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Les hormones du lait: provenance et rôles
Michèle Ollivier-Bousquet
To cite this version:
Michèle
OLLIVIER-BOUSQUET
INRA Laboratoire de
Biologie
Cellulaireet Moléculaire
78352
Jouy-en-Josas
CedexLes
hormones
du lait:
provenance et
rôles
On sait
depuis plus
de soixante ans que lelait contient de nombreuses hormones pro-duites par
l’organisme
maternel(Koldovsky
1980). Les
questions qui
seposent
actuelle-ment concernent leurorigine (apport
du sang vers le lait à travers les tissus de laglande
mammaire ou
synthèse
locale par les cellulesde la
glande),
leurtransport
à travers la cel-lule mammaire et leurs rôles éventuels sur lefonctionnement de la
glande
mammaire et surla
physiologie
dujeune.
On
dispose
dequelques
éléments derépon-se
puisque
on sait que l’abaissement artificieldu taux de certaines hormones circulantes
maternelles, pendant
lalactation,
diminue laproduction
laitière(cas
de la diminution de laprolactine
(PRL) par labromocryptine
(CB154)chez les
lapins,
les rongeurs, les ovins et lescaprins).
Cependant
il est intéressant derépondre
plus
précisément
à cesquestions
àplusieurs
titres. D’unepart,
dans le cadre de la maîtrisede la
production
dulait,
il estindispensable
de
comprendre
comment les hormonescontrô-lent le fonctionnement de la
glande
mammai-re. Un casprécis
est celui de l’actionstimu-lante de l’hormone de
croissance,
"Growth Hormone" (GH) sur laproduction
du lait(Chilliard 1989,
Juskevich 1990). La GHagit
par l’intermédiaire des facteurs de croissance
(IGF) et il n’est pas exclu que le
transport
deces facteurs de croissance à travers les cel-lules mammaires
puisse
exercer un effetgalactopoïétique.
D’autre
part,
dans le cadre du contrôle de la croissancenéonatale,
la connaissance des effets des hormones du lait sur la croissance et ledéveloppement
dujeune
estprimordiale,
non seulement pour la mise aupoint
de laitsde
remplacement
dans l’alimentationhumai-ne, mais aussi pour l’alimentation animale au cours des
premiers jours
de la vie.De nombreux articles de
synthèse
ontdéjà
décrit la
présence
et le rôle des hormonesdans le lait (Koldovski
1980,
West1985,
Peaker et Neville 1991). Nous nous bornerons àprésenter
quelques exemples
detransport
d’hormone dans le lait et à discuter decer-tains de leurs rôles
physiologiques
à lalumiè-re des résultats récemment
acquis.
1
/
Hormones
et
facteurs
de
croissance dans le sang
et
dans le lait
(tableau1
)
La concentration
plasmatique
deshor-mones subit de
brusques
changements
auxalentours de la mise bas (revue de Jammes et
Djiane
1988) et ces modifications vont avoirdes
répercussions
sur les concentrations deshormones dans le colostrum.
Excepté
chez lesespèces
où la lactation et lagestation
sesuperposent
(cas des bovins) les tauxd’hor-mones circulantes se stabilisent au cours de
la lactation. Nous examinerons donc success-sivement la
période périnatale
et lapériode
de lactation.l.i
/ Période
périnatale
a /
Hormones plasmatiques
Cette
période
se caractérise par la déchar-ge massive d’ungrand
nombre d’hormones. Avant la mise bas de fortes concentrationsd’oestrogènes
(sulfate d’oestroned’origine
pla-centaire) sont associées à la chute brutale du
taux de
progestérone. L’ocytocine
estdéchar-Résumé
__________________________Le lait contient de nombreuses hormones. Pour certaines hormones les concentrations dans le lait sont
plus
élevées que dans leplasma.
Les hormones dulait peuvent soit provenir du sang, et dans ce cas elles sont transportées à travers les cellules
épithéliales
mammaires, soit êtresynthétisées
par le tissu mammaire. Cetarticle
envisage
les rôlespossibles
de ces hormones sur le fonctionnement de lagée
engrande
quantité
à la mise bas. Unelibé-ration
importante
de PRL et, dans unemoindre mesure, de GH accompagne une aug-mentation transitoire du taux des corticoïdes.
Des
pics
de sécrétion de LH et FSH sont détec-tables chez les vaches laitièresaprès
lapartu-rition.
Les concentrations
plasmatiques
d’insulineet d’IGF sont aussi très élevées au moment de
la mise bas.
b / Colostrum
La
composition
du colostrum reflètel’aug-mentation des concentrations
plasmatiques
des hormones et des facteurs de croissance. Il
contient des
quantités
élevées deGH,
dePRL,
d’insuline,
de facteurs decroissance,
&dquo;Insulin Like Growth Factor I&dquo;(IGF-1)
et&dquo;Epidermal
Growth Factor&dquo;
(EGF),
deprostaglandines.
Lepeptide
semblable à l’hormonel’hormone
parathyroïdienne,
la calcitonine etla vitamine D fait
partie
desrégulateurs
majeurs
de l’homéostasie ducalcium,
est pro-duit dans le colostrum humain (Goff et al1991). Des concentrations
d’ocytocine
élevées(10,0 ± 1,4
pUIml)
parrapport
à celles duplas-ma
(1,7
±0,3
pUIml)
sontprésentes
dans le lait humain environ deux àquatre
jours après
l’accouchement (Leake et al 1981). De
plus,
une
production
importante
de sulfated’œstro-ne
(d’origine placentaire)
mais aussi d’oestra-diol 17a est
détectable dans les sécrétionsmammaires
juste
avant la mise bas chez lachèvre,
la vache et la brebis.1.
2
/ Période de lactation établie
a / Hormones
plasmatiques (figure
1) Tout aulong
de lalactation,
les hormoneshypophysaires,
laGH,
l’hormone stimulant lathyroïde,
&dquo;Thyroid-StimulatingHormone&dquo;
(TSH),
l’hormone
corticotrope
&dquo;Adrenocorticotrophic
Hormone&dquo;(ACTH),
sont sécrétées d’unefaçon
régulière.
En revanche desquantités
impor-tantes de PRL sont libérées dans le sang à
chaque
tétée ou traite. Ainsi chez la brebis la concentration deprolactine plasmatique
passe de 50ng/ml
à 250ng/ml après
unepériode
de 5 min de traite. De même les concentrationsplasmatiques d’ocytocine
s’élèvent d’environcinq
fois dans les minutesqui
suivent le début de la traite (de 10pUIml
à 50jUlml
parexemple
chez la vache). Lesgonadotropines
ne sont sécrétéesqu’en
faiblequantité
dans lamajorité
desespèces.
Les ovaires sont dans un état de repos au début de la lactation.Après
reprise
descycles
oestriens les stéroïdesova-riens sont sécrétés en faible
quantité.
Lesglandes
surrénalesproduisent
desglucocorti-coïdes. Les hormones
thyroïdiennes
circulantessont essentiellement la
thyroxine
(T4) et latri-iodothyronine
(T3),
liées à desprotéines
detransport.
Elles sont activeslorsqu’elles
sont sous forme libre.b / Lait
Les concentrations d’hormones mesurées
dans le lait sont différentes de celles trouvées
dans le colostrum. Ainsi les concentrations de
GH, insuline,
IGF 1 baissent dans le lait sécré-té lespremiers jours
de la lactation pouratteindre dans le lait mature des niveaux un peu
plus
faibles que les niveauxplasmatiques.
La concentration en TSH a des valeurs
égales
oulégèrement
inférieures à celles du sérum.Les
oestrogènes
sont alors enquantités
trèsfaibles ou indétectables. Ce n’est que chez les animaux en
gestation
que desquantités
d’oestrone sulfate élevées
d’origine
foeto-pla-centaire sont détectables dans le lait. Lamesure de ces
oestrogènes
peutprésenter
unintérêt de
diagnostic
degestation tardif, après
insémination chez les bovins en lactation. Laprogestérone
est détectable en fonction descycles
ocstriens. Deplus
son tauxaugmente
dans lelait,
d’environ deux à dix fois chez les vachesgestantes
du fait de saproduction
parle corps
jaune
degestation.
La mesure du taux deprogestérone
dans le laitpermet
dedétecter les femelles non
gravides
chezles-quelles
ce taux chute à la fin ducycle
oestrien et les femellesgravides
chezlesquelles
le tauxde
progestérone
reste élevé. Cette mesure estutilisée couramment chez les ruminants comme un test
précoce
de nongravidité.
Leshormones
thyroïdiennes
dans le lait nerepré-sentent
qu’une
faible fraction des hormones circulantes (T4 = 1/30 : T3 = 1/3 des hormonesdu
sang).
Laglande
mammaire des bovins etdes
porcins possède
unsystème
de déiodina-tion (Slébodzinski et Brzezinska-Slébodzinska1991),
cequi
explique qu’on
retrouve surtoutla
tri-iodothyronine
(T3) dans le lait. Il fautnoter que dans les cas de mammites chez les bovins la teneur en T3 du lait
augmente
forte-ment. Cecisuggère
que certains facteurshor-monaux du
lait,
présents
en très faiblequanti-té chez les animaux
sains,
pourraient
aug-menter etpeut
êtrejouer
des rôlesprotecteurs
dans des circonstancespathologiques
ouPlusieurs hormones sont
plus
concentréesdans le lait que dans le sang : c’est le cas des
hormones
hypothalamiques
comme lasomato-statine,
le &dquo;Vaso IntestinalPeptide&dquo;
(VIP),
le&dquo;TSH-Releasing
Hormone&dquo;(TRH),
le&dquo;Gonadotropin Releasing
Hormone&dquo; (GnRH). Les niveauxsanguins
de PRL sont élevésau début de la lactation
puis
baissentjusqu’au
moment du sevrage. Les concentrations moyennes de PRL dans le lait reflètent lesconcentrations
sanguines
ainsi que leurs variations dues auxdécharges importantes,
parl’hypophyse,
àchaque
tétée ou àchaque
traite.Cependant,
si laquantité
de PRLcircu-lante est abaissée chez la mère par un traite-ment à la
bromocryptine
(CB154),
laquantité
de PRL dans le lait n’est pas modifiée (Malven1983,
Forsyth
communicationpersonnelle).
Enfin,
destechniques
dedosage
de cettehor-mone par son activité
biologique
tendent à montrer que, chez le rat, lesquantités
conte-nues dans le lait sontsupérieures
à cellesqui
avaient été mesurées par immunoradioessai(Kacsoh
et al 1991).Peu de données sur les concentrations
d’ocy-tocine dans le lait sont actuellementdispo-nibles. La demi-vie très brève de cette
hormo-ne, les
grandes
variations dedécharge
et lapossibilité
qu’elle
soitspécifiquement
dégradée
dans le lait en sont
peut-être
les causes.Le PLP a été retrouvé en
grande quantité
dans la
glande
mammaire en lactation et dans le lait defemme,
de rate, devache,
dechèvre,
detruie,
de souris etd’opossum.
Sa concentra-tion dans le lait est fortementsupérieure
àcelle dans le sang (10 000 fois
plus
élevée dansle lait que dans le sérum humain). Chez les
bovins la concentration de PLP
augmente
au cours de la lactation (Goff et al 1991).L’EGF est retrouvé en
quantités
impor-tantes dans le lait (Beardmore et Richards1983) où ses
propriétés mitogènes
sont conser-vées.La relaxine exerce des effets sur la crois-sance et la différenciation de la
glande
mam-maire durant lagestation. Cependant,
si lestaux de relaxine circulante sont élevés à la fin de la
gestation
lorsque
cette hormone estproduite
enquantité
par lesovaires,
l’utérus et leplacenta,
ils sont normalement trèsfaibles
pendant
la lactation. Or despics
de relaxine immunoréactive ont été détectés dans le sang enréponse
à la tétée ou à lasti-mulation des
tétons,
chez la truie en lacta-tion(Lippert
et al 1981). D’autrepart
la relaxine immunoréactive est sécrétée engrande
quantité
dans le lait alorsqu’aucune
immunoréactivité n’est décelable dans lesang. La détection
immunocytochimique
derelaxine dans les cellules
épithéliales
mam-maires en lactationsuggère
que ces cellulespourraient
êtreresponsables,
pendant
lalac-tation,
de laproduction
de fortesquantités
decette hormone dans le lait.
Les
prostaglandines
subissent un catabolis-me trèsimportant
dans les poumons cequi
maintient un taux ciculant relativement faible.Les
quantités importantes
deprostaglandines
dans le colostrum et le lait sontvraisemblable-ment dues à une
production
locale intra-mam-maire. Laproduction
deprostaglandines
F2apar la
glande
mammaire de chèvre adéjà
été montrée in vitro (Peaker 1991).2
/ Transport
des
protéines
et
des
hormones
par
les
cellules
épithéliales
mammaires
2.
1
/ Structure de
l’épithélium
mammaire
La
glande
mammaire est formée delobules,
eux-mêmes constitués d’unités
fonctionnelles,
les acinus (Jammes etDjiane
1988). Ces aci-nus sont revêtus d’une couche de cellules épi-théliales constituantl’épithélium
mammaire.Cet
épithélium
synthétise
et sécrète d’unemanière
polarisée
les constituants du lait etnombreux fibroblastes et des cellules
san-guines.
Cet ensemble de cellules nonépithé-liales de la
glande
mammaire constitue le stro-ma.L’épithélium
mammaireprésente
descaractéristiques
deperméabilité
différentes enfonction du stade
physiologique (figure
2). Aucours de la
gestation
les substancesprovenant
du sangpeuvent
diffuser entre les cellulesjusqu’aux
sécrétions mammaires. Cesproduits
de sécrétionpeuvent,
àl’inverse,
repasser versle sang. Aux alentours de la mise bas et au cours des
premiers jours
de la lactation (selonles
espèces),
desjonctions
serréesapparaissent
à lapartie apicale
des cellules. Cesjonctions
serrées,
constituées deprotéines,
assurent une sorte descellage
constituant un anneauétanche entre les acinus. En
conséquence
les substances provenant du sang sont obligatoire-menttransportées
à travers les cellulesépithé-liales et les
produits
contenus dans le lait nepeuvent
plus
rediffuser librement vers le sang enpassant
entre les cellules.2.
2
/ Constituants
transportés
parl’épithélium
mammaire
L’épithélium
mammairetransporte
des constituants extrêmement variés(figure
3)dont certains sont
synthétisés
par les cellulesépithéliales.
a / Les constituants du lait
synthétisés
dans les cellules
épithéliales
mammaires Ces cellulessynthétisent
de nombreusesprotéines
parmi
lesquelles
les caséines et lesniveau du réticulum
endoplasmique
granu-leux. Une&dquo;séquence signal
&dquo; (18 à 19 acides aminés pour les caséines)qui
permet
dediri-ger ces
protéines
vers la lumière de ce compar-timent est clivée dès que le transfert de cesprotéines
à travers la membrane du réticulumendoplasmique
granuleux
a eu lieu (Mercier et al 1991). Lesprotéines
sont ensuitetrans-portées
dansl’appareil
deGolgi
et dans des vésicules de sécrétion. La libération des pro-téines à l’extérieur de la cellule a lieu par un mécanismed’exocytose,
c’est-à-direaprès
unefusion entre la membrane des vésicules de
sécrétion et la membrane
apicale.
Ces vésicules de sécrétion contiennent aussi le lactose syn-thétisé par lacellule,
lecalcium,
lecitrate,
etc.La
synthèse
deslipides
et leur sécrétion sefait
parallèlement.
Lesgouttelettes lipidiques
s’accolent à la membraneapicale
qui
fait une extrusion et lelipide
entouré de cettemembra-ne est libéré dans la lumière.
b / Les constituants prouenant du sang Il
s’agit
essentiellement desimmunoglobu-lines,
de l’albuminesérique,
de la transferrinesérique
et des hormones. Toutes ces molécules(ligands)
reconnaissent des sitesspécifiques
(récepteurs)
sur la membraneplasmique
baso-latérale des cellules
épithéliales
mammaires aveclesquelles
elles forment uncomplexe.
Cecomplexe ligand-récepteur
estendocyté
dans lacellule,
c’est-à-dire que la membraneplas-mique
forme uneinvagination
à l’intérieur dela cellule
puis
unevésicule,
et cette vésiculed’endocytose
sert detransporteur
pour lecom-plexe.
Letransport
qui
s’ensuit etqui
assure le passage duligand
à travers la celluleépithé-liale
jusque
dans le lait estappelé
transcytose.
Les
IgA
et la transferrinesanguine
sonttrans-portées
ainsidepuis
la base del’épithélium
jusqu’à l’apex
des cellules etjusque
dans le lait.c / Mécanismes de
transport
Tout comme les autres constituants du
lait,
les hormones suivent des voies detransport
intracellulaires différentes selonqu’elles
sontproduites
dans les cellulesépithéliales
ouqu’elles proviennent
de la circulationsanguine.
Transport
des hormonessynthétisées
par laglande
mammairePendant la
lactation, l’EGF,
lePLP,
la relaxinepeuvent
êtresynthétisés
par les cel-lulesépithéliales
mammairesqui possèdent
des ARNm
correspondants
à cesprotéines.
Récemment,
des ARNm de laprolactine
ont aussi été détectés dans les cellulesépithéliales
mammaires. L’EGF et la relaxine ont pu être
localisés par
immunocytochimie
dans lecyto-plasme
de ces cellules. Bienqu’on
n’ait pasd’indication
précise
sur le transportqui
suit cessynthèses,
ilapparaît
très vr!-,i,pmblable que lesprotéines néosynthétisées
suivent leflux des autres
protéines
sécrétoires c’est-à-dire untransport
dansl’appareil
deGolgi puis
dans les vésicules sécrétoires et
qu’elles
sontlibérées dans la lumière comme les caséines par un
phénomène
d’exocytose.
Les mécanismes de transport des IGF-I à travers la cellule
épithéliale
mammaire sontcomplexes.
Les IGF-I et lesprotéines
liant cesfacteurs (IGF-BP) sont
présents
dans le sanget dans le lait. Ces facteurs sont en
grande
partie d’origine
hépatique. Cependant
il a été montré que ces facteurs de croissance et leursprotéines
de liaison sont aussisynthétisés
et sécrétés par le tissu mammaire. Dans cetissu,
les IGF-BP seraient
synthétisés
par lescel-lules
épithéliales
mammaires,
alors que lesIGF-I seraient
synthétisés
par les cellules du stroma(Campbell
et al 1991). Dans ce cas, lesIGF-1 se fixeraient à leurs
récepteurs
membra-naires sur les cellulesépithéliales
(Dehoff et al1988,
Disenhaus et al1988),
puis
transite-raient à travers la cellule comme lesproduits
provenant du sang. En
revanche,
les IGF-BPqui
sontsynthétisés
par les cellulesépithé-liales
(Campbell
et al 1991) seraienttranspor-tés comme les
produits
de sécrétion de lacellu-le
épithéliale
mammaire.Transport
des hormones provenant du sang Comme il a été décrit auparagraphe
1.2,
certaines hormones sont
plus
concentrées dans le lait que dans le sang.Puisqu’on
n’a pasdétecté de
synthèse
de ces hormones dans laglande
mammaire il a étésuggéré
qu’elles
étaient concentrées àpartir
du sang.La
première étape
dutransport
de ces hor-mones est une reconnaissance desrécepteurs
spécifiques
situés sur la membraneplasmique
de la cellule
épithéliale
suivi parl’endocytose
du
complexe hormone-récepteur.
Ainsi leGnRH,
leVIP,
l’insuline,
les facteurs decrois-sance
(IGF,
EGF) et la PRL reconnaissent desrécepteurs
sur la membrane des cellulesépi-théliales mammaires.
L’endocytose qui
s’ensuit est enpartie
décrite dans le cas de la PRL(Ollivier-Bousquet
1993). Cette dernière estendocytée,
transportée
jusqu’à l’appareil
deGolgi
puis
dans des vésicules sécrétoires contenant des micelles de caséines. L’hormone est acheminée dans la lumière en mêmetemps
que lespro-téines du lait. Une
partie
de la PRL estsus-ceptible
d’êtretransportée
dans des corpssemblables à des
lysosomes
où unedégrada-tion
pourrait
avoir lieu. On retrouve dans lelait de la PRL entière
immunologiquement
etbiologiquement
active mais aussiplusieurs
formes moléculaires de PRLqui pourraient
avoir des activitésbiologiques (Nagasawa
1991, Kacsoh et al 1991). Ces résultats sont
confirmés par les mesures de transfert de PRL
dans le lait chez la chèvre. Deux voies de
pas-sage de la
prolactine
à traversl’épithélium
mammaire sontenvisagées :
une voie detransport
pour la PRLintacte,
une autre voiecomprenant
uneétape
dedégradation
(Fleetet al 1992). La voie de
transport
de la PRL est donc différente de celle desIgA
et de latrans-ferrine
sanguine puisque,
contrairement à cettedernière,
ellerejoint
la voie des pro-téines sécrétoires. Il reste à savoir si lesautres hormones
protéiques
venant du sangempruntent la voie de la transcytose ou se
Le
transport
des hormones stéroïdes à tra-vers la cellule mammaire reste assez mal connu (revue de West 1986). Desprotéines
deliaison existent dans le
cytosol
des cellulesmammaires pour les
glucocorticoïdes
etl’oestradiol. Ce
transport
a surtout été étudiéaprès
injection
de l’hormone dans l’artère de laglande
mammaire.L’hypothèse
que l’oestrone sulfateinjecté
dans laglande
mammaire derat serait
transloqué
à l’intérieur de la cellule vial’appareil
deGolgi
et les vésiculessécré-toires a été émise. La
progestérone,
qui
esthautement soluble dans les
lipides,
apparaît
dans le lait 30 à 40 minutesaprès injection
dans lesystème
artériel de laglande
mammai-re. Il est bien connu que la destination finaledes hormones stéroïdes est nucléaire. Le méca-nisme par
lequel
ces hormones suivent un autre chemin pour êtretransportées
vers lelait reste encore inconnu. Il faut noter que la
concentration des stéroïdes ovariens est
plus
élevée dans le lait entier que dans le lait écré-mé. Parmi les
produits laitiers,
le beurre est leplus
riche enoestrogènes
etprogestérone.
Il estpossible
que ces stéroïdes soient sécrétés en mêmetemps
que leslipides.
Les hormones
thyroïdiennes
plasmatiques
sont réversiblement associées avec des pro-téines de liaison
qui
gouvernent le transport des hormones. Unepetite partie
de ces hor-mones est libre. Il estgénéralement accepté
que seules les hormonesthyroïdiennes
libres traversent la membrane descapillaires.
Desrécepteurs
spécifiques
de T4pourraient
existerdans le
cytosol
deglande
mammaire de bovins mais le mécanisme detransport
vers le lait reste inconnu.3
/ Effets
physiologiques
des
hormones
du
lait
3.
1
/ Effets
surle
fonctionnement de
la
cellule
épithéliale
mammaire
Parmi les hormones
d’origine
hypophysaire,
la PRLjoue
un rôle clef au cours de la lactogé-nèse et de lagalactopoïèse.
Leblocage
de lasécrétion
hypophysaire
de laprolactine
au moment dudémarrage
de lalactation,
chez lesovins et les
bovins,
diminue très fortement laproduction
lactéequi
s’ensuit (Kann et al1978). La PRL a un effet
galactopoïétique
chezles
lapins,
les rongeurs, les ovins et lescaprins
(ré£ dans
Akers1989).
Leblocage
de la sécré-tionhypophysaire
de laprolactine pendant
la lactation provoque, chez cesanimaux,
uneinhibition de 50 % de la
production
laitière. Nous avons vuprécédemment
que letransport
de la PRL à travers la celluleépithéliale
mam-maire se fait par des
compartiments précis
(endosomes,
vésicules sécrétoires). Unensemble de travaux réalisés in vitro sur la
lapine
et la rate apermis
de montrer que la PRL exerce un effet direct sur l’activité sécré-toire de la cellule mammaire en stimulant la sécrétion des caséinesnéosynthétisées
(Ollivier-Bousquet
1978, 1993).
Ceteffet,
quali-fié d’effet
sécrétagogue,
neparaît
s’exercer quelorsque
letransport
intracellulaire de la PRLse déroule normalement (Seddiki et
Ollivier-Bousquet
1991). Le mécanisme parlequel
la PRL exerce cet effetsécrétagogue
sur la cellule mammaire est enpartie
décrit(figure
4).Après
fixation sur sonrécepteur
(R - PRL)
l’intermédiaire de
protéines
liant leGTP,
lesprotéines
G. L’activation de la PLA2 entraînedes évènements en cascade : cette enzyme
hydrolyse
lesphospholipides
des membranes cellulaires et provoque la libération de l’acidearachidonique
contenu dans lesphospholi-pides.
L’acidearachidonique
est métabolisé dans la cellule par les enzymes cyclooxygé-nases(production
deprostaglandines,
throm-boxanes et
prostacyclines)
et leslipoxygénases
(production
de leucotriènes). Ces métabolitessont
impliqués
dans les fusions de membraneset dans le processus de sécrétion. Bien que ces
expériences
aient été réalisées pour laplupart
invitro,
ellessuggèrent
que la PRL estcapable,
au cours de sontransport
dans lacel-lule
épithéliale
mammaire,
d’exercer des effetssur le fonctionnement de cette cellule. Ces
résultats sont en accord avec les
hypothèses
faites par Akers et al (1991) sur les relations étroites entre le
transport
de la PRL dans le lait et la sécrétion du lait.Il a été admis
pendant
longtemps
que la GHn’exerçait
pas d’effet direct sur la celluleépi-théliale mammaire mais
agissait
parl’inter-médiaire de
la-production
d’IGFhépatiques
(Jammes et
Djiane
1989).Récemment,
des ARNm desrécepteurs
de la GH ont été mis enévidence dans les cellules mammaires (Glimm
et al
1990,
Jammes et al 1991). Dèslors,
des effets directs de cette hormone sur le fonction-nement de cette cellulepeuvent
aussi êtreenvisagés.
Les IGF-I sont très abondants dans les sécrétions mammaires à la fin de la
gestation,
dans le colostrum et dans le lait des bovins etdes
caprins
(Donavan 1991). Comme nousl’avons vu
précédemment
ces IGF-1peuvent
provenir
d’unesynthèse
locale par des cellules du stroma de laglande
mammaire ainsi qued’un
transport
d’IGF-Iplasmatiques
à traversla cellule
grâce
à desrécepteurs
membranaires. Les IGF-1 sont des stimulantspuissants
de la croissance des cellules mammaires et de lasynthèse
d’ADN,
rôleimportant
en fin de ges-tation et au moment de la mise bas. Il a été montré que lesinjections
d’IGF-I dans l’artèremammaire de chèvres en lactation sont
sus-ceptibles d’augmenter
laproduction
laitière(Prosser 1990). Un rôle de ces IGF-1 sur le
métabolisme de la cellule en lactation
peut
donc aussi
s’envisager.
Le rôle du PLP n’est pas connu mais il a été
suggéré
qu’il pourrait réguler
l’utilisation du calcium dans la cellule mammaire.Plusieurs facteurs de croissance sont libérés dans le lait : &dquo;milk derived
growth
factor 2&dquo;(MDGF2),
peptides
semblables auTGF,
&dquo;mam-marygrowth
factor 1&dquo;(MDGF1
). Deshypo-thèses ont été émises
quant
à leurs rôlespos-sibles soit dans la cellule où ils sont
fabriqués
(effets autocrines) soit sur les cellules voisines
(effets
paracrines).
Bien que les
quantités
d’hormonesthyroï-diennes
qui
passent
dans le lait soientfaibles,
des effets
métaboliques
de ces hormones ont étéenvisagés.
Desexpériences in
Uitro ont montré que dans desexplants
deglandes
mammaires de souris les hormones
thyroï-diennes stimulent la
synthèse
d’a-lactalbumi-ne
(Bhattacharjee
et Vonderhaar 1970).Les hormones stéroïdes ne
paraissent
pasavoir de rôle
important
sur le fonctionnement dela cellule mammaire en lactation. Il faut
toute-fois noter que les
oestrogènes
stimulent letrans-port
desIgGl
dans les sécrétions mammaires etdans le lait chez la brebis mais ceci d’autant
plus
que l’activitésynthétique
est faible.Ces
exemples
montrent que certaineshor-mones ou facteurs de croissance
transportés
parl’épithélium
mammaire vers le lait sontcapables,
au cours de leurtransport,
d’exercerdes effets stimulants sur le fonctionnement de
la cellule mammaire : c’est le cas pour la
pro-lactine et les IGF-I. Le
transport
des hormonesà travers cette cellule
pourrait
doncpermettre
l’émission designaux
au sein de la cellule.3.
2
/ Effets
surla croissance
etle
développement
du
jeune
Plusieurs hormones contenues dans le lait
atteignent
l’estomac dujeune
sous une formebiologiquement
active (tableau 1). Apartir
delà,
l’effet éventuel de ces hormonesdépend
tout d’abord de ladégradation qu’elles
vontsubir dans
l’estomac,
ensuite de leuraptitude
à se fixer sur des
récepteurs
dans l’intestin dujeune
et à passer dans le sang.Chez le nouveau-né et
jusqu’au
sevrage toutes les enzymesdigestives
de l’estomac ne sont pas encore actives. C’est vraisemblable-ment pour cette raison que la somatostatine reste intacte dans l’estomac du nouveau-néalors
qu’elle
estrapidement dégradée
chez lerat adulte.
Le tractus
gastro-intestinal
desmammi-fères nouveau-nés reste
perméable,
selon lesespèces
pendant
tout oupartie
de lapériode
d’allaitement,
permettant
auxprotéines
d’êtretransportées
à traversl’épithélium
intestinal(Koldovsky
et al 1986). La &dquo;fermeture&dquo; del’épi-thélium intestinal survient dans les
jours qui
suivent la naissance chez l’homme ou au moment du sevrage chez les ruminants et lesrongeurs. Les activités
protéolytiques
sontfaibles dans l’intestin du nouveau-né et aug-mentent dans les mois suivant la mise bas. Enfin la
présence
d’hormones maternelles détectables dans la circulation dujeune
confir-me que les hormones du lait
peuvent
passer labarrière
gastro-intestinale.
Ce passagedépend
de l’hormone et de
l’âge
dupetit.
Desinjections
deprolactine
1251 chez la mère ontpermis
demettre en évidence le passage de cette
hormo-ne dans le sang du raton (Grosvenor et
Whithworth 1983). Ce passage n’est
plus
pos-sible chez le rat sevré. Une
augmentation
dutaux d’insuline maternel due à un
apport
ali-mentaire serépercute
par uneaugmentation
de l’insuline
d’origine
maternelle dans le sangdu nouveau-né
(Cevreska
et al 1975). Enrevanche, l’augmentation
de la concentrationd’ocytocine
dans le lait n’influence pas lesniveaux
d’ocytocine
plasmatique
dujeune
Enfin,
unsystème
detransport
des hormones par liaison à unrécepteur
etendocytose
estenvi-sageable puisque
desrécepteurs
des IGF-I et de laprolactine
ont été détectés dans l’intestin.L’état des hormones dans le
système
gastro-intestinal et lapossibilité
de transfert vers le sang de laprogéniture paraissent
donc rendrepossible
leurs effets chez cette dernière. Ainsi le GnRH du laitpourrait
élever les niveaux degonadotropines
et moduler ledéveloppement
ovarien dujeune
(Amarant et al 1982). L’admi-nistration de TRH à des rates en lactation pro-voque desaugmentations
de la concentrationde TSH dans le sérum des ratons. Des facteurs de croissance
(IGF-I,
EGF)
sontsusceptibles
de contrôler le
développement
du tractusintes-tinal en stimulant la
synthèse
d’ADN et lesmultiplications
cellulaires. Lesprostaglan-dines maternelles retrouvées dans l’estomac et
dans le foie du
jeune
sous forme nondégradée
(Koldovsky
et al 1986)peuvent
assurer desrôles
cytoprotecteurs
(Friedman 1986). Le VIPpourrait
avoir une fonctionrégulatrice
sur lesystème digestif
dujeune
(Werner et al 1985).La PRL maternelle est retrouvée sous des
formes moléculaires variées dans la circulation du
jeune.
Laprivation
de PRL du laitpendant
lapériode
néonatale (2 - 5jours
post-partum)
provoque chez lejeune
rat une diminution dela concentration de
dopamine hypothalamique
et des troubles de la mise en
place
desréponses neuroendocrines,
(&dquo;prolactin-dépriva-tion
syndrome&dquo; Shyr
1986). Laprésence
oul’absence de cette hormone dans le lait
pen-dant une
période critique
néonatale (10 - 15jours
post-partum
chez le rat) affectel’ontogé-nèse,
le fonctionnement et lephénotype
des cellules dusystème
immunitaire. Leslympho-cytes
et lesthymocytes répondent plus
faible-ment aux
agents
mitogènes
etprésentent
uneexpression
réduited’antigènes
de surface(Kacsoh et al 1991).
Tous les effets
physiologiques
du PLP ne sont pas connus. On a faitl’hypothèse qu’il
pourrait jouer
un rôlerégulateur,
chez lejeune,
sur l’homéostasie du calcium.Il
apparaît
donc clairementqu’un
certainnombre d’hormones du lait maternel sont
transportées
à travers le tractusgastro-intesti-nal vers la circulation
sanguine
dujeune
etpourraient jouer
des rôlesbiologiques.
Conclusion
Parmi les hormones
transportées
par lelait,
certaines sont
d’origine
sanguine,
d’autres sontsynthétisées
par la cellule mammaire. Il faut citer deplus
différentes substancesqui,
bienque
n’ayant
pas d’activitéhormonale,
sontaussi
présentes
etbiologiquement
actives dans le lait. Lesmorphiceptines pourraient
avoirdes effets
analgésiques
chez lejeune.
L’éry-thropoïétine,
un médiateur de laproduction
d’érythrocytes,
normalementsynthétisé
par le foie chez lejeune
et par le rein chez l’adulteest
présent
dans le lait de femme (Pearlman 1991). Lesquantités
de ces substances varientbeaucoup
selon lesespèces.
Les hormones sont
transportées
d’unefaçon
spécifique.
Eneffet,
si leurprésence
engrande
quantité
dans le colostrums’explique
par laconcentration
sanguine
très élevée au moment de la mise bas et par l’état del’épithélium
mammai-re
qui
ne forme pas encore une barrièreétanche,
certaines sontlargement plus
concentrées dans le lait que dans le sang. Cephénomène
seprolonge
au cours de la lactation.L’épithélium
mammaire est alors étanche et desrécepteurs
situés sur lamembrane
plasmique
des cellulesépithéliales
mammaires contrôlent letransport
deshor-mones. La
spécificité
de cetransport
est attestée parl’apparition
degrandes quantités
de PRLcontrairement à ce
qui
se passe pourl’insuline,
laGH, l’ocytocine.
L’apport
destechniques
debiolo-gie
cellulaire apermis
depréciser
cettespécificité
en décrivant les mouvements de ces molécules ausein de la cellule mammaire elle-même. On sait
déjà
que le trafic intracellulaire de la PRL estdif-férent de celui de molécules
d’origine sanguine
mais
n’ayant
pas d’effethormonal,
telles que lesIgA
et la transferrine. Il reste à déterminerplus
précisément
les voies intracellulairesempruntées
par les autres hormones.
Un rôle de ces hormones sur le fonctionne-ment de la cellule
épithéliale
mammairequi
lestransporte
ouqui
lesfabrique
peut
êtreenvisagé.
Ilapparaît
maintenant deplus
enplus probable
que certaines hormonesqui
sefixent sur la cellule
épithéliale
mammaire etqui
sontexportées
vers le laitjouent
des rôlesactifs sur le fonctionnement de cette cellule.
L’effet
sécrétagogue
de la PRL et des effetsmétaboliques
des IGF-1 en sont desexemples.
L’aptitude
de laglande
mammaire àprodui-re elle-même des hormones ou des facteurs de
type
hormonal conduit às’interroger
sur leursrôles dans la cellule elle-même. Ils
pourraient
avoir des effets sur le fonctionnement de la
cel-lule
qui
lesfabrique
(effets autocrines) ou surles cellules voisines
(effets
paracrines).
Dans lecas de l’utilisation de la
glande
mammaire comme usine de fabrication d’hormones(par
exemple synthèse
de GH humaine chez des animauxtransgéniques)
il estimportant
desavoir si cette molécule
peut
avoir des effets autocrines ouparacrines.
Le rôle des hormones du lait sur la
physiolo-gie
dujeune
reste très controversé. Lamajori-té des résultats
qui
suggèrent
qu’elles
pour-raient êtrebénéfiques
pour lejeune
sont obte-nus d’unefaçon
indirecte. Toutefois ledévelop-pement
detechniques
dedosage
apermis
de mettre en évidence le passage des hormonesmaternelles chez le
jeune.
Ce passage a étédans
plusieurs
cas relié à un effetphysiolo-gique.
Ilapparaît
doncpossible
qu’en plus
des nutriments et des facteurs deprotection
immunologique,
le lait fournisse des hormonesau
jeune.
La notion d’une transmission d’infor-mationhormonale,
par l’alimentationlactée,
entre deux mammifèressouligne l’importance
de lapériode
de lactationpendant
laquelle
unevéritable fonction endocrine
pourrait
s’établirentre la mère et le
jeune.
Remerciements
Nous exprimons ici notre reconnaissance à Monsieur le Professeur Charles Thibault pour le soutien qu’il nous a
toujours apporté et pour ses observations critiques et à
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Summary
Hormones in milk :
origin
and rolesNumerous hormones are
present
in milk and for some of them concentration ishigher
in milk thanin
plasma.
Milk hormones are either transferreddirectly
from blood to milkthrough
the mammaryepithelial
cells,
or aresynthesised
by
the mamma-ry tissue. This article describes thepostulated
roles of these hormones in
regulating
mammaryepithelial
cell secretion and on neonatephysiolo-gy. It
