XXes journées de Sénologie interactives - Journées du sénopôle de l'hôpital Saint-Louis - 14 et 15 septembre 2017, Paris

interactives

Journées du sénopôle de l’hôpital Saint-Louis

14 et 15 septembre 2017, Paris

E. Moati*, B. Raccah-Tebeka**

Médecines complémentaires et cancer du sein

(d’après la communication de F. Ledoux)

Le traitement du cancer du sein est articulé autour de plusieurs piliers de la médecine conventionnelle, que sont la chirurgie, les traitements médicaux et la radiothérapie.

Les médecines complémentaires (pratiques et trai­

tements médicaux n’étant pas de la médecine allo­

pathique traditionnelle) aident à :

➤ diminuer les effets de la maladie ainsi que les effets indésirables ;

➤ curcuma ;

➤ avoir une meilleure qualité de vie ;

➤ améliorer l’observance aux traitements.

Il y a environ 50 % d’utilisateurs en Europe.

Les médecines complémentaires regroupent l’homéo­

pathie, la phytothérapie, l’aromathérapie, la prise de compléments nutritionnels, l’auriculothérapie, l’acupuncture, les massages, la musicothérapie, la pratique du yoga, de la relaxation et de la méditation, l’alimentation, la pratique d’une activité physique, etc.

Les indications dans le traitement du cancer du sein sont les bouffées de chaleur, les nausées et vomis­

sements, la douleur, l’anxiété, une anesthésie.

Selon une étude de l’AERIO de 2010, portant sur 850 patientes atteintes d’un cancer (14 centres) :

➤ 60 % des malades utilisaient des médecines complémentaires ;

➤ il s’agissait surtout de femmes, d’âge moyen, et de revenu élevé ;

➤ 45 % des malades n’en ont pas parlé à leur médecin (crainte de désapprobation ou de manque d’intérêt) ;

➤ il y a eu une sous­déclaration d’utilisation ;

➤ il s’agissait essentiellement d’automédication.

Phytothérapie

Son recours nous confronte à plusieurs problèmes : usage non réglementé, études difficiles à réaliser, sous­déclaration de prise. La consommation de la plante induit celle d’autres produits que le principe actif. Sa composition peut varier d’un spécimen à l’autre (biodisponibilité et distribution variables).

◆Une étude israélienne y a été consacrée

➤ Le taux d’hépatites attribuables aux compléments alimentaires et à la phytothérapie est en augmen­

tation (7 % en 2004, 20 % en 2013).

➤ Quelques décès et nécessité d’une transplan­

tation hépatique pour hépatite médicamenteuse.

◆Quelques exemples

➤ Curcuma : anticancer, anti­inflammatoire, anti­

oxydant, anti­Alzheimer, diminution possible du nombre de radio­épithélites liées à la radiothérapie.

Précautions : chez le rat, diminution de la concen­

tration de 75 % de l’évérolimus et études contradic­

toires sur l’inhibition de CYP3A4 et les interactions avec le paclitaxel.

➤ Desmodium : hépatoprotection, antiémétique.

Effet non clairement démontré. Aucune précaution particulière.

➤ Gingembre : antiémétique, effets contradictoires.

Précautions : surrisque hémorragique.

➤ Ginkgo biloba : insuffisance veineuse, troubles mnésiques. Précautions : diminution de l’effet du tamoxifène sur les tumeurs surexprimant les estro­

gènes chez le rat. Interactions avec les anticoagu­

lants, IMAO (études contradictoires sur CYP450).

➤ Ginseng : adaptogène, stimule le système immuni taire. Précautions : action “estrogène­like”.

➤ Propolis : antibiotique naturel, cicatrisant (mucite). Études contradictoires selon la galénique.

Aucune précaution particulière.

* Sénopole, hôpital Saint-Louis, Paris.

** Service de gynécologie-obstétrique, hopîtal Robert-Debré, Paris

Carcinome in situ et IRM

(d’après la communication de M. Albiter)

Le carcinome canalaire in situ (CCIS) se présente sous la forme d’une prolifération des cellules épithéliales ductales/lobulaires respectant la membrane basale.

Le CCIS représente 20 à 25 % des cancers du sein découverts par le dépistage. Il est considéré comme précurseur non obligatoire du cancer du sein. Il y a un potentiel hétérogène d’évolution vers des formes invasives, de 30 à 50 %, indifféremment du grade histologique.

Après traitement (tumorectomie avec ou sans radio­

thérapie), nous notons 10 à 15 % de récidives locales (50 % de formes invasives).

L’objectif de prise en charge est d’éviter l’ap parition du cancer invasif.

La méthode diagnostique de référence est la mammographie (microcalcifications 90 %, masse, distorsion architecturale). Les limites sont l’absence de calcification ou une calcification partielle, le seuil de détectabilité, la sous­estimation de la taille.

IRM

◆Pourquoi réaliser une IRM ?

➤ Sensibilité supérieure de la mammographie dans la détection du CCIS de haut grade.

➤ Améliorations techniques récentes (appareils 3Tesla).

➤ Amélioration de l’expérience des radiologues.

◆Aspect à l’IRM

➤ Morphologie : prise de contraste sans masse (de 60 à 81 %), distribution segmentaire, linéaire (plus souvent), régionale ou masse (de 14 à 41 %), prise de contraste focale (taille inférieure à 5 mm) [de 1 à 12 %] : association masse/non masse prédictive de CCI.

➤ Rehaussement interne : hétérogène, homogène ou micro­annulaire ++ dans 63 % des cas : lésions malignes ou micronodulaires (en pavés) ++.

➤ Cinétique : rehaussement du CCIS inférieur à celui du CCI, non prédictive du grade nucléaire.

Courbe à lavage tardif (type III) souvent associée à un grade élevé.

➤ Diffusion : restriction de l’ADC (apparent diffusion coefficient), marqueur de cellularité.

➤ Causes de faux négatifs : absence de rehaus­

sement, rehaussement matriciel de base intense ou modéré, remaniements post­biopsie, acquisition privilégiant la résolution temporelle.

➤ Causes de faux positifs : envahissement lymphovasculaire, lésions bénignes à rehaussement suspect.

◆Rôle de l’IRM dans le diagnostic et la prise en charge du CCIS

➤ Diagnostic : plus sensible que la mammographie, détecte les CCIS à potentiel évolutif agressif, pas de surdiagnostic.

➤ Bilan préthérapeutique : taille correcte ou sur estimée, aide à la détection des formes invasives associées homo­ ou controlatérales, détection d’un cancer associé (6,5 % des cas).

L’IRM n’a pas d’indication préthérapeutique en cas de diagnostic de CCIS pur, sauf dans le cas des femmes à risque, âgées de moins de 40 ans, lors­

qu’il y a une discordance radioclinique, ou en cas de maladie de Paget.

Toute anomalie IRM suspecte doit être confirmée histologiquement avant la décision thérapeutique.

Toxicités au long cours des antiaromatases : fantasme ou réalité ?

(d’après la communication de C. Cuvier)

L’hormonothérapie par antiaromatase (AA) est le traitement standard des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein surexprimant les récep­

teurs aux estrogènes et à la progestérone.

Le consensus actuel est de 5 ans de prescription d’AA.

Cependant, des effets indésirables peuvent être observés.

➤ Arthralgies : mains, genoux, pieds+++ ; appari­

tion surtout dans les 3 premiers mois de traitement, chez les femmes proches de la ménopause. Dans les études randomisées, on note 17 à 40 % d’arthralgies sous AA, contre 12 à 30 % sous tamoxifène ; dispari­

tion des symptômes dans 50 % des cas à 6 mois et dans la quasi­totalité des cas à l’arrêt du traitement.

➤ Syndrome du canal carpien : 2,6 à 3,4 % des cas, symptomatologie plus sévère sous AA que sans trai­

tement, apparition surtout au cours des 2 premières années de traitement.

➤ Ostéoporose : de 5 à 11 % des cas, surtout sur terrain d’ostéopénie.

➤ Fracture : de 3 à 15 % des cas, nette augmenta­

tion du risque par rapport au tamoxifène (perte de son facteur “protecteur” ?). L’incidence augmente avec la durée de traitement et disparaît à son arrêt.

➤ Effet cardiovasculaire : risque d’hypercholes­

térolémie augmenté par rapport au tamoxifène, mais pas par rapport à la population générale (perte de son facteur “protecteur” ?).

➤ Effet urogénital : augmentation de la sécheresse vaginale, atrophie vaginale, baisse de la libido,

augmentation des métrorragies, augmentation des bouffées vasomotrices sous AA avec des taux similaires sous tamoxifène.

Du fait des effets indésirables, l’observance du trai­

tement par AA est de 50 à 91 %, avec des arrêts de traitement prématurés (dans 5 à 25 % des cas) dans les 2 premières années, surtout en raison d’arthralgies.

Valeur pronostique des emboles

après chimiothérapie néo-adjuvante

(d’après la communication d’A.S. Hamy-Petit) La présence d’emboles lymphatiques ou endo­

vasculaires après chimiothérapie (CT) néo­

adjuvante est associée à des tumeurs moins proliférantes mais à une maladie résiduelle plus importante (relative chimiorésistance). Il s’agit d’un facteur pronostique majeur et indépendant de la survie sans récidive (SSR) [locale ou à distance] et de la survie globale (SG).

La valeur pronostique est différente selon le sous­

type histologique. Elle est majeure en cas de tumeurs surexprimant HER2.

Concernant la réponse histologique complète, il n’y a pas d’information pronostique indépendante des emboles. La présence des emboles doit être rapportée au maximum dans les comptes­rendus d’anatomo­

pathologie post­CT néo­ adju vante et à prendre en compte comme facteur de mauvais pronostic après celle­ci. Elle doit être intégrée dans les systèmes de classification post­CT néo­ adjuvante et pourrait à l’avenir faire proposer aux patientes l’inclusion dans un essai ou un traitement adjuvant (capécitabine ?).

Rechute locale

après traitement conservateur : peut-on envisager

de rester conservateur ?

(d’après la communication d’E. Bourstyn) Traitements conservateurs radiochirurgicaux :

➤ standard en cas de cancers unifocaux de moins de 3 cm ;

➤ survie à long terme identique à celle des patientes ayant eu une mastectomie ;

➤ risque de rechute locale de 5 à 10 % à 10 ans et de 10 à 15 % après 20 ans ;

➤ potentiel impact négatif sur le pronostic (76,5 % de SG à 5 ans pour les rechutes locales ; 34,9 % pour les rechutes locorégionales).

Le traitement standard des rechutes locales est la mastectomie (recommandations NCCN) :

➤ absence de données solides montrant son avan­

tage par rapport à un deuxième traitement conser­

vateur avec ou sans réirradiation partielle du sein ;

➤ notons les difficultés méthodologiques (hétéro­

généité des rechutes locales et des patientes) pour une telle étude.

Les critères de mauvais pronostic des rechutes locales sont : précocité (≤ 2 ans), taille (≥ 2 cm), haut grade SBR (Scarff­Bloom et Richardson), présence d’emboles.

Des études rétrospectives montrent que certaines rechutes locales sont de meilleur pronostic, différen ciant 2 entités distinctes : rechute locale vraie (marqueur d’agressivité tumorale) et nouveau cancer primitif.

Ces notions sont controversées compte tenu de l’ab­

sence de critères standardisés pour les distinguer :

➤ la survie après rechute locale en fonction de la stratégie thérapeutique est difficile à apprécier avec certitude ;

➤ certaines rechutes locales unifocales après trai­

tement conservateur possible second traitement conservateur au mieux radiochirurgical si geste techniquement possible, patientes sélectionnées (rechutes locales de “meilleur pronostic”), décision multidisciplinaire).

Prise en charge

des troubles du climatère après cancer du sein

(d’après la communication de S. Frank)

Bouffées de chaleur

Les bouffées de chaleur sont un problème de qualité de vie. De nombreuses femmes sont concernées (ménopause spontanée ou induite par les traite­

ments, hormonothérapie [tamoxifène, AA, avec ou sans agonistes de la LH­RH]).

Le traitement hormonal de la ménopause reste contre­indiqué.

Les règles hygiénodiététiques doivent être respectées.

Les traitements médicamenteux non hormonaux sont :

➤ les inhibiteurs sélectifs de recapture de la séroto­

nine avec ou sans ceux de la noradrénaline (la venla­

faxine a été approuvée par la FDA, ou paroxétine).

Du fait de leurs effets indésirables, ces traitements sont prescrits hors AMM, ils doivent être réservés en deuxième intention ;

➤ la bêta­alanine, dont l’efficacité est comparable à celle du placebo (non nulle). Absence d’effet indésirable ;

➤ l’extrait de pollen, dont l’efficacité est variable.

Les traitements non médicamenteux sont l’hypnose, l’acupuncture et l’auriculothérapie.

Sécheresse vaginale

La sécheresse vaginale touche 30 à 60 % des patientes. Pour y remédier, il existe :

➤ les gels hydratants, les lubrifiants (silicone) ;

➤ les estrogènes locaux (en deuxième inten­

tion) : sans différence d’incidence de cancers du sein, colorectaux, endométriaux, ni d’événement thromboembolique veineux ou d’accident vascu­

laire cérébral. Par exemple, promestriène (pas de passage systémique), estriol, estradiol (taux de passage systémique très bas).

Cancers du sein

métastatiques RH+/HER2– : changement de référentiels ? Quelle avancée thérapeutique ? Quand et pour quelles

patientes ?

(d’après les communications de L. Teixeira et d’E.C. Antoine)

Les dysfonctionnements de la voie cycline D­kinases dépendantes des cyclines (CDK) 4/6­INK4 contri­

buent à la résistance à l’hormonothérapie dans les cancers du sein.

CDK

➤ Enzymes de régulation du cycle cellulaire.

➤ Activité sous la dépendance de leur association avec les cyclines D (complexes CDK 4/6­cycline D).

➤ Passage de la phase G1 à la phase S.

➤ En pathologie tumorale, il y a une dérégulation de cette voie de signalisation (amplification ou sur expression de la cycline­D1, facteur de résistance à l’hormonothérapie).

Trois inhibiteurs de CDK4/6 sont en cours de développement : le palbociclib, le ribociclib et l’abé ma ciclib.

Première ligne métastatique

◆Patientes hormonosensibles

Patientes n’ayant reçu aucune hormonothérapie au préalable ou dont les rechutes interviennent plus de 12 mois après la fin de l’hormonothérapie adjuvante.

◆Patientes RH+ HER2–

➤ Étude de phase II randomisée PALOMA­1

• Addition du palbociclib à un inhibiteur de l’aro­

matase (létrozole).

• 165 patientes ménopausées.

• Doublement de la survie sans progression (SSP) [de 10,2 à 20,2 mois ; HR = 0,488, p = 0,0004], sans différence significative en termes de SG (37,5 versus 33,3 mois ; HR = 0,813, p = 0,42).

• Possible manque de puissance pour trouver une différence en SG.

➤ Étude de phase III PALOMA­2

• Addition du palbociclib au létrozole.

• 666 patientes (dont certaines porteuses de méta­

stases viscérales).

• Amélioration de la SSP, en faveur du palbociclib (24,8 versus 14,5 mois ; HR = 0,58 ; p < 0,0001).

➤ Étude de phase III MONALEESA­2

• Addition du ribociclib au létrozole.

• 668 patientes.

• SSP dans le groupe ribociclib non atteinte, contre 14,7 mois dans le groupe placebo (HR = 0,56 ; p < 0,00000329).

➤ Étude de phase III MONARCH­3

• 493 patientes.

• Bénéfice en SSP en faveur de l’abémaciclib versus placebo (HR = 0,543 ; p = 0,000021).

• Différence essentiellement dans le sous­groupe avec rechute moins de 36 mois après la fin de l’hormono thérapie adjuvante.

• Sous­groupe avec atteinte métastatique hépa­

tique (facteur de mauvais pronostic) : double­

ment de la SSP avec abémaciclib (15 versus 7,2 mois ; HR = 0,47).

◆Patientes hormonorésistantes

Progression métastatique sous hormonothérapie adjuvante ou moins de 12 mois de la fin de l’hormono thérapie adjuvante ou sous hormono­

thérapie de première ligne métastatique.

➤ Étude de phase III PALOMA­3

• Fulvestrant + palbociclib versus fulvestrant + placebo.

• 521 patientes.

• Augmentation significative de la SSP, en faveur du palbociclib (4,6 versus 9,5 mois ; HR = 0,46 ; p < 0,0001).

➤ Étude de phase III randomisée MONARCH­2

• Abémaciclib + fulvestrant versus placebo + fulvestrant.

• 669 patientes.

• Augmentation significative de la SSP, en faveur de l’abémaciclib (16,4 versus 9,3 mois ; HR = 0,55 ; p < 0,0000001).

• Population plus prétraitée que celle de l’étude PALOMA­3, pouvant expliquer la différence de résultats de SSP.

Radiothérapie stéréotaxique et cancer du sein

(d’après la communication de S. Guillerm)

La radiothérapie stéréotaxique est une radiothérapie externe, dont la dose d’irradiation délivrée à une cible est très élevée. Elle est à visée curative. Elle est d’une haute précision, guidée par l’image, avec des gradients de dose élevés, de très fortes doses par frac­

tion (≥ 8 Gy), et un faible nombre de fractions ( 1 à 8).

On note peu d’effets indésirables.

➤ Les indications sont les maladies oligométa­

statiques (≤ 5 métastases).

• Métastases cérébrales : le traitement historique est une irradiation encéphalique in toto (gain de 6 mois de SG, mais toxicités tardives de type troubles de la mémoire et leucoencéphalo­

pathies). La radiothérapie stéréotaxique n’amé­

liore pas la SG, mais elle peut diminuer les effets indésirables. Les indications sont pas plus de 5 métastases si elles mesurent moins de 3 cm (à discuter si elles mesurent plus de 3 cm ou s’il y a plus de 5 métastases).

• Métastases osseuses : les indications sont une extension épidurale minime, sans atteinte circonférentielle du canal médullaire, avec au maximum une atteinte contiguë sur 2 vertèbres ; les lésions doivent mesurer moins de 5 cm.

• Métastases hépatiques : alternative à l’ablation par radiofréquence s’il y a moins de 3 lésions, si elles sont inéligibles à la chirurgie ; les patientes doivent être en bon état général (OMS 0­1), sans maladie évolutive en extrahépatique, avec une fonction hépatique correcte, et un volume de foie sain résiduel supérieur à 1 000 cc.

• Métastases pulmonaires : lésions inéligibles à la chirurgie.

Chirurgie ambulatoire en sénologie

(d’après la communication de L. Cahen-Doidy) Les objectifs sont : 50 % des actes de chirurgie du cancer du sein effectués en ambulatoire (Plan cancer 2014­2019).

L’intérêt pour la patiente est qu’il s’agit d’une prise en charge optimale identique à l’hospitalisation conventionnelle, sans risque majoré de compli­

cations postopératoires, avec une diminution du risque d’infection nosocomiale, et sans rupture du lien social dû à l’hospitalisation.

Les principaux freins organisationnels sont les difficultés de planification des actes associés à la chirurgie (repérage radiologique, lymphoscinti­

graphie), le temps de restitution des analyses histo­

logiques extemporanées du ganglion sentinelle, les difficultés de programmation au bloc opératoire ainsi que la réticence des patientes et/ ou des chirur­

giens. Il existe également des freins environnemen­

taux (patientes isolées, précarité, éloignement).

Parcours de prise en charge à l’hôpital Saint-Louis

Consultation d’annonce (oncologue référent), réunion de concertation pluridisciplinaire, consultation chirur­

gicale, consultation anesthésique, services de radio­

logie et de médecine nucléaire, unité de chirurgie ambulatoire, consultation avec une IDE en chirurgie mammaire.

➤ En routine : tumorectomie simple (lésions bénignes, malignes ou à risque, avec ou sans repé­

rage radiologique), mastectomies partielles avec ou sans repérage radiologique et/ou ganglion sentinelle, oncoplastie.

➤ À l’avenir : toute intervention de chirurgie conser­

vatrice associée à un curage axillaire, mastectomie simple ou associée à un curage, traitement conser­

vateur avec radiothérapie peropératoire.

Intervention des psychologues à l’hôpital Saint-Louis :

les effets de la relation de soin

(d’après la communication de D. Cano, L. Locatelli et K. Mébrak)

Corps et psychisme sont indissociables. L’annonce de la maladie et la violence des traitements peuvent engendrer des traumatismes, induisant des effets psychiques :

➤ état de détresse rappelant la dépendance et l’impuis sance du nouveau­né (Freud) qui, au cours des soins, se réactive et entre dans la relation ;

➤ forme de “paralysie psychique”, quelque chose de l’histoire du sujet se réactualisant face au choc de l’annonce de la maladie ou face à la violence de certains traitements ;

➤ angoisses, manifestées par des douleurs corpo­

relles insistantes, dans un contexte médical parais­

sant évoluer favorablement, et qui peuvent être la marque de l’existence d’anciennes douleurs.

Les effets dans la relation de soin sont liés à l’histoire individuelle et subjective. Chaque traitement induit des résonances psychiques en rapport avec l’histoire de la maladie (phénomène de collusion).

Les soignants constituent une surface de projec­

tion sur laquelle le patient dépose des parties de lui­même (transfert) qui vont venir mobiliser les sentiments, les émotions, les mécanismes d’adap­

tation des différents soignants (contre­transfert).

Lorsque ces mécanismes ne sont ni adaptés ni reconnus dans la relation, ils peuvent devenir source de difficultés dans le soin.

Il n’est pas toujours facile d’accueillir les sentiments que les patients suscitent. La possibilité de partager en équipe les ressentis de la relation de soin peut permettre de supporter les charges affective et émotionnelle des effets du transfert.

Cancer du sein et environnement

(d’après la communication de P. Fenichel)

Rôle des perturbateurs endocriniens ?

Ce sont des agents exogènes qui interfèrent avec la synthèse, le stockage, le transport, le métabolisme, la fixation, l’action ou l’élimination d’une hormone naturelle endogène régulant des mécanismes du développement ou de l’homéostasie.

Le sein est une glande estrogénodépendante (déve­

loppement pendant la vie fœtale, la puberté et les phases folliculaires, différenciation complétée pendant la gestation et l’allaitement, protectrice vis­à­vis du cancer du sein) ➝ périodes de suscep­

tibilité à l’exposition aux perturbateurs endocriniens (vie fœtale, péri natale, péripubertaire, grossesse).

Rôle dans l’augmentation de l’incidence du cancer du sein ?

➤ Augmentation d’utilisation (absorption alimen­

taire, cutanée, respiratoire, présence dans l’eau, l’air, le sol, la chaîne alimentaire, les objets domestiques).

➤ Persistance dans la chaîne alimentaire.

➤ Lipophiles ➝ accumulation dans le tissu graisseux

➝ passage de la barrière maternofœtale.

➤ Exposition chronique à plusieurs produits, à des doses variables.

➤ Multi­exposition complexe : système endocrinien complexe – chaque molécule a des effets agonistes et antagonistes avec plusieurs récepteurs.

Mécanismes à l’étude

➤ Action cocarcinogène indépendante des estro­

gènes : altération de la communication jonctionnelle (pesticides : lindane, PCB…).

➤ Action de perturbateur endocrinien estrogéno­

mimétique : rôle génotoxique (dérivés des méta­

bolites actifs, catéchol estrogènes, radicaux libres, hydroquinones, quinones) ; rôle promoteur tumoral (prolifération cellulaire).

➤ Modifications épigénétiques (hyperméthylations [par exemple, promoteur de BRCA1 et exposition à la dioxine], modification des histones [par exemple, surexpression dans la glande mammaire adulte de EZH2, histone méthyltransférase et exposition in utero au distilbène ou bisphénol A], dysexpression des miARN [modification de l’expression de suppres­

seurs ou promoteurs tumoraux et exposition au DES]).

Exemples

➤ Épidémiologie :

• exposition au distilbène in utero : risque relatif (RR x 2 de cancer du sein après 40 ans ; x 3 après 50 ans) ;

• exposition au DDT in utero : RR x 6.

➤ Expériences in vitro (lignées cancéreuses humaines) :

• exposition au bisphénol A : mêmes concentra­

tions nanomolaires ➝ chimiorésistance à la doxorubicine, au cisplatine et à la vinblastine aux cellules, indépendamment de l’expression des récepteurs hormonaux.

Grossesse – recommandations

➤ Éviter le tabac, l’alcool, les examens radio/ iso ­ topiques inutiles, le plastique au micro­ondes, les boîtes de conserve et les cannettes, la consommation de grands poissons, les graisses saturées animales, la dépose d’alliages dentaires, les herbicides et insec­

ticides, la proximité avec une exploitation agricole ou viticole.

➤ Favoriser la boisson dans des bouteilles en verre, l’alimentation “bio”, l’exercice physique.

Cancers du sein triple-négatifs : comment améliorer

le pronostic ?

(d’après la communication de S. Giacchetti)

Qu’est-ce qu’un cancer du sein triple-négatif ?

Les cancers du sein triple­négatifs représentent 10 à 20 % des cancers du sein. Ils n’expriment pas

les récepteurs aux estrogènes et à la progestérone, et ne surexpriment pas HER2 (profil immunohis­

tochimique).

Il s’agit d’un groupe hétérogène, avec différents sous­types histologiques et des pronostics diffé­

rents (90 % de carcinomes canalaires infiltrants, haut grade, index de prolifération élevé).

Classifications moléculaires : 6 sous­types en analyse transcriptomique (2 basal­like, immunomodu lateur, mésenchymal, mésenchymal stem-like, luminal exprimant le récepteur aux androgènes).

Taux de recouvrement élevé mais incomplet entre les cancers du sein triple­négatifs et les sous­types moléculaires basaux.

Diagnostic moléculaire : RE– (ESR1) RP–, pas de surexpression de HER2, expression des gènes de cyto­

kératines de haut poids moléculaire (CK5/6, 14, 17), expression de gènes des cellules myoépithélia les normales, expression élevée des gènes de la proli­

fération, possible inactivation de BRCA1.

Histoire naturelle : croissance rapide, cancers de l’intervalle, rechutes locales ++, rechutes précoces (3 à 5 ans), métastases viscérales, chimiosensibilité.

Améliorer le pronostic ?

◆Nouvelles approches Intensification de dose Alkylants à forte dose.

Platines en néo-adjuvant ?

➤ Étude de phase II randomisée GeparSIXTO.

• Addition du carboplatine à CT néo­adjuvante.

• Cancers du sein HER2+ et triple­négatifs (595 patientes, dont 315 avec un cancer du sein triple­négatif).

• Cancers du sein triple­négatifs sans mutation BRCA : le carboplatine améliore la SSR à 35 mois.

• Le carboplatine augmente le taux de réponse histologique complète (sein et ganglions) après CT néo­adjuvante, sans différence selon le statut de BRCA.

➤ Étude de phase II randomisée CALGB40603

• L’addition du carboplatine à CT néo­adjuvante améliore la réponse complète histologique dans le sein et les ganglions.

• Pas de différence significative en termes de survie sans maladie (SSM).

Platines en métastatique ?

➤ Étude de A. Tutt et al.

• Carboplatine versus docétaxel.

• Amélioration de la réponse complète histo­

logique en faveur du carboplatine dans la cohorte

mutée BRCA1/2, non retrouvée dans la popu­

lation générale ayant un cancer du sein triple­

négatif métastatique.

➝ Sels de platines :

• pas encore un standard en néo­adjuvant ;

• résultats discordants, surtout en termes de survie (essais randomisés) ;

• bénéfice en cas de cancer métastatique : à prescrire ;

• toxicité des associations.

Thérapies ciblées

➤ Étude de phase III OlympiaD.

• Olaparib (inhibiteur de PARP) versus CT chez des patientes métastatiques prétraitées, ayant une mutation de BRCA1/2.

• Bénéfice en SSP en troisième ligne en faveur de l’olaparib (7 versus 4,2 mois ; HR = 0,58 ; p = 0,0009).

Immunothérapie

➤ Rôle des lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) [intratumoraux et stroma]) : plus le nombre augmente, meilleur est le pronostic des cancers du sein triple­négatifs (chimiosensibles, meilleure réponse à l’immuno thérapie).

➤ Efficacité du pembrolizumab (KEYNOTE­036) avec réponses prolongées (patientes métastatiques non prétraitées, cancers du sein triple­négatifs), indépen dante de l’expression de PD­1/PD­L1 et meilleure si associée à la CT.

Congrès de l’année en sénologie

(d’après les communications de C. Cuvier et S. Giacchetti)

Chirurgie

➤ Curage axillaire après CT néo­adju vante ?

➤ Étude multicentrique française GANEA 2 :

• cancer du sein T1 à T3 ;

• 307 patientes N+ : chirurgie du sein puis curage ganglionnaire ; identification du GS dans 80 % des cas ; GS non envahis après CT chez 103 patientes ; 12 % de faux négatifs ;

• 509 patientes N– : échographie axillaire avec ou sans cytoponction axillaire puis chirurgie du sein et GS avec ou sans curage ganglionnaire ; 75 % de GS non envahis ; 418 patientes sans curage axillaire complémentaire ; à 36 mois, chez ces patientes : 1 récidive axillaire, 9 évolutions méta­

statiques/controlatérales. Durée de suivi trop courte pour permettre de surseoir au curage.

Traitements adjuvants

◆Prolonger l’hormonothérapie ?

➤ Mise à jour des études ATLAS et aTTom.

➤ Bénéfice en SSR et en SG de la prolongation de 10 versus 5 ans de tamoxifène en adjuvant (patientes non ménopausées RE+).

➤ Bénéfice dans le sous­groupe des patientes jeunes N+, essentiellement.

◆Étude de phase III DATA

➤ La poursuite de l’anastrozole plus de 3 ans, après 2 à 3 ans de tamoxifène, ne permet pas d’améliorer la SSM.

➤ Analyses rétrospectives : un sous­groupe à haut risque (> T1, pN+, CT) pourrait bénéficier de l’hormono thérapie prolongée.

◆Étude IDEAL

➤ Après 5 ans d’hormonothérapie, la prolongation du létrozole plus de 2,5 ans n’améliore pas la SSM.

➤ Stratégie d’hormonothérapie prolongée par AA : réduction absolue de 1 % du risque de cancer contro­

latéral en cas de traitement long (5 ans) par rapport au traitement court (2,5 ans).

◆Étude NSABP42

➤ Après 5 ans d’hormonothérapie avec létrozole, la poursuite du létrozole pendant 5 ans n’améliore pas la SSM, mais améliore la SSR à distance.

➤ Pas d’augmentation du risque de fracture secon­

daire à l’ostéoporose.

➤ Augmentation du risque de thrombose vasculaire artérielle après 2,5 ans.

Ces 3 études évaluant la prolongation de l’hormono­

thérapie adjuvante par AA après une hormonothérapie comportant déjà un AA n’ont pas atteint leur objectif principal (SSM). Une population à risque élevé de rechute bénéficie de cette stratégie prolongée (analyses de sous­

groupes). La décision doit tenir compte des toxicités.

◆Étude de phase III APHINITY

➤ Ajout du pertuzumab au trastuzumab et à la CT adjuvante.

➤ 4 805 patientes atteintes d’un cancer du sein HER2+.

➤ Amélioration de la survie sans maladie invasive à 10 ans dans le groupe pertuzumab (92,3 versus 90,6 % ; HR = 0,81 ; p = 0,045).

En métastatique ?

◆Étude de phase II PrECOG 0102

➤ Évérolimus versus placebo + fulvestrant.

➤ Femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein métastatique RH+ HER2–, résistant aux AA, et traitées par au moins 1 ligne de CT.

➤ Bénéfice significatif de l’évérolimus en termes de SSP (HR = 0,60 ; p = 0,02).

◆Étude BELLE-3

➤ Buparlisib (inhibiteur de PI3K), après progression sous évérolimus.

➤ Toxicité non négligeable (dépressions, anxiété).

➤ Inhibiteurs plus spécifiques de la sous­unité alpha de PI3K en développement (alpélisib).

De la souris à l’Homme : intérêt des “patients derived xenograft” (PDX) dans les cancers du sein triple-négatifs

(d’après la communication de F. Coussy)

➤ Modèles de souris xénogreffées dérivées d’un patient.

➤ Modèles robustes, stables en termes de nombre de copies et d’expression des gènes et de profil immuno histochimique (conservé entre PDX et patiente index).

➤ Les PDX pourraient permettre la mise en évidence de nouveaux traitements dans le cancer du sein triple­négatif métastatique et l’étude de bio ­ marqueurs d’efficacité de certaines thérapies ciblées.

➤ Création de souris “avatars”, utiles dans le suivi et la prise en charge ?

➤ Limites : complexité du microenvironnement non récapitulée de manière exhaustive dans les PDX, modèle inadapté pour étudier l’immunité.

Signatures dans la prise

en charge des cancers du sein : études récentes

(d’après les communications de P. Pujol, J. Che-Lehman, C. Miquel et C. Cuvier)

Des tests, basés sur différentes signatures géno­

miques, proposent d’aider à la décision théra­

peutique pour la prescription de CT adjuvante dans les cancers du sein surexprimant les récep­

teurs hormonaux : EndoPredict®, Oncotype DX®, MammaPrint®, Prosigna®.

Essai prospectif randomisé TAYLOR-X (Oncotype DX®)

➤ TAYLOR­X renforce l’absence d’indication de CT dans la population à faible risque de rechute avec Oncotype DX® (> paramètres histologiques).

➤ Impact (prédiction d’intérêt) de la CT restant à préciser pour le groupe intermédiaire.

Essai prospectif randomisé MINDACT (MammaPrint®)

➤ Valeur d’un groupe de bon pronostic en l’absence de CT.

➤ Pourrait réduire de 14 % l’utilisation de la CT dans la population globale, et de 46 % dans le groupe de patientes avec un profil à haut risque de rechute clinique mais à bas risque en signature MammaPrint®.

Essai prospectif randomisé STO-3 (MammaPrint®)

➤ Sous­groupe de patientes à ultrafaible risque de rechute, dans lequel on pourrait surseoir à une hormonothérapie adjuvante.

EndoPredict®/EPclin

➤ Étude rétrospective à partir des études randomi­

sées ABSG­6 et ABCSG­8.

➤ Classement selon des catégories de risque (EPclin, score S3 allemand, National Comprehensive Cancer Network, critères St Gallen).

➤ EPclin : meilleur score prédictif de rechute à 10 ans.

Aide à départager les patientes ayant un risque de rechute élevé ou bas. Informatif avant ou après méno­

pause, indépendamment de l’atteinte ganglionnaire.

Place en clinique ?

➤ Pronostique, valide un faible bénéfice de la CT si le score est bas.

➤ Les signatures restent à intégrer aux critères anatomo cliniques classiques (non substituables).

➤ Enjeu médical et éthique pouvant amener à des économies dans le domaine de la santé (désescalade thérapeutique).

Données fondamentales, voies de signalisation

aux estrogènes, PI3K/mTOR, CDK4/6 : optimisation

de la prise en charge ?

(d’après les communications de S. Giacchetti et L. Teixeira)

Les voies de contournement de l’hormonorésistance sont : PI3K/AKT/mTOR et CDK4/6.

Il existe des phénomènes de “cross talk” entre ces voies et celle du récepteur aux estrogènes.

Voie PI3K/AKT/mTOR

Il s’agit d’une voie de signalisation intracellu­

laire dont le rôle dans l’homéostasie cellulaire est l’apoptose, la croissance, le cycle cellulaire et l’angio genèse. Elle est dérégulée dans les cellules cancéreuses. Son activation est extracellulaire via des récepteurs à activité tyrosine kinase ou intracellu laire par mutation ou surexpression de protéines de la voie. Le rétrocontrôle principal est PTEN. La voie PI3K/AKT/mTOR est impliquée dans les résistances primaire et secondaire à l’hormonothérapie pour les tumeurs luminales : elle augmente constitutivement l’activité du récepteur aux estrogènes.

◆Stratégie thérapeutique en cas de cancer du sein métastatique RH+ HER2–

Elle dépend du type de métastases (viscérales ou osseuses), de l’agressivité, du caractère sympto­

matique et de la rapidité de la nécessité de l’inter­

vention thérapeutique.

L’hormonothérapie est la première ligne de réfé­

rence, même en cas de métastases viscérales chez des patientes pauci­symptomatiques.

Étude de phase III randomisée CONFIRM : pas de différence d’efficacité et de tolérance du fulvestrant 500 mg par rapport au 250 mg, en termes de SSP.

➤ Étude de phase III randomisée FALCON, menée chez des patientes ménopausées atteintes d’un cancer métastatique RH+ HER2– n’ayant jamais été traitées par hormonothérapie, et testant l’effi­

cacité de l’anastrozole par rapport au fulvestrant : la SSP était de 16,6 (fulvestrant) versus 13,8 mois (anastrozole) [HR = 0,797 ; p = 0,048) ; on note une différence uniquement dans le groupe des patientes sans métastase viscérale ; le fulvestrant augmente l’incidence des événements indésirables de grade ≥ 3.

Inhibiteurs des CDK4/6

Deux études de phase III : PALOMA­2 et MONALEESA­2.

Efficacité du palbociclib et du ribociclib en première ligne chez des patientes hormonosensibles (un tiers de métastases synchrones).

Au total, 54 % des patientes ont eu une hormono­

thérapie adjuvante (souvent interrompue depuis plus de 12 mois).

Augmentation de la SSP et de la réponse objective.

Toxicité acceptable (neutropénie de grade 3­4, mais neutropénie fébrile dans moins de 2 % des cas).

La prescription en première ligne de traitement pour­

rait se généraliser en cas de bénéfice en termes de SG.

Et ensuite ?

Études BOLERO­2, MONARCH­2 et PALOMA­3 : association thérapies ciblées + hormonothérapie versus hormonothérapie seule en deuxième ligne après progression ou récidive sous AA.

Aucun biomarqueur d’efficacité n’a été validé en dehors de la surexpression des récepteurs hormonaux. La présence d’une mutation d’ESR1 pourrait être un facteur prédictif de résistance aux AA (en cours d’étude). Possible rôle immuno­

gène des inhibiteurs des CDK4/6.

Comparaison

des caractéristiques

cliniques et histologiques et de l’évolutivité des tumeurs du sein d’une cohorte

de patientes BRCA muté, à score génétique élevé BRCA non muté

et sans risque génétique

(d’après la communication de S. Bécourt)

Étude rétrospective, observationnelle et mono­

centrique menée au centre des Maladies du Sein de l’hôpital Saint­Louis (Paris). Résultats en accord avec la littérature :

➤Âge précoce au diagnostic : 35 ans pour les mutations de BRCA1 ; 40 ans pour les muta­

tions de BRCA2/score génétique élevé (panel de gènes).

➤ Antécédents de cancers : personnels (BRCA1 : ovaire ; BRCA2 : mélanome) et familiaux (BRCA1 : côlon, estomac ; BRCA2 : côlon, prostate, pancréas, mélanomes ; score génétique élevé : côlon, estomac, prostate, pancréas, utérus, tumeurs céré­

brales, mélanomes).

➤ Phénotype : 75 % de tumeurs triple­négatives en cas de mutation de BRCA1 ; 80 % de tumeurs luminales en cas de mutation de BRCA2, luminales en cas de score génétique élevé.

➤ Sensibilité à la CT néo­adjuvante : > 60 % chez les patientes BRCA1 et BRCA2 mutés. Faible chimiosensibilité du groupe à score génétique élevé.

➤ Taux de deuxième cancer du sein et de rechute plus élevés et moins bonne SG chez les patientes BRCA muté.

Immunothérapie et cancers du sein

(d’après la communication de L. Teixeira)

Théorie des néo-antigènes

Tumeurs plus mutées = plus immunosensibles :

➤ néo­antigènes reconnus comme “non­soi” par le système immunitaire ;

➤ destruction des cellules tumorales exprimant l’antigène.

TIL

Cancers du sein : patiente moyennement ou peu mutée.

Rôle des TIL dans le stroma tumoral :

➤ indiquent l’existence de nombreuses cellules inflammatoires ;

➤ présence corrélée à une meilleure réponse à la CT et à un meilleur pronostic.

Inhibiteurs de checkpoints ciblant les lymphocytes T

➤ Approche la plus utilisée.

➤ Réactivation de la réponse immune des lymphocytes T.

➤ Blocage des récepteurs (par exemple, PD­1 : pembrolizumab, nivolumab ; CTLA­4 : ipilimumab) à la surface des lymphocytes T ou de leur ligand (par exemple, PD­L1).

Évaluation de la réponse sur les critères I­RECIST, notamment en raison d’un possible phénomène de

“pseudo­progression”.

Toxicité acceptable, avec un effet classe (mécanismes auto­immuns : colites, hépatites, dermatites, thyroï­

dites, hypophysites, uvéites, pneumopathies, etc.).

Dans le cancer du sein ?

Surtout dans les cancers du sein triple­négatifs ou HER2+.

En plus des TIL, on note des taux de mutations élevés dans les cancers triple­négatifs, une meilleure sensi­

bilité aux immunothérapies.

Étude KEYNOTE­086 :

➤ 23 % de réponse objective avec pembrolizumab en première ligne métastatique dans les cancers du sein triple­négatifs ;

➤ amélioration de la SG en cas de réponse ;

➤ taux de TIL significativement prédictif de la réponse à l’immunothérapie.

Immunogénicité modérée des cancers du sein, développement de combinaisons de traitements (immunothérapie + CT ou thérapie ciblée) pour augmenter l’immunogénicité et/ou l’activation du système immunitaire. Recherche de biomarqueurs

de prédiction d’efficacité. ■

E. Moati déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

B. Raccah-Tebeka n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.