« Contribution des carences en vitamines A et D dans le processus
inflammatoire des maladies alcooliques du foie. »
TABLE DES MATIERES
ABREVIATIONS
1
RESUME
5
I. INTRODUCTION
8
1. Les maladies alcooliques du foie 8
1.1. Définitions 8
1.2. Epidémiologie 9
1.3. Histoire naturelle et pathogenèse 9
1.3.1. La stéatose alcoolique 10
1.3.1.1. Pathogenèse 10
1.3.2. La stéatohépatite et l’hépatite alcooliques 11
1.3.2.1. Pathogenèse 11 1.3.2.1.1. La voie « toxique » 12 • Le stress oxydatif 12 • L’acétaldéhyde et l’acétate 13 • Le métabolisme lipidique 13 1.3.2.1.2. La voie « immune » 14
• L’endotoxinémie et la perméabilité digestive 14
• Les cellules de Kupffer 15
• Les cytokines pro-inflammatoires 16 • Les cytokines hépato-protectrices et anti-inflammatoires 18 • Les polynucléaires neutrophiles 18
• Les lymphocytes T 19
• Le système du complément 19
1.3.2.1.3.Le concept de «priming» et de «sensibilisation» 20 1.3.3. La fibrose et la cirrhose alcooliques du foie 21
2. La malnutrition 24
2.1. Définition 24
2.2. Epidémiologie 26
2.3. La malnutrition et les maladies du foie 26
2.3.1. Epidémiologie 26
2.3.2. Mécanismes de la malnutrition 27
2.3.2.1. Apports insuffisants 27
2.3.2.2. Augmentation des besoins 28
2.3.3. Evaluation de l’état nutritionnel 28
2.3.4 Stratégies de traitement 29
2.4. La malnutrition chez les patients atteints de lésions alcooliques du foie 30
2.4.1. Epidémiologie 30
2.4.2. Mécanismes de la malnutrition 30
3. Les rétinoïdes 33
3.1. Le métabolisme des rétinoïdes 33
3.2. Les actions des rétinoïdes 36
3.2.1.Les récepteurs aux rétinoïdes et leurs voies de signalisation 36
3.2.1.1. Les gènes cibles 38
3.2.1.2. La signalisation non-génomique 39
3.2.2. Les effets « classiques » 39
3.2.3. Les effets dans la carcinogenèse 40
3.2.4. Les effets immuno-modulateurs 41
3.2.4.1. Les effets sur la lignée myéloïde 42 3.2.4.2. Les effets sur la lignée lymphocytaire 43 3.2.4.3. Les effets sur l’immunité de la muqueuse intestinale et sur la
tolérance orale 45
3.3.7. Les rétinoïdes dans la régénération du foie 51 3.3.8. Les rétinoïdes dans l’inflammation hépatique 51
4. La vitamine D 52
4.1. Le métabolisme de la vitamine D 53
4.2. Les actions de la vitamine D 55
4.2.1. Le récepteur à la vitamine D 55
4.2.2 Les effets « classiques » 55
4.2.3. Les effets dans la carcinogenèse 56
4.2.4. Les effets immuno-modulateurs 57
4.2.4.1. Les effets sur les monocytes/macrophages 57 4.2.4.2. Les effets sur les cellules dendritiques 57 4.2.4.3. Les effets sur les lymphocytes T 58 4.2.4.4. Les effets sur les lymphocytes B 59
4.2.5. Les effets sur la fibrose 59
4.3. Les implications de la vitamine D dans les maladies hépatiques 60 4.3.1. La vitamine D dans les maladies alcooliques du foie 61 4.3.2. La vitamine D dans la carcinogenèse hépatique 61 4.3.3. La vitamine D dans la cholestase hépatique 62 4.3.4.La vitamine D dans l’hépatite C chronique 62 4.3.5 La vitamine D dans la stéatose hépatique 63 4.3.6 La vitamine D dans la régénération du foie 64 4.3.7. La vitamine D dans la transplantation hépatique 64
II. OBJECTIFS DES TRAVAUX
65
1. Etudes d’association entre les carences en vitamines A et D et la sévérité des MAF
chez l’homme 65
2. Etude de l’effet immuno-modulateur de la supplémentation en métabolites actifs des
vitamines A (ATRA) et D (1,25(OH)2D) dans les MAF 66
3. Etude de l’effet de la carence en vitamine A sur l’activation et la fonction des
macrophages péritonéaux murins 66
4. Etude de l’effet d’un traitement par la 1,25(OH)2D sur l’activation et la fonction de
cellules stellées humaines 67
1. « La correction de la déficience en acide all-trans rétinoique dans la cirrhose alcoolique diminue la réponse inflammatoire excessive des monocytes : étude
translationnelle. » 68
2. « La déficience marquée en 25-hydroxyvitamine D est associée à un mauvais
pronostic chez les patients avec une maladie alcoolique du foie. » 70
3. Résultats complémentaires 71
3.1. Les effets de l’ATRA sur l’expression d’IL-10 par les PBMC humains 71 3.2. Les effets de la carence en vitamine A sur la stabilité de l’ARNm de TNF-α des
macrophages péritonéaux murins 71
3.3. Les effets de la vitamine D sur les cellules stellées hépatiques humaines 72 3.3.1. In vitro, le traitement de cellules stellées hépatiques humaines par la
vitamine D diminue leur activation. 72
3.3.2. In vitro, le traitement de cellules stellées hépatiques humaines par la
vitamine D modifie leur phénotype fibrotique. 73 3.3.3. In vitro, le traitement de cellules stellées hépatiques humaines par la
vitamine D n’a pas d’effet sur leur apoptose. 76
IV. DISCUSSION ET PERSPECTIVES 77
1. Association entre les carences en vitamines A et D et la sévérité des maladies
alcooliques du foie. 77
1.1. Conséquences de l’insuffisance hépatique et marqueurs de sévérité, ou contribution
aux lésions du foie et cibles thérapeutiques potentielles ? 77 1.2. Effet global de la malnutrition ou effet spécifique des carences vitaminiques ? 78
2. Etat inflammatoire exacerbé des patients souffrant de MAF, quelle est la place
des carences en vitamines A et D? 80
2.1. Perte d’une voie inhibitrice fonctionnelle 80 2.2. Carence en vitamine A comme primer des monocytes/macrophages 81 2.3. Effet sur la stabilité de l’ARNm de TNF-α 81
2.4. Effet sur la balance cytokinique 82
2.5. Effet sur la perméabilité digestive et l’endotoxinémie 83 2.6. Voies d’action différentes des vitamines A et D 84
3. Effets sur la fibrose hépatique 85
4. Effets sur le stress oxydatif 86
5. L’intérêt de l’ATRA sur la vitamine A 86
VI. ANNEXES 90
