100 | La Lettre de l'Infectiologue • Tome XXXI - n° 3 - mai-juin 2016
DOSSIER
Infections au cours des greffes d’organes solides
A. Scemla
Diarrhée en transplantation d’organe solide
Diarrhea in solid organ transplantation
A. Scemla*, L. Amrouche*, C. Legendre*
* Service de néphrologie et transplan- tation adulte, hôpital Necker, AP-HP ; université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité ; Réseau thématique de recherche et de soins (RTRS)
“Centaure”, “LabEx Transplantex”, Paris.
Selon l’Organisation mondiale de la santé, la diarrhée est définie par la présence d’au moins 3 selles molles ou liquides par jour. Une diar- rhée de durée inférieure à 14 jours est aiguë ; au-delà, on parle de diarrhée persistante ou chronique.
La diarrhée est une complication très fréquente après une transplantation d’organe solide, affectant 20 à 50 % des patients (1, 2). Il s’agit d’une compli- cation grave, associée à une augmentation du risque d’hospi talisation, de dysfonction du greffon, de décès et à une moins bonne qualité de vie. Le norovirus (NoV) a récemment émergé comme cause majeure de diarrhée chez le transplanté, illustrant le fait que la diarrhée était souvent attri- buée à tort aux immunosuppresseurs. Mais dans de nombreux cas, la cause reste inconnue, faute d’outils efficaces − notamment microbiologiques − pour la documenter.
Épidémiologie
Une étude de registre américain montrait ainsi que l’incidence cumulée de diarrhée était de 11,5, 17,5 et 22,6 %, respectivement à 1, 2 et 3 ans de la transplantation (3), illustrant le fait que le pic d’incidence survient durant la première année, avec une moindre incidence les années suivantes.
La diarrhée est également sous-diagnostiquée par les médecins : dans une étude scandinave, alors que 53 % des patients se plaignaient de diarrhées, l’incidence estimée par leurs médecins était de seulement 6,9 % (2).
La diarrhée a un impact direct sur le pronostic fonc- tionnel et vital des patients. En transplantation rénale, elle altère directement la qualité de vie, et serait associée à un doublement du risque de perte du greffon et de décès (3). Elle peut se compliquer de déshydratation sévère, de surdosage − parfois toxique − en immunosuppresseurs et de stéatorrhée avec malabsorption.
Causes de diarrhée
Généralités
Peu d’études se sont intéressées aux causes de diarrhée après transplantation d’organe. Une étude belge prospective (DIDACT), fondée sur un algo- rithme diagnostique et thérapeutique, a montré que les traitements, immunosuppresseurs ou non, étaient la première cause de diarrhée, suivis des causes infectieuses (4). Dans une étude monocentrique américaine récente, la majorité des épisodes de diarrhée était inexpliquée et de durée brève (5). Les causes principales étaient les infections à Clostridium dif ficile, NoV et cytomégalovirus (CMV).
Causes médicamenteuses
◆Mycophénolate mofétil et acide mycophénolique
Le mycophénolate mofétil (MMF) et l’acide mycophénolique (MPA) sont depuis longtemps reconnus comme une cause majeure de diarrhée en transplantation d’organe, avec une toxicité dose- dépendante (6) [risque relatif de diarrhée de 1,57]. Ils inhibent la croissance et la prolifération des cellules gastro-intestinales, empêchant la réparation de l’épithélium. L’allègement ou l’arrêt du traitement a souvent un effet bénéfique sur les symptômes.
Cependant, la majorité des études s’intéressant à l’impact du MMF sur la diarrhée ne recherchait pas l’infection à NoV. L’impact de ce traitement sur les troubles digestifs a donc pu être surestimé : l’effet de l’arrêt du MMF pouvait être lié à une toxicité épithéliale directe, ou à la guérison d’une infection à la suite de la restauration immunitaire.
◆Inhibiteurs de mTOR et anticalcineurines La combinaison inhibiteurs de mTOR + MMF serait associée à une fréquence accrue de diarrhée,
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Points forts
comparée à l’association ciclosporine A + MMF. Le tacrolimus serait également associé plus souvent que la ciclo sporine A à une diarrhée, par augmenta- tion de la motilité gastro-intestinale, selon un effet semblable à celui des macrolides.
◆Autres traitements
Les traitements non immunosuppresseurs reçus par les patients transplantés peuvent être responsables de diarrhée. En particulier, les prophylaxies anti- infectieuses (valganciclovir) et les antibiotiques, les antidiabétiques oraux (metformine), la colchicine et l’allopurinol, la supplémentation martiale, les statines, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, et même les inhibiteurs de la pompe à protons, peuvent être incriminés.
Causes infectieuses
Un pathogène est identifié dans 20 à 30 % des cas de diarrhée avec les outils microbiologiques clas- siques, et dans 50 à 70 % des cas, avec les outils moléculaires (PCR multiplex) [7]. Alors que la diarrhée médicamenteuse est plutôt précoce après transplantation, le risque de diarrhée infectieuse augmente avec le temps. Il peut s’agir d’infections nosocomiales, opportunistes ou communautaires.
Dans ce dernier cas, l’infection est souvent plus sévère que chez le sujet immunocompétent.
Les principales causes de diarrhée infectieuse ainsi que leurs traitements sont détaillés dans le tableau (8). Seules les 3 principales causes infec- tieuses seront détaillées dans le texte.
» La diarrhée est une complication fréquente après transplantation, avec une incidence de près de 25 % 3 ans après la greffe. Elle a un impact délétère en termes de qualité de vie, d’hospitalisation, et de survie des greffons et des patients.
» Les causes les plus fréquentes sont infectieuses (Clostridium difficile, norovirus et cytomégalovirus [CMV]), et médicamenteuses (acide mycophénolique essentiellement). La fréquence des rechutes infectieuses et la diarrhée chronique à norovirus sont liées à l’immunosuppression.
» Deux difficultés principales persistent : établir le diagnostic (les nouveaux outils moléculaires, incluant les PCR multiplex, devraient être une aide précieuse à l’avenir), et adapter au mieux l’immunosuppression, pour contrôler les infections et les effets indésirables des traitements, sans majorer le risque de rejet.
Mots-clés
Diarrhée Transplantation d’organe solide Immunosuppression Infection
Norovirus
Highlights
»Diarrhea is a frequent complication of solid organ transplantation. It is associated with a significant impairment in life quality, and a greater risk of graft loss and death.
»Infections (including Clos- tridium difficile, Norovirus and CMV), and immunosuppressive regimen are the most common causes for diarrhea.
»New challenges have emerged: improving diagnostic strategies: molecular tools might help in early pathogen identification and guidance of antimicrobial treatment; opti- mizing immunosuppressive regimen, to enable infectious clearance while preventing rejection.
Keywords Diarrhea
Solid organ transplantation Immunosuppression Infection
Norovirus Tableau. Causes infectieuses de diarrhée post-transplantation et traitements (8).
Pathogène Traitement recommandé
Bactéries
Clostridium difficile - 1er épisode peu sévère. Métronidazole : 500 mg × 3/j, 10 à 14 j
- 1er épisode sévère. Vancomycine p.o. : 125 mg × 4/j, 10 à 14 j ou fidaxomicine 20 mg × 2/j, 10 jours - 1re rechute. Traitement identique ou d’emblée fidaxomicine
- 2e rechute. Vancomycine à dose progressivement décroissante sur 4 à 5 sem.
- 3e rechute ou plus. Discuter transplantation fécale/vancomycine au long cours/immunoglobulines polyvalentes i.v.
Campylobacter Azithromycine ou fluoroquinolones, 5-10 j (adapter à l’antibiogramme) Salmonella Céphalosporine ou fluoroquinolone ou cotrimoxazole
E. coli entéropathogène Céphalosporine ou fluoroquinolone ou bêtalactame E. coli entérohémorragique Éviter traitement diminuant la motilité intestinale Pullulation microbienne Amoxicilline-acide clavulanique ou céphalosporine Mycobatérie tuberculeuse
ou non tuberculeuse - Adapter à la mycobactérie, minimum de 6 mois en cas de tuberculose - Minimum de 12 mois en cas de mycobactérie non tuberculeuse
Parasites Enterocytozoon bieneusi
= microsporidiose - Allègement de l’immunosuppression - Si échec : fumagilline 20 mg × 3/j, 14 jours Cryptosporidium sp. - Allègement de l’immunosuppression
- Nitazoxanide ± azithromycine/paromomycine Giardia spp. Métronidazole 500 mg × 3/j, 7-10 jours
Virus
Cytomégalovirus - Valganciclovir oral ou ganciclovir i.v. en cas de malabsorption ; durée minimale : 21 j - Allègement de l‘immunosuppression si possible
Norovirus - Allègement de l’immunosuppression - Traitement symptomatique
- Traitements à l’essai : ribavirine, nitazoxanide, immunoglobulines i.v.
Rotavirus Allègement de l’immunosuppression Adénovirus - Allègement de l’immunosuppression si besoin
- Cidofovir pour infections sévères ?
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Diarrhée en transplantation d’organe solide
DOSSIER
Infections au cours des greffes d’organes solides
◆Infection à Clostridium difficile
Il s’agit de la première cause de diarrhée nosocomiale, et de l’une des principales causes de diarrhée dans le mois suivant la transplantation (9). Les taux d’incidence varient de 2 à 12 % selon les séries. Ces 10-15 dernières années ont vu l’émergence d’une souche viru- lente (NAP1/BI/027), surtout en Amérique du Nord, responsable d’une augmentation de l’incidence et de la sévérité des infections. Les facteurs de risque d’infection à Clostridium difficile (ICD) sont les mêmes que dans la population générale. L’exposition récente à certains antibiotiques est le principal facteur de risque, et l’utilisation d’inhibiteurs de la pompe à protons en est un autre. Les facteurs de risque spécifiques à la transplantation sont un âge supérieur à 55 ans, l’uti- lisation de Thymoglobuline®, la retransplantation et le type d’organe transplanté, avec une incidence particulièrement élevée en transplantation hépa- tique (10). En transplantation, les ICD induisent des hospitalisations plus prolongées et plus onéreuses que chez les non-transplantés. Elles sont associées à une augmentation du risque de dysfonction du greffon, à d’autres infections (CMV notamment), et à un risque relatif de décès de 2,5. Les rechutes concernent 8 à 16 % des patients. Les traitements (métronidazole, vancomycine, fidaxomicine) dépendent de la sévérité et d’une éventuelle rechute. En cas de rechutes mul - tiples, la transplantation fécale peut être proposée, avec un taux de guérison de 89 %, mais des compli- cations sévères (infections) dans 15 % des cas.
◆Cytomégalovirus
L’incidence des infections à CMV, notamment gastro-intestinales, a considérablement diminué depuis l’instauration des prophylaxies universelles ou des traitements préemptifs. Les patients séro négatifs pour le CMV recevant un greffon séropositif sont à haut risque d’infection. En cas de colite, les symp- tômes les plus fréquents sont les douleurs abdomi- nales, la diarrhée et la fièvre. Les biopsies digestives confirment l’infection tissulaire, en montrant un effet cytopathogène et la présence d’un immunomarquage spécifique du CMV. Une étude récente a montré que la PCR CMV sanguine a une excellente sensibilité en transplantation hépatique et rénale pour la détection des infections digestives (11), mais il existe encore d’authentiques maladies à CMV digestives à virémie CMV négative. Les traitements de référence sont le valganciclovir p.o. ou le ganciclovir i.v. en cas de troubles de l’absorption. La durée de traitement dépend de la négativation de la virémie CMV et de l’évolution des lésions digestives. Une réduction de l’immunosuppression peut être proposée (12).
◆Norovirus
Les NoV sont des virus à ARN, appartenant à la famille des calicivirus. La transmission est principalement oro- fécale. Il s’agit d’une des premières causes de diarrhée de l’immunocompétent : le NoV affecte 19 à 21 millions de patients par an aux États-Unis, avec de grandes épi- démies hivernales de gastro-entérites aiguës (13). En transplantation d’organe, le NoV est l’une des principales causes de diarrhée, aiguë comme chronique (5, 9). Il représenterait 17 à 26 % des diarrhées sévères. L’infection aiguë évolue souvent vers la chronicité, avec portage prolongé (médiane : 289 jours), responsable de diarrhées et de douleurs abdominales parfois intermittentes, asso- ciées à des insuffisances rénales aiguës, une altération de l’état général et de rares complications fatales (14, 15).
Le diagnostic repose sur la PCR NoV dans les selles. Le traitement consiste en un allègement du traitement immunosuppresseur, notamment une réduction du MPA ou du MMF. D’autres traitements, comme un remplace- ment des anticalcineurines par des inhibiteurs de mTOR, la ribavirine, le nitazoxanide ou les immunoglobulines polyvalentes administrées par voie orale ont été pro- posés, avec des réponses variables.
◆Autres causes
Elles sont multiples, et la coloscopie est une aide précieuse à leur diagnostic.
Elles incluent les maladies annexes (diabète, muco- viscidose), les lymphomes post-transplantation, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (récidivantes ou de novo) et la maladie du greffon contre l’hôte. Cette dernière, fréquente après une transplantation intestinale (6-9 %), est rare après la transplantation d’un autre organe (< 1 %).
Démarche diagnostique et thérapeutique
La figure résume la prise en charge diagnostique et thérapeutique du transplanté d’organe solide en cas de diarrhée (8).
Les traitements immunosuppresseurs sont trop souvent incriminés comme causes de diarrhée. Or, leur allègement peut se compliquer de rejet avec dysfonc- tion de greffon. Lorsque les investigations sont bien menées, près de 50 % des diarrhées cessent sans modifi cation de l’immuno suppression (4), notamment grâce au traitement anti-infectieux dans près de 2/3 des cas. La pullu lation microbienne intestinale reste une entité débattue, de diagnostic difficile. L’utilisa- tion de PCR multiplex (7), qui sensibilise la détection de patho gènes dans les selles, pourrait faciliter le
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Infections au cours des greffes d’organes solides
Figure. Algorithme de prise en charge diagnostique et thérapeutique en cas de diarrhée chronique post-transplantation (8).
CMV : cytomégalovirus ; Dr : diarrhée ; MICI : maladie inflammatoire chronique intestinale ; MMF : mycophénolate mofetil ; MPA : acide mycophénolique ; R : Rotavirus.
Arrêt des traitements non immunosuppresseurs associés à la diarrhée Prélèvements microbiologiques de 1re ligne :
coproculture (dont Campylobacter), toxine de Clostridium difficile, examen parasitologique des selles (dont Enterocytozoon bieneusi et Cryptosporidium), PCR norovirus, adénovirus et rotavirus
Diarrhée fébrile
Agent anti-infectieux adapté Traitement antiviral
Pullulation microbienne
intestinale
Test respiratoire au glucose Bactérie
ou parasite pathogène Pas de pathogène Norovirus Virémie CMV – Malabsorption
– Suspicion de lymphome post-transplantation – CMV Dr+/R–
– Diarrhée sanglante – Histoire familiale de MICI
– Fibroscopie œso-gastroduodénale – Coloscopie
– Biopsies systématiques
dont prélèvements microbiologiques – Vidéocapsule à discuter
Traitement symptomatique Si diarrhée persistante
Diarrhée persistante
Adaptation du traitement immunosuppresseur
– Diminution de 50 % des doses de MMF ou switch au MPA ou à l’azathioprine si posologie de MMF < 50 % des doses recommandées (norovirus++) – Réduction des doses de tacrolimus ou remplacement par la ciclosporine – Remplacement des anticalcineurines par les inhibiteurs de mTor (norovirus+) et inversement
diagnostic des diarrhées chroniques. Les endoscopies digestives aboutissent rarement à un diagnostic, car les lésions sont le plus souvent aspécifiques (4). Elles doivent être réalisées rapidement quand une lésion digestive est visualisée sur les imageries ou quand une colite à CMV est suspectée. Lorsqu’elles ne sont pas contributives, une vidéocapsule ou une entéro scopie sont à discuter pour explorer l’intestin grêle.
Enfin, l’ajustement de l’immunosuppression reste un problème irrésolu en cas de diarrhée persis- tante. Dans la plupart des études, une réduction des posologies de MPA/MMF est effectuée. Lorsque la réduction dépasse 50 %, un changement pour de l’azathioprine peut être conseillé. Une modification des anticalci neurines est parfois proposée.
Conclusion
La diarrhée est une complication fréquente en transplantation d’organe solide. Elle a un fort impact sur la qualité de vie, les hospitalisations, mais aussi sur la survie des greffons et des patients. Les infections et les traitements immunosuppresseurs sont les 2 principales causes de diarrhée, et sont souvent intriqués, comme le démontre l’émergence de la diarrhée chronique à NoV dont le traitement consiste à alléger l’immunosuppression. L’étude de nouvelles techniques de diagnostic, notamment dans le domaine infectieux, devrait permettre, dans les prochaines années, de préciser l’étiologie de ces
diarrhées. ■
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Références bibliographiques
A. Scemla déclare avoir des liens d’intérêts avec Pfizer (conseil).
L. Amrouche et C. Legendre n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.
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