et al., 2005)

5.2.2 Prolifération des lymphocytes

Le dérèglement de l’apoptose a longtemps été défini comme la seule raison de l’accumulation du clone monoclonal mais un autre dysfonctionnement est aussi en cause : l’excès de prolifération.

L’étude menée par l’équipe de Messmer a démontré que les cellules de LLC ont un pouvoir

prolifératif supérieur que ce qui avait pu être décrit à la base.

En effet, en faisant ingérer à des patients de l’eau lourde quotidiennement, il a été étudié l’incorporation de ce radio isotope au sein des cellules B leucémiques.

Grâce à cette méthode, il a été démontré que 0,1 à 1,75 % de l’ensemble des cellules leucémiques proliféraient, soit environ 109 _{à 10}12 _{de cellules naissantes chaque jour. Cette}

cellules nouvellement générées surexpriment davantage les gènes qui induisent la division cellulaire et inhibent l’apoptose (MESSMER, et al., 2005).

5.2.3 La stimulation du BCR

Le récepteur à l’antigène des lymphocytes B (BCR) est faiblement exprimé dans la LLC. Il est constitué d’une Ig de surface associée au CD79a et CD79b (Immunoglobulin α et β respectivement). Son activation, suite à la fixation d’un antigène sur l’Ig de surface, entraîne une phosphorylation de la partie intracellulaire de l’hétérodimère CD79a/CD79b. Cette fixation conduit à une grande diversité de voies de signalisations, notamment à des voies de prolifération nécessaires à l’expansion des lymphocytes B (ROBERT, 2010).

La stimulation du BCR est un élément fondamental dans la pathogenèse de la LLC. Une comparaison a été faite entre les LLC de bon pronostic de type IgM et de mauvais pronostic de type Ig-NM. Dans les LLC de bon pronostic, le BCR est fonctionnel, capable d’induire une une signalisation, alors que les cellules des LLC de mauvais pronostic n’étaient pas répondantes (GUARINI, et al., 2008).

5.2.4 Rôle du microenvironnement

Le microenvironnement est composé des cellules stromales mésenchymateuses dans la niche vasculaire de la moelle osseuse, d’une niche de cellules dendritiques, de cellules « nurse-like », de lymphocytes T et joue un rôle important dans le maintien de la prolifération des lymphocytes B. En effet, les cellules résistantes à l’apoptose in vivo (définissant la maladie), meurent spontanément et rapidement quand elles sont cultivées in vitro. On peut donc affirmer que les cellules ne sont pas capables de se maintenir en vie sans la présence de facteurs humoraux ou de protéines du microenvironnement existant in vivo.

Les interactions entre les cellules du microenvironnement et les cellules de LLC vont renforcer l’inhibition de l’apoptose et la survie des cellules leucémiques.

Ces interactions se font par exemple par l’intermédiaire de chémokine : les cellules stromales et les cellules « nurse like » vont sécréter SDF-1 (Stromal Cell Derived Factor-1) qui va se lier au récepteur de chémokine (CXCR4 pour C-X-C motif chemokine receptor 4) des cellules leucémiques, créer un contact direct avec elles et les maintenir en vie (BURGER, et al., 1999).

D’autres facteurs vont favoriser la croissance de la population leucémique, comme par exemple la liaison du CD38 à la surface des cellules tumorales avec son ligand CD31 (LANASA, 2010).

La prolifération est modulée également par les cellules T CD4 activées. Ces dernières vont sécréter CD40L qui va se fixer au récepteur CD40 des cellules leucémiques, engendrant la synthèse de survivine, inhibitrice de l’apoptose (GRANZIERO, et al., 2001).

L’exploration et l’explication de ces voies de signalisation sont un atout majeur pour comprendre les nouveaux outils thérapeutiques mis en œuvre.

5.3 Phase précoce de la maladie : la lymphocytose monoclonale

La lymphocytose monoclonale B ou MBL (Monoclonal B-Lymphotycis) est un état pré-leucémique qui serait une étape obligée avant l’apparition de la LLC.

C’est une maladie qui se caractérise par une prolifération monoclonale de lymphocytes B avec un nombre absolu qui reste inférieur à 5 G/L.

On peut même noter qu’avant que le seuil de diagnostic d’une LLC soit fixé en 2008 à 5 G/L, la MBL apparaissait au stade 0 de la classification diagnostique de Rai.

Elle a les mêmes caractéristiques phénotypiques que la LLC mais ne présente aucun signe d’infections ou de maladies auto-immunes, d’adénopathies, de splénomégalie ou de cytopénie.

Le risque d’évolution vers une LLC est d’environ 1 à 2% par an (D'ARENA, et al., 2014).

6. Circonstances de découverte et critères diagnostiques 6.1 Circonstances de découverte

Le début de la maladie est insidieux, c’est-à-dire qu’il est fréquent qu’il n’y ait pas de symptômes physiques et que le diagnostic se fasse plusieurs années après son apparition. La découverte se fait donc plus généralement lors d’un examen sanguin systémique.

Le patient peut également avoir été amené à consulter pour un état de fatigue anormal, un amaigrissement, des sueurs nocturnes ou des adénopathies.

Il est cependant plus rare que le diagnostic soit porté à l’occasion de complications infectieuses ou hématologiques (BROUET J-C, 2003).

6.2 Diagnostic

6.2.1 Hémogramme

L’hémogramme ou NFS pour Numération de Formule Sanguine, est l’examen qui permet en premier lieu de suspecter cette hémopathie, il est donc primordial.

Le comportement des trois lignées sanguines est un des outils nécessaires à la classification de Binet permettant de définir le stade de la maladie.

Cette classification a été crée en 1981 par Jean-Louis Binet et est la plus utilisée en France. Elle se base sur le degré de développement tumoral (cf Figure 5) et les signes de cytopénie sanguine (cf Tableau I). Elle divise les patients en trois groupes : les stades A, B et C. En cas de LLC, c’est la lignée blanche, celle des leucocytes qui est touchée en premier. On a une hyperleucocytose due à une hyperlymphocytose, c’est-à-dire un taux de lymphocytes définit comme supérieur à 5 G/L (valeurs normales de références : 1 - 4 G/L). Elle doit être constante et persister plus de trois mois pour être considérée comme pathologique. Elle est présente quelque soit le stade de la maladie même si par ailleurs son intensité peut varier.

Cette hyperlymphocytose est le plus souvent isolée au début de la maladie. Toutefois, dans les stades avancés les autres lignées sanguines sont touchées (PAILLAT, 2004).

En effet, la diminution du taux d’hémoglobine et de plaquettes est rarement présente au diagnostic mais va apparaître au fur et à mesure de l’installation de l’insuffisance médullaire. Pour rappel, les valeurs normales de références de l’hémoglobine sont comprises entre 130 - 170 g/L pour les hommes et 120 - 160g/L pour les femmes.

Celles des plaquettes s’étendent de 150 à 450 G/L (ZANDECKI, 2016) (LEBLOND, 2009).

Figure 5 : Définition des aires lymphoïdes Source : (HAS, 2011)

Cinq aires ganglionnaires sont définies : − Tête et cou : 1

− Creux axillaires (uni ou bilatéral) : 2 − Régions inguinales (uni ou bilatéral) : 3 − Splénomégalie : 4

Tableau I : Classification de Binet Source : (BINET, et al., 1981)

Stade Nombre d’aires

ganglionnaires touchées

Hémoglobine

(Hb) Plaquettes

A < 3 aires ganglionnaires Hb ≥ 100 g/L Plaquettes ≥ 100 G/L

B ≥ 3 aires ganglionnaires Hb ≥ 100 g/L Plaquettes ≥ 100 G/L

C Indifférent Hb < 100 g/L Plaquettes < 100 G/L

6.2.2 Analyse morphologique

L’analyse morphologique se fait à partir d’un frottis sanguin et permet, grâce au microscope, de déterminer les caractéristiques des lymphocytes.

Le frottis révèle une prédominance de petits lymphocytes B monomorphes d’aspect mature, avec un noyau arrondi et un cytoplasme très restreint. La chromatine est dense et il n’y a pas de nucléole. On observe aussi classiquement des cellules abimées ou des restes de noyaux nus appelés ombres de Gümprecht (cf Figures 6 et 7) (LEBLOND, 2009) (HALLEK, et al., 2008).

Figure 6 : Frottis d'un sujet sain Source : (SFH, 2010)

Figure 7 : Etalement sanguin typique d’une LLC (à gauche). Nombreux petits lymphocytes avec noyau arrondi et cytoplasme très réduit avec des ombres de Gümprecht (croix) (à droite)

Source : (SFH, 2010)

6.2.3 Immunophénotypage

L’analyse immunophénotypique des cellules leucémiques est fondamentale pour poser formellement le diagnostic de LLC. Elle détecte la présence ou l’absence de marqueurs précis à la surface des lymphocytes, permettant d’identifier les cellules malades, de savoir quelle est la population concernée et de reconnaître les marqueurs responsables de la maladie. Pour ce, on utilise la méthode de cytométrie en flux qui va donc décompter et caractériser les lymphocytes.

Rappelons que les lymphocytes B expriment à leur surface les marqueurs CD10, CD19, CD20, CD22, CD79a (SISMEIRO, et al., 2012) (LEBLOND, 2009).

Dans le cas d’une LLC-B on va avoir une mise en évidence (cf Figure 8) :

− D’une population majoritaire en lymphocytes B (alors qu’en temps normal il y a prédominance du phénotype T)

− De marqueurs B habituels tels que CD19 et CD20

− De marqueurs anormaux des lymphocytes B comme CD5 et CD23 : les CD5 sont habituellement exprimés par les lymphocytes T et une sous population de lymphocytes B (la coexpression CD5/CD19 étant caractéristique)

− Une monoclonalité : synthèse d’un seul type de chaine légère d’immunoglobuline : kappa ou lambda avec le plus souvent IgM et ou IgD en surface

− Non expression de CD10 ni FMC7 (épitope conformationnel du CD20) utiles au diagnostic différentiel

Figure 8 : Représentation schématique d'un clone leucémique typique de LLC (haut : marqueurs pris en compte dans le score de Matutes)

Ces caractéristiques permettent d’établir un score immunologique : c’est le score de RMH (Royal Mardsen Hospital) ou de Matutes (cf Tableau III).

Tableau II : Système du score de Matutes Source : (MATUTES, et al., 1994)

1 point 0 point

CD5 + _

CD23 + _

CD22 ou CD79b Faible ou nulle _

FMC7 _ +

Ig de surface Expression faible Expression forte

On attribue un ou zéro point à chaque caractéristique qui le définit. Si ce score est supérieur ou égal à 4, le diagnostic de LLC est confirmé. S’il est inférieur à 3 il doit être écarté, cela correspond à des LMNH-B leucémisés (CARON SERVAN, et al., 2012) (COIN, 2014).

Outre la confirmation du diagnostic de la LLC, l’immunophénotypage permet d’établir les diagnostics différentiels.

6.2.4 Diagnostics différentiels

Grâce à l’aspect cytologique des lymphocytes et la réalisation systématique d’un immunophénotypage, le diagnostic différentiel de la LLC pose peu voire pas de problème. Le contexte dans lequel survient la pathologie et son type de cellules proliférant permettent également d’écarter certaines maladies.

LB de LLC LB : Lymphocyte B LLC : Leucémie Lymphoïde Chronique CD23 CD5 CD79b (faible) FMC7 (Absence) CD22 (faible) CD20 CD19 Ig de surface (faible)

En effet, le diagnostic premier de la LLC peut être exclu face à un hyperlymphocytose réactionnelle rencontrée chez des sujets jeunes ou dans des pathologies liées à la petite enfance. De plus, l’hyperlymphocytose réactionnelle n’est que transitoire, d’où la nécessité de réaliser deux NFS à trois mois d’intervalle. Elle est également caractérisée par sa polyclonalité qui est déterminée par immunomarquage (la LLC, elle, est monoclonale). Le contexte clinique, la sérologie peuvent également être des outils pour orienter le diagnostic (CARON SERVAN, et al., 2012).

Les principaux diagnostics différentiels de la LLC-B sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Tableau III : Principaux diagnostics différentiels de la LLC-B

Sources : d’après (ZANDECKI, 2013) (LEBLOND, 2009) (TRIMOREAU, 2009)

Particularités - Immunophénotypage

Morphologie des cellules lymphoïdes

PHASE LEUCEMIQUE DES LYMPHOMES B A PETITES CELLULES (Score de Matutes < 3)

Lymphome folliculaire - CD5- CD23- CD10+

Centrocytes : petites cellules clivées aspect « grains de café »

Lymphome du manteau

- Clinique similaire à LLC mais de moins bon pronostic

àplus agressif - CD23- CD79b

Plus grand que les lymphocytes noyau encoché

Lymphome lympho-plasmocytaire =

Maladie de Waldenström Pic monoclonal IgM > 5g/L Lymphoplasmocytes

Lymphome de la zone marginale

- Fréquent : 10 % des LMNH - Plus chez les femmes - CD5-

Villosités à un ou deux pôles de la cellule

Leucémie à

tricholeucocytes - Fréquente pancytopénie

- CD11c+ CD25+ CD103+

Lymphocytes « chevelus » : villosités tout autour de la membrane externe

LLC « ATYPIQUES » LLC mixte

15% des LLC Petits et grands

lymphocytes

(grands majoritairement)

LLC atypique

20% des LLC LLC mixte avec cellules en forme de cœur dans 15% des cas LLC prolymphocytaire Prolymphocytes entre 10 et 55% Si > 55 % à leucémie prolymphocytaire Prolymphocytes

7. Explorations initiales à effectuer 7.1 Interrogatoire

Avant de procéder à un quelconque examen, l’interrogatoire du patient est primordial pour rechercher des antécédents familiaux d’hémopathie maligne, de maladie dysimmunitaire, de cancer mais aussi la présence de comorbidités.

Afin de permettre de renseigner l’évolutivité de la maladie, il est également important de retrouver les hémogrammes antérieurs (HAS, 2011).

7.2 Examen clinique

Lors de l’examen clinique, l’état général est le plus souvent conservé. Il peut être néanmoins évocateur de polyadénopathies superficielles pouvant atteindre les aires ganglionnaires axillaires, cervicales et inguinales. Elles sont de taille variable, indolores, bilatérales, symétriques, fermes ou non, non compressives et mobiles. Ces ganglions hypertrophiés se logent de façon diffuse, multiple en chapelet.

L’examen clinique précise la présence, le nombre et la taille de ces adénopathies. Il permet également la mesure de la flèche hépatique (longueur du lobe droit et du foie) et du débord splénique. L’existence d’une hypertrophie amygdalienne peut être aussi recherchée (AURRANT, et al., 2013).

Outre ces manifestations tumorales, l’envahissement de la moelle et du sang des lymphocytes B leucémiques induisent des signes d’insuffisance médullaire. Ils comprennent un syndrome anémique qui se traduit cliniquement par de la fatigue, une dyspnée, une pâleur ; un syndrome hémorragique (une thrombopénie avec un risque augmenté de saignement) ; un syndrome infectieux avec des infections respiratoires récidivantes et un risque de développement fréquent d’un zona, d’une grippe ou plus rarement d’une tuberculose.

D’autres complications de la leucémie lymphoïde chronique peuvent être dues à un dérèglement du système immunitaire avec à la fois un déficit (hypogammaglobuminémie), mais aussi une hyperactivité par production d’auto anticorps et donc de manifestations auto immunes (AULT, et al., 2007) (PAILLAT, 2004).

7.3 Examens biologiques 7.3.1 Hémogramme

L’hémogramme est nécessaire au diagnostic, à la fois pour confirmer la lymphocytose et pour quantifier les réticulocytes.

7.3.2 Electrophorèse des protéines sériques

L’électrophorèse des protéines sériques fait partie également des examens biologiques nécessaires au diagnostic. Elle consiste à faire migrer les protéines du sérum en les soumettant à un champ électrique. Les protéines migrent différemment selon leur charge et leur poids moléculaire.

On distingue ainsi : − L’albumine

− Les alphaglobulines α1 et α2

− Les bêtaglobulines (β globulines) − Les gammaglobulines (γ globulines)

Dans le cas de la LLC, l’électrophorèse des protéines sériques peut être normale. En effet, seuls 10% des patients présentent une hypogammaglobulinémie (c’est-à-dire un taux de γ globulines inférieur à 7 g/L). Toutefois après 10 ans d’évolution de la maladie, on retrouve cette particularité dans 50% des cas. Une hypogammaglobulinémie sera la cause des infections à répétitions par perte de la diversité des immunoglobulines.

Le composant monoclonal retrouvé dans 10% des cas est de type IgM et inférieur à 5 g/L (COMAN, et al., 2011) (ZANDECKI, 2016).

7.3.3 Test de Coombs direct

Le test de Coombs direct ou test direct à l’antiglobuline est un élément important de ces examens systématiques, il permet de rechercher une anémie hémolytique auto-immune (AHAI).

Dans le cas d’une LLC, les auto-anticorps dirigés contre les globules rouges sont généralement des anticorps chauds (actifs à 37°) exprimant un isotype IgG, d’origine polyclonale et réagissent avec des antigènes du système Rhésus. On trouve également des AHAI à anticorps froids (actifs à 4°) de type IgM monoclonale et anti-i. Dans ce cas, il faudra

prévenir le patient d’éviter les expositions au froid pour éviter un risque d’AHAI (MémoBio, 2013) (BROUET J-C, 2003).

La positivité du test direct à l’antiglobuline se retrouve dans 10 à 15% des patients (ZANDECKI, 2016). Elle est moins fréquente dans les stades A que dans les stades B, et également plus rare dans les stades B que dans les stades C. Il existe donc des cas d’une auto-immunisation en général antiérythrocytaire avec ou sans anémie hémolytique, cette dernière représentant 5% des cas (ZANDECKI, 2016) (COMAN, et al., 2011).

7.3.4 Autres examens

D’autres examens peuvent être éventuellement réalisés en complément, même s’ils ne sont pas obligatoires à l’établissement du diagnostic initial de la LLC.

7.3.4.1 Etude de la moelle osseuse

L’étude de la moelle osseuse n’est pas utile à l’établissement du diagnostic mais elle peut être néanmoins réalisée si celui ci n’a pu être affirmé.

Elle comprend le myélogramme et la Biopsie Ostéo-Médullaire (BOM) qui se font sous anesthésie locale.

Le myélogramme n’est en effet pas nécessaire si l’aspect morphologique du sang et

l’immunophénotypage sont typiques. Il peut cependant être demandé pour préciser l’origine centrale ou périphérique d’une cytopénie mal expliquée.

Le prélèvement de la moelle est réalisé grâce à une ponction sternale qui permettra de quantifier l’infiltration médullaire. S’il était réalisé, il confirmerait la maladie en montrant une moelle riche avec une infiltration supérieure à 30% de petits lymphocytes matures, monomorphes, identiques à ceux du sang (ZANDECKI, 2016) (PAILLAT, 2004).

La BOM quant à elle est un prélèvement d’un fragment cylindrique de la moelle osseuse

appelé « carotte » qui se fait à partir de l’os iliaque. Cet examen permet une évaluation plus précise de la structure de la moelle via son étude cyto-histologique. Si on réalise une BOM, elle confirmera comme le myélogramme, un envahissement médullaire de petits lymphocytes matures, sans myélofibrose.

Même si elle n’a pas d’intérêt diagnostique elle peut apporter une valeur pronostique même si on se basera classiquement sur d’autres critères (ZANDECKI, 2016) (FEUGIER, 2006) (HALLEK, et al., 2008).

7.3.4.2 Biopsie ganglionnaire

Cet examen n’est généralement pas pratiqué, il ne s’impose que lorsqu’il y a un doute diagnostique sur une adénopathie, si on suspecte une évolution en syndrome de Richter, si le diagnostic est douteux au niveau sanguin (score de Matutes égal à 3) ou dans le cas d’un LLC atypique avec des formes circulantes suspectes.

Si on venait à faire une biopsie ganglionnaire, on retrouverait une nappe dense et diffuse de lymphocytes comblant les sinus, effaçant l’architecture normale du ganglion. La structure serait semblable à l’analyse morphologique d’un lymphome lymphocytique (ZANDECKI, 2016).

7.3.4.3 Imagerie médicale

En pratique courante, il n’y a pas d’imagerie médicale systématique à réaliser. Elle s’avère cependant utile dans certaines situations.

La radiographie pulmonaire est notamment nécessaire en cas d’infection pulmonaire suspectée, l’échographie abdominale est réalisée seulement chez le sujet obèse où l’examen du foie et de la rate est plus difficile. Le scanner est quant à lui nécessaire quand la maladie est plus tumorale que leucémique.

Par contre, le TEP (Tomographie par Emission de Positons) scanner est devenu

indispensable au moindre doute sur un syndrome de Richter (ZANDECKI, 2016) (FEUGIER, 2006).

8. Facteurs pronostiques

La LLC est une pathologie polymorphe. Son évolution est extrêmement variable d’un patient à un autre, allant de l’espérance de vie non modifiée à un décès rapide dû à la pathologie et à ses complications. Plusieurs paramètres pronostiques ont été identifiés dans le but d’appréhender, d’individualiser, d’anticiper l’hétérogénéité des évolutions possibles dans

chacun des stades de la maladie afin d’en conditionner et d’en optimiser la prise en charge thérapeutique.

8.1 Facteurs pronostiques clinico-biologiques

Il existe actuellement deux classifications bio-cliniques utilisées afin de définir l’étendue de la pathologie, le pronostic de la maladie en terme de survie et de codifier les indications thérapeutiques. Nous avons vu précédemment la classification de Binet utilisée en France, la seconde est la classification de Rai, créée en 1975 et surtout utilisée aux Etats Unis. Elle ne prend pas en compte le nombre d’aires lymphocytaires infiltrées mais seulement l’existence d’un syndrome tumoral et la présence de cytopénies.

Ces classifications sont hautement prédictives de la survie des patients. Les Tableaux IV et

V résument la répartition et l’impact pronostique des différents stades des classifications. Tableau IV : Répartition et impact pronostique des stades de la classification de Binet

Source : (BINET, et al., 1981)

PRONOSTIC STADE _MEDIANE SURVIE (en année) % LLC au moment du diagnostic Bon A > 15 75 % Intermédiaire B 5 - 8 18 % Mauvais C < 4 7 %

Tableau V : Classification, répartition et impact pronostique des stades de la classification de Rai

Source : (RAI, et al., 1975)

PRONOSTIC STADE DEFINITION

SURVIE MEDIANE (en année) % LLC au moment du diagnostic Bon 0 Lymphocytes > 5 G/L > 12 31 % Intermédiaire I - II Lymphocytes > 5 G/L + splénomégalie et/ou hépatomégalie

et/ou adénopathies

7 61 %

Mauvais III-IV

Lymphocytes > 5 G/L + plaquettes < 100 G/L et ou Hb < 11 g/dL qu’il y ait ou non adénopathies,

splénomégalie hépatomégalie

8.2 Marqueurs sériques pronostiques

Certains marqueurs sériques sont le reflet de la masse tumorale. Leur facilité d’accès, par simple prélèvement sanguin, constitue leur principal avantage. Cependant, en pratique, l’application clinique est délicate. En effet, les méthodes de mesures ne sont pas standardisées, les résultats sont parfois contradictoires et manquent de spécificité. Ces marqueurs, bien que très intéressants, sont donc peu utilisés en routine hormis la β2 microglobuline (CRAMER, et al., 2011) (VERONESE, et al., 2008).

− La Lactate Déshydrogénase (LDH) : c’est une enzyme présente dans tous les tissus de l’organisme humain. Elle est particulièrement riche dans les hématies, le myocarde, le rein, le foie et les muscles squelettiques. Son taux doit être inférieur à 248 UI/L. Compte tenu de l’universalité de la répartition de cette enzyme, son augmentation ne sert le plus souvent qu’à indiquer le signe d’une souffrance cellulaire et que le patient présente une maladie à évolution active. C’est une enzyme cytoplasmique dont toute cytolyse, quelle que soit son origine, reflète une augmentation de son activité dans le sang. Celle ci peut révéler une AHAI ou une évolution en syndrome de Richter (EPSTEIN, 2012).

− La β2 microglobuline : c’est une protéine extracellulaire synthétisée dans toutes les

cellules de l’organisme, notamment les lymphocytes et les cellules tumorales lorsqu’elles sont présentes. Chez les patients à un stade avancé de la maladie, son augmentation reflète une charge tumorale élevée ainsi qu’une infiltration ganglionnaire et médullaire (HALLEK, et al., 1996).

− Le CD23 soluble est un marqueur de surface des cellules de LLC-B. Sa forme soluble se caractérise comme un facteur de croissance, induisant la prolifération des lymphocytes B normaux et leucémiques. Il permet de distinguer les formes agressives des formes moins agressives. Son augmentation est de mauvais pronostic (VERONESE, et al., 2008).

− La thymidine kinase est une enzyme intervenant dans la réparation de l’ADN lors de sa synthèse. Dans les cellules en division on trouve sa forme prédominante alors qu’elle est absente dans les cellules quiescentes. Un taux élevé est associé à une progression rapide et aux stades évolués de la maladie (HALLEK, et al., 1996).

8.3 Le statut mutationnel des chaines lourdes des immunoglobulines

L’étude du statut mutationnel des gènes codant pour la région variable des chaines lourdes des IgVH (Immunoglobuline heavy chain variable), consiste à séquencer les gènes des immunoglobulines IgVH du clone monoclonal des lymphocytes B.

Ce séquençage permet de diviser les patients en deux groupes d’évolution bien distincte : les formes avec une mutation ayant un pronostic favorable et les formes sans mutation ayant un pronostic défavorable.

Des études transcriptomiques ont permis de mieux caractériser la cellule de la leucémie lymphoïde chronique. En effet, au départ l’hypothèse que les lymphocytes B de la LLC étaient des lymphocytes naïfs n’ayant pas rencontré l’antigène a était posée. C’était-à-dire qu’il n’y avait pas de réarrangement des gènes des immunoglobulines.

Toutefois, la moitié des clones de LLC ont subi un réarrangement somatique de leurs immunoglobulines de surface. On peut donc en déduire que certains clones ont pour origine un lymphocyte post centre germinatif ou mémoire. Il y a alors une mutation somatique avec un pronostic favorable associé. En revanche, pour les cellules B naïves qui n’ont jamais rencontré leur antigène, elles ne présentent pas de mutations somatiques, entrainant un pronostic défavorable.

Toutefois, ce séquençage reste difficile, long, couteux et n’est donc pas réalisé en routine. On va préférer d’autres marqueurs dérivés dont les méthodes d’obtention sont plus standardisées (KÜPPERS, 2005) (LEBLOND, 2009).

8.4 Marqueurs de substitution à l’étude du statut mutationnel des IgVH

L’étude de marqueurs biologiques récents comme la protéine kinase ZAP-70 (Zeta

Associated Protein 70) et CD38 permet de déterminer le pronostic à long terme d’un patient atteint de LLC en alternative au statut mutationnel des gènes d’Ig qui est difficile à mesurer.

Le CD38 est une glycoprotéine présente à la surface des lymphocytes tumoraux et témoin du passage du lymphocyte B naïf à B mémoire. Les patients avec IgVH non mutés tendent à exprimer le CD38, alors que chez les patients ayant un gène IgVH muté, le CD38 n’est exprimé que partiellement. Toutefois son expression est variable chez un même patient au cours de la maladie et ne correspond pas toujours au degré de mutation du gène IgVH. Cela