Diarrhée en transplantation d'organe solide

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Le Courrier de la Transplantation - Vol. XVI - n° 2 - avril-mai-juin 2016 62

Diarrhée en transplantation d’organe solide

Diarrhea in solid organ transplantation

A. Scemla *, L. Amrouche*, C. Legendre*

* Service de néphrologie et transplantation adulte, hôpital Necker, AP-HP ; université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité ; Réseau thématique de recherche et de soins (RTRS) “Centaure”, “LabEx Transplantex”, Paris.

S

elon l’Organisation mondiale de la santé, la diarrhée est définie par la présence d’au moins 3 selles molles ou liquides par jour . Une diarrhée de durée inférieure à 14 jours est aiguë ; au-delà, on parle de diarrhée persistante ou chronique.

La diarrhée est une complication très fréquente après une transplantation d’organe solide, affectant 20 à 50 % des patients (1, 2) . Il s’agit d’une complication grave, associée à une augmentation du risque d’hospi talisation, de dysfonction du greffon, de décès et à une moins bonne qualité de vie. Le norovirus (NoV) a récemment émergé comme cause majeure de diarrhée chez le transplanté, illustrant le fait que la diarrhée était souvent attribuée à tort aux immunosuppresseurs. Mais dans de nombreux cas , la cause reste inconnue, faute d’outils efficaces − notamment microbiologiques − pour la documenter.

Épidémiologie

Une étude de registre américain montrait ainsi que l’incidence cumulée de diarrhée était de 11,5, 17,5 et 22,6 %, respectivement à 1, 2 et 3 ans de la transplantation (3) , illustrant le fait que le pic d’incidence survient durant la première année , avec une moindre incidence les années suivantes. La diarrhée est également sous-diagnostiquée par les médecins : dans une étude scandinave, alors que 53 % des patients se plaignaient de diarrhées, l’incidence estimée par leurs médecins était de seulement 6,9 % (2) .

La diarrhée a un impact direct sur le pronostic fonc- tionnel et vital des patients. En transplantation rénale, elle altère directement la qualité de vie, et serait asso- ciée à un doublement du risque de perte du greff on et de décès (3) . Elle peut se compliquer de déshydratation sévère, de surdosage − parfois toxique − en immunosuppresseurs et de stéatorrhée avec malabsorption.

P oin ts f o rts H ighli gh ts

»

La diarrhée est une complication fréquente après transplantation, avec une incidence de près de 25 % 3 ans après la greff e. Elle a un impact délétère en termes de qualité de vie, d’hospitalisation, et de survie des greff ons et des patients.

»

Les causes les plus fréquentes sont infectieuses (Clostridium diffi cile, norovirus et cytomégalovirus [CMV]), et médicamenteuses (acide mycophénolique essentiellement). La fréquence des rechutes infectieuses et la diarrhée chronique à norovirus sont liées à l’immunosuppression.

»

Deux difficultés principales persistent : établir le diagnostic (les nouveaux outils moléculaires, incluant les PCR multiplex, devraient être une aide précieuse à l’avenir), et adapter au mieux l’immunosuppression, pour contrôler les infections et les eff ets indésirables des traitements, sans majorer le risque de rejet.

Mots-clés : Diarrhée - Transplantation d’organe solide - Immunosuppression - Infection - Norovirus.

Diarrhea is a frequent complication of solid organ transplantation. It is associated with a significant impairment in life quality, and a greater risk of graft loss and death.

Infections (including Clostridium diffi cile, Norovirus and CMV), and immunosuppressive regimen are the most common causes for diarrhea.

New challenges have emerged: improving diagnostic strategies: molecular tools might help in early pathogen identifi cation and guidance of antimicrobial treatment;

optimizing immunosuppressive regimen, to enable infectious clearance while preventing rejection.

Keywords: Diarrhea - Solid organ transplantation - Immunosuppression - Infection - Norovirus.

D o s s i e r

Infections au cours des greffes d’organes solides

A. Scemla

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Causes de diarrhée

Généralités

Peu d’études se sont intéressées aux causes de diarrhée après transplantation d’organe. Une étude belge prospective (DIDACT), fondée sur un algorithme diagnostique et thérapeutique, a montré que les traitements, immunosuppresseurs ou non, étaient la première cause de diarrhée, suivis des causes infectieuses (4) . Dans une étude monocentrique américaine récente, la majorité des épisodes de diarrhée était inexpliquée et de durée brève (5) . Les causes principales étaient les infections à Clostridium diffi cile , NoV et cytomégalovirus (CMV).

Causes médicamenteuses

Mycophénolate mofétil et acide mycophénolique Le mycophénolate mofétil (MMF) et l’acide myco- phénolique (MPA) sont depuis longtemps reconnus comme une cause majeure de diarrhée en transplantation d’organe, avec une toxicité dose- dépendante (6) [risque relatif de diarrhée de 1,57] . Ils inhibent la crois- sance et la prolifération des cellules gastro- intestinales, empêchant la réparation de l’épithélium. L’allègement ou l’arrêt du traitement a souvent un eff et bénéfi que sur les symptômes. Cependant, la majorité des études s’intéres sant à l’impact du MMF sur la diarrhée ne recherchait pas l’infection à NoV. L’impact de ce traitement sur les troubles digestifs a donc pu être surestimé : l’eff et de l’arrêt du MMF pouvait être lié à une toxicité épithéliale directe, ou à la guérison d’une infection à la suite de la restauration immunitaire.

Inhibiteurs de mTOR et anticalcineurines

La combinaison inhibiteurs de mTOR + MMF serait associée à une fréquence accrue de diarrhée, com- parée à l’association ciclosporine A + MMF. Le tacrolimus serait également associé plus souvent que la ciclo sporine A à une diarrhée, par augmentation de la motilité gastro-intestinale, selon un eff et semblable à celui des macrolides.

Autres traitements

Les traitements non immunosuppresseurs reçus par les patients transplantés peuvent être responsables de diarrhée. En particulier, les prophylaxies anti- infectieuses (valganciclovir) et les antibiotiques, les antidiabétiques oraux (metformine), la colchicine et l’allopurinol, la supplémentation martiale, les statines, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, et même les inhibiteurs de la pompe à protons, peuvent être incriminés.

Causes infectieuses

Un pathogène est identifi é dans 20 à 30 % des cas de diarrhée avec les outils microbiologiques classiques, et dans 50 à 70 % des cas, avec les outils moléculaires (P CR multiplex) [7] . Alors que la diarrhée médicamenteuse est plutôt précoce après transplantation, le risque de diarrhée infectieuse augmente avec le temps. Il peut s’agir d’infections nosocomiales, opportunistes ou commu nautaires.

Dans ce dernier cas, l’infection est souvent plus sévère que chez le sujet immuno compétent.

Les principales causes de diarrhée infectieuse ainsi que leurs traitements sont détaillés dans le tableau (8) . Seules les 3 principales causes infectieuses seront détail- lées dans le texte.

Tableau. Causes infectieuses de diarrhée post-transplantation et traitements (8).

Pathogène Traitement recommandé Bactéries

Clostridium diffi cile – 1^er épisode peu sévère. Métronidazole : 500 mg × 3/j, 10 à 14 j – 1^er épisode sévère. Vancomycine p.o. : 125 mg × 4/j, 10 à 14 j

ou fi daxomicine 20 mg × 2/j, 10 jours

– 1^re rechute. Traitement identique ou d’emblée fi daxomicine – 2^e rechute. Vancomycine à dose progressivement décroissante

sur 4 à 5 sem.

– 3^e rechute ou plus. Discuter transplantation fécale/vancomycine au long cours/immunoglobulines polyvalentes i.v.

Campylobacter Azithromycine ou fl uoroquinolones, 5-10 j (adapter à l’antibiogramme)

Salmonella Céphalosporine ou fl uoroquinolone ou cotrimoxazole E. coli entéropathogène Céphalosporine ou fl uoroquinolone ou bêtalactame E. coli entérohémorragique Éviter traitement diminuant la motilité intestinale Pullulation microbienne Amoxicilline-acide clavulanique ou céphalosporine Mycobatérie tuberculeuse

ou non tuberculeuse – Adapter à la mycobactérie, minimum de 6 mois en cas de tuberculose

– Minimum de 12 mois en cas de mycobactérie non tuberculeuse Parasites

Enterocytozoon bieneusi

= microsporidiose – Allègement de l’immunosuppression – Si échec : fumagilline 20 mg × 3/j, 14 jours Cryptosporidium sp. – Allègement de l’immunosuppression

– Nitazoxanide ± azithromycine/paromomycine Giardia spp. Métronidazole 500 mg × 3/j, 7-10 jours Virus

Cytomégalovirus – Valganciclovir oral ou ganciclovir i.v. en cas de malabsorption ; durée minimale : 21 j

– Allègement de l‘immunosuppression si possible Norovirus – Allègement de l’immunosuppression

– Traitement symptomatique

– Traitements à l’essai : ribavirine, nitazoxanide, immunoglobulines i.v.

Rotavirus Allègement de l’immunosuppression

Adénovirus – Allègement de l’immunosuppression si besoin – Cidofovir pour infections sévères ?

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Infection à Clostridium difficile

Il s’agit de la première cause de diarrhée nosocomiale, et de l’une des principales causes de diarrhée dans le mois suivant la transplantation (9) . Les taux d’incidence varient de 2 à 12 % selon les séries. Ces 10-15 dernières années ont vu l’émergence d’une souche virulente (NAP1/BI/027), surtout en Amérique du Nord, responsable d’une augmentation de l’incidence et de la sévé- rité des infections. Les facteurs de risque d’infection à Clostridium diffi cile (ICD) sont les mêmes que dans la population générale. L’exposition récente à certains antibiotiques est le principal facteur de risque, et l’utilisation d’inhibiteurs de la pompe à protons en est un autre. Les facteurs de risque spécifi ques à la transplantation sont un âge supérieur à 55 ans, l’utilisation de Thymoglobuline®, la retransplantation et le type d’organe transplanté, avec une incidence parti- culièrement élevée en transplantation hépatique (10) . En transplantation, les ICD induisent des hospitalisations plus prolongées et plus onéreuses que chez les non- transplantés. Elles sont associées à une augmentation du risque de dysfonction du greff on, à d’autres infections (CMV notamment), et à un risque relatif de décès de 2,5. Les rechutes concernent 8 à 16 % des patients.

Les traitements (métronidazole, vancomycine, fi daxomicine) dépendent de la sévérité et d’une éventuelle rechute. En cas de rechutes mul tiples, la transplantation fécale peut être proposée, avec un taux de guérison de 89 %, mais des complications sévères (infections) dans 15 % des cas.

Cytomégalovirus

L’incidence des infections à CMV, notamment gastro-intestinales, a considérablement diminué depuis l’instauration des prophylaxies universelles ou des traitements préemptifs. Les patients séro négatifs pour le CMV recevant un greff on séropositif sont à haut risque d’infection. En cas de colite, les symptômes les plus fréquents sont les douleurs abdominales, la diarrhée et la fi èvre. Les biopsies digestives confi rment l’infection tissulaire, en montrant un eff et cytopathogène et la présence d’un immunomarquage spécifi que du CMV.

Une étude récente a montré que la PCR CMV sanguine a une excellente sensibilité en transplantation hépatique et rénale pour la détection des infections digestives (11) , mais il existe encore d’authentiques maladies à CMV digestives à virémie CMV négative. Les traitements de référence sont le valganciclovir p.o. ou le ganciclovir i.v.

en cas de troubles de l’absorption. La durée de traitement dépend de la négativation de la virémie CMV et de l’évolution des lésions digestives. Une réduction de l’immunosuppression peut être proposée (12) .

Norovirus

Les NoV sont des virus à ARN, appartenant à la famille des calicivirus. La transmission est principalement oro- fécale. Il s’agit d’une des premières causes de diarrhée de l’immunocompétent : le NoV aff ecte 19 à 21 millions de patients par an aux États-Unis, avec de grandes épi- démies hivernales de gastro-entérites aiguës (13) . En transplantation d’organe, le NoV est l’une des principales causes de diarrhée, aiguë comme chronique (5, 9) . Il représenterait 17 à 26 % des diarrhées sévères.

L’infection aiguë évolue souvent vers la chronicité, avec portage prolongé (médiane : 289 jours), responsable de diarrhées et de douleurs abdominales parfois intermit- tentes, associées à des insuffi sances rénales aiguës, une altération de l’état général et de rares complications fatales (14, 15) . Le diagnostic repose sur la PCR NoV dans les selles. Le traitement consiste en un allègement du traitement immunosuppresseur, notamment une réduction du MPA ou du MMF. D’autres traitements, comme un remplacement des anticalcineurines par des inhibiteurs de mTOR, la ribavirine, le nitazoxanide ou les immunoglobulines polyvalentes administrées par voie orale ont été proposés, avec des réponses variables.

Autres causes

Elles sont multiples, et la coloscopie est une aide pré- cieuse à leur diagnostic.

Elles incluent les maladies annexes (diabète, muco- viscidose), les lymphomes post-transplantation, les maladies infl ammatoires chroniques de l’intestin (réci- divantes ou de novo) et la maladie du greff on contre l’hôte. Cette dernière, fréquente après une transplantation intestinale (6-9 %), est rare après la transplantation d’un autre organe (< 1 %).

Démarche diagnostique et thérapeutique

La fi gure résume la prise en charge diagnostique et thérapeutique du transplanté d’organe solide en cas de diarrhée (8) .

Les traitements immunosuppresseurs sont trop souvent incriminés comme causes de diarrhée. Or, leur allège- ment peut se compliquer de rejet avec dysfonction de greff on. Lorsque les investigations sont bien menées, près de 50 % des diarrhées cessent sans modifi cation de l’immuno suppression (4) , notamment grâce au traitement anti-infectieux dans près de 2/3 des cas.

La pullu lation microbienne intestinale reste une entité débattue, de diagnostic diffi cile. L’utilisation de PCR multi plex (7) , qui sensibilise la détection de patho- gènes dans les selles, pourrait faciliter le diagnostic des diarrhées chroniques. Les endoscopies digestives

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aboutissent rarement à un diagnostic, car les lésions sont le plus souvent aspécifi ques (4) . Elles doivent être réalisées rapidement quand une lésion digestive est visualisée sur les imageries ou quand une colite à CMV est suspectée. Lorsqu’elles ne sont pas contributives, une vidéocapsule ou une entéro scopie sont à discuter pour explorer l’intestin grêle.

Enfi n, l’ajustement de l’immunosuppression reste un problème irrésolu en cas de diarrhée persis tante. Dans la plupart des études, une réduction des posologies de MPA/MMF est eff ectuée. Lorsque la réduction dépasse 50 %, un changement pour de l’azathioprine peut être conseillé. Une modifi cation des anticalci neurines est parfois proposée.

Conclusion

La diarrhée est une complication fréquente en transplantation d’organe solide. Elle a un fort impact sur la qualité de vie, les hospitalisations, mais aussi sur la survie des greff ons et des patients. Les infections et les traitements immunosuppresseurs sont les 2 principales causes de diarrhée, et sont souvent intriqués, comme le démontre l’émergence de la diarrhée chronique à NoV dont le traitement consiste à alléger l’immunosuppression. L’étude de nouvelles techniques de diagnostic, notamment dans le domaine infectieux, devrait permettre, dans les prochaines années, de préciser l’étiologie de ces diarrhées. ■

A. Scemla déclare avoir des liens d’intérêts avec Pfi zer (conseil).

L. Amrouche et C. Legendre n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.

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R é f é r e n c e s b i b l i o g r a p h i q u e s

Diarrhée en transplantation d’organe solide

Arrêt des traitements non immunosuppresseurs associés à la diarrhée Prélèvements microbiologiques de 1^re ligne :

coproculture (dont Campylobacter), toxine de Clostridium difficile,

examen parasitologique des selles (dont Enterocytozoon bieneusi et Cryptosporidium), PCR norovirus, adénovirus et rotavirus Diarrhée fébrile

Agent anti-infectieux adapté Traitement antiviral

Pullulation microbienne

intestinale

Test respiratoire au glucose Bactérie ou parasite

pathogène Pas de pathogène Norovirus Virémie CMV • Malabsorption

• Suspicion de lymphome post-transplantation

• CMV Dr+/R–

• Diarrhée sanglante

• Histoire familiale de MICI

• Fibroscopie œso-gastroduodénale

• Coloscopie

• Biopsies systématiques

dont prélèvements microbiologiques

• Vidéocapsule à discuter Traitement symptomatique

Si diarrhée persistante

Diarrhée persistante Adaptation du traitement immunosuppresseur

• Diminution de 50 % des doses de MMF ou switch au MPA ou à l’azathioprine si posologie de MMF < 50 % des doses recommandées (norovirus++)

• Réduction des doses de tacrolimus ou remplacement par la ciclosporine

• Remplacement des anticalcineurines par les inhibiteurs de mTor (norovirus+) et inversement

CMV : cytomégalovirus ; Dr : diarrhée ; MICI : maladie inflammatoire chronique intestinale ; MMF : mycophénolate mofetil ; MPA : acide mycophénolique ; R : Rotavirus.

Figure. Algorithme de prise en charge diagnostique et thérapeutique en cas de diarrhée chronique post-transplantation (8).

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