La Lettre du Gynécologue •
N° 400 - janvier-février 2016| 21
V. Descamps
Figure 1. Syndrome des nævi atypiques.
DOSSIER
Femme et cancer
Ce que le gynécologue doit savoir sur le mélanome
What a gynaecologist needs to know about melanoma
V. Descamps*, F. Brunet-Possenti*
* Service de dermatologie, hôpital Bichat, Paris.
Le mélanome : une tumeur qui reste redoutable et qui doit bénéficier d’un diagnostic précoce
Il y a 11 000 nouveaux cas diagnostiqués par an en France, dont 51,5% sont des femmes (données de 2012). Son incidence continue à progresser avec un âge moyen de diagnostic de 64 ans chez la femme.
Ce cancer n’est pas rare chez la femme jeune : 35 % des femmes ayant un mélanome sont en âge de pro- créer. Il est responsable de 1 600 décès par an, dont
“seulement” 45 % de femmes, peut-être en raison d’un diagnostic plus précoce chez ces dernières.
Ce diagnostic précoce est essentiel pour le pronostic : la survie à 5 ans est de 85 % (88 % chez la femme), mais seulement de 15 % (18 %) en cas de métastase.
La prévention primaire doit principalement cibler les femmes avec des facteurs de risque connus du mélanome : phototype clair (peau claire, cheveux roux ou blonds, yeux clairs, nombreuses éphélides), nombre élevé de nævi (syndrome des nævi atypiques [figure 1]), et terrain particulier (antécédents per- sonnels ou familial de mélanome et cancers cutanés, immunodépression). Il faut insister sur le risque lié à
une exposition solaire trop importante, responsable de coups de soleil, et sur l’utilisation d’ultraviolets artificiels.
Le diagnostic précoce repose sur un examen dermato- logique complet recherchant l’apparition d’une lésion pigmentée ou la modification d’un nævus connu. La majorité des mélanomes apparaissent de novo en dehors d’un nævus. Un auto-examen et des photogra- phies par segment de corps peuvent aider utilement à la surveillance cutanée. Les critères diagnostiques reposent sur l’aspect clinique de la lésion pigmentée : ABCDEF (asymétrie, bords irréguliers, couleur inho- mogène, grand diamètre, évolutivité, F pour “délit de faciès” ou “vilain petit canard” correspondant à un nævus différent des autres chez une patiente pré- sentant de nombreux nævi). C’est le critère “évolutif”
qui est l’élément majeur. Toute lésion suspecte devra être évaluée par un dermatologue pour proposer une exérèse et une analyse histologique de l’ensemble de la lésion (pas de biopsie partielle). Chez la femme, la localisation préférentielle des mélanomes est les membres inférieurs (alors qu’ils se localisent le plus souvent dans le dos chez l’homme).
Le mélanome muqueux, et en particulier génital, est
une forme clinique rare du mélanome qu’il faudra savoir
évoquer devant l’apparition de lésion pigmentée géni-
tale atypique. Les mélanomes de la vulve et du vagin
représentent seulement 1 à 3 % de tous les mélanomes
diagnostiqués chez la femme. Du fait de sa localisation,
le diagnostic de mélanome génital est souvent retardé,
ce qui assombrit son pronostic (figure 2, p. 22). Le
gynécologue a donc un rôle particulièrement important
dans le dépistage de ces mélanomes qui échappent le
plus souvent à l’examen systématique du médecin trai-
tant et du dermatologue. Un examen minutieux de la
coloration des grandes et petites lèvres mais également
du clitoris et du vagin peut permettre de repérer des
zones dont la pigmentation semble anormale. L’inter-
rogatoire de la patiente et de son partenaire permet
souvent de dater l’apparition d’éventuelles dyschromies
et de préciser leur évolution. Le diagnostic clinique n’est
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N° 400 - janvier-février 2016Figure 2. Mélanome vulvaire.
» Le gynécologue a un rôle important dans le dépistage précoce des mélanomes, volontiers localisés chez les femmes sur les membres inférieurs
» Leur rôle est majeur pour le dépistage des rares mélanomes vulvaires dont le diagnostic est souvent tardif.
» Les thérapies ciblées (anti-BRAF et anti-MEK) et l’immunothérapie (anti-PD1) révolutionnent le traite- ment du mélanome métastatique.
Immunothérapie Thérapie ciblée
Highlights
» Melanoma incidence is always rising.
» Risk factors include fair pho- totype, high number of moles, familial history of melanoma or previous melanoma, immu- nosuppression, and sunlight exposure or other sources of ultraviolet rays.
» Gynecologists have an important role for the screening of melanoma: they are often localized on legs in women.
» They are especially important for the diagnosis of the rare vulvar melanomas: their diag- nosis if often late.
» Targeted therapies (BRAF inhibitors and MEK inhibitors) and immunotherapy (anti-PD1) are revolutionizing the treat- ment of metastatic melanoma.
Keywords
Melanoma Pregnancy Immunotherapy Targeted therapy
pas toujours évident, les pigmentations bénignes telles que les lentigos et les mélanoses vulvaires (maladie de Laugier) étant fréquentes. Au moindre doute (évolu- tion rapide, couleur hétérogène, asymétrie, etc.), une biopsie sera réalisée. Pour les pigmentations connues du gynécologue et/ou de la patiente, un suivi à l’aide de photographies peut faciliter la surveillance.
Si le diagnostic de mélanome est confirmé, il sera recherché cliniquement d’éventuels nodules en transit ou une adénopathie satellite. Le dossier du patient sera adressé dans un service de dermato- logie pour la discussion d’examens complémentaires et de sa prise en charge au cours d’une réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP).
La prise en charge repose sur la classification AJCC (American Join Comittee on Cancer) des mélanomes cutanés, qui est mieux adaptée que la classification FIGO pour les mélanomes vulvaires et vaginaux, comme le souligne une récente revue australienne portant sur 85 cas (1). Le traitement du mélanome à un stade primitif repose sur la chirurgie avec exérèse complète de la lésion et reprise chirurgicale avec des marges dépendant de l’indice de Breslow (épaisseur
histologique), allant de 1 à 2 cm (0,5 cm pour les mélanomes in situ). Les principaux critères pronos- tiques histologiques de la tumeur primitive sont l’indice de Breslow et le nombre de mitoses par mm
2. Pour les mélanomes avec un indice de Breslow supé- rieur ou égal à 1 mm ou en cas d’index mitotique élevé pour les mélanomes plus fins, une étude du ganglion sentinelle est proposée. Cette étude n’a pas encore fait la preuve de son intérêt “thérapeutique”, mais a un intérêt pronostique permettant de révéler précocement une atteinte ganglionnaire. Un curage ganglionnaire sera proposé en cas de mise en évi- dence de micrométastase sur le ganglion sentinelle.
Les examens complémentaires et la fréquence de suivi seront établis après discussion en RCP. Un programme personnalisé de soins est alors adressé au médecin traitant et remis à la patiente. La sur- veillance des stades précoces de mélanome repose principalement sur un examen clinique semestriel (aires ganglionnaires, signes fonctionnels pouvant témoigner d’une localisation secondaire) pendant 5 ans, puis annuel.
Il est important d’informer les patientes sur le risque métastatique qui justifie ce suivi prolongé. Il est généralement proposé de différer de 2 à 5 ans une grossesse (selon le stade du mélanome et l’âge de la patiente) pour ne pas être amené à prendre en charge un mélanome métastatique au cours de la grossesse et non pour le risque propre de la grossesse sur l’histoire naturelle du mélanome (comme nous le verrons dans la partie consacrée à la grossesse, p. 24). Il n’y a toutefois pas de recommandation précise. Par ailleurs, il n’y a aucune contre-indica- tion d’une contraception estroprogestative chez une femme ayant été prise en charge pour un mélanome Un dépistage chez les apparentés est requis : les mélanomes familiaux correspondent à 10 % des mélanomes et leur mise en évidence peut conduire à des études d’oncogénétique (les principaux gènes de prédisposition au mélanome sont CDKN2A, CDK4, BAP1).
Le mélanome est classé sur le plan évolutif en
4 stades : mélanome localisé (stade I et II, en fonc-
tion de l’indice de Breslow), mélanome avec méta-
stases locorégionales cutanées ou ganglionnaires
(stade III), mélanomes avec métastases à distance
(stade IV).
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Figure 3. Mélanomes de type SSM (superfi cial spread melanoma).
Figure 5. Mélanomes acrolentigineux.
Figure 6. Mélanomes de Dubreuilh.
Figure 4. Mélanomes nodulaires.
DOSSIER
Des avancées sur la génétique du mélanome
La classification actuelle du mélanome cutané repose sur une base clinique et histologique et dis- tingue 4 formes : le mélanome à extension superfi - cielle ou SSM ( superfi cial spreading melanoma ), le mélanome de Dubreuilh ou lentigo maligna pour les anglophones, le mélanome nodulaire et le mélanome acral lentigineux ou acrolentigineux (fi gures 3 à 6) . Les progrès récents obtenus dans l’étude moléculaire du mélanome et des gènes associés à son dévelop- pement permettent à ce jour de défi nir une nouvelle classifi cation dans laquelle apparaissent, en plus des données cliniques et histologiques, les données molé- culaires somatiques. Outre l’intérêt physiopatho- logique, cette nouvelle classifi cation permettra au clinicien, avec l’avènement de thérapies ciblées, de proposer de nouvelles thérapeutiques.
De façon globale, les principales mutations soma- tiques décrites au cours du mélanome sont : BRAF (37-50 %), NRAS (13-25 %), NF1 (11,9 %), KIT (2-8 %), MEK1 (6-7 %), GNA11 (1,2 %), GNAQ (1,3 %).
Il est ainsi possible de classer les mélanomes en 5 catégories :
➤ Les mélanomes développés sur une peau sans exposition solaire chronique majeure : 50 % BRAF, 20 % NRAS
➤ Les mélanomes survenant sur une peau avec exposition solaire chronique majeure : 10 % BRAF, 10 % NRAS, 2 % KIT
➤ Les mélanomes développés sur une muqueuse : 5 % BRAF, 15 % NRAS, 20 % KIT
➤ Les mélanomes acrolentigineux : 5 % BRAF, 15 % NRAS, 20 % KIT
➤ Les mélanomes uvéaux : 32% GNA11, 50 % GNAQ, < 1% BRAF.
En cas de mélanome métastatique, le choix du trai- tement est aujourd’hui conditionné par la présence éventuelle d’une mutation des gènes BRAF, RAS et KIT.
Tout mélanome métastatique doit donc aujourd’hui bénéfi cier d’un génotypage pour la recherche d’une mutation de ces gènes dans l’une des plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers fi nancées par l’INCa et la Direction générale de l’offre de soins. Elle est effectuée sur la tumeur ou les métastases fi xées au formol.
Des progrès thérapeutiques spectaculaires
Une révolution thérapeutique est survenue dans la
prise en charge du mélanome métastatique avec
2 voies thérapeutiques qui se sont développées en
24 | La Lettre du Gynécologue •
N° 400 - janvier-février 2016Figure 7. Suivi d’un syndrome des nævi pigmentaires au cours de la grossesse.
parallèle : l’immunothérapie, avec les anti-PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) et anti-CTLA4 (ipili- mumab) administrés en perfusion, et les thérapies ciblées anti-BRAF (vemurafenib et dabrafenib), et anti-MEK (cobimetinib et trametinib) administrées per os (2-5).
La survie globale à 1 an, qui était de 24 % avec une chimiothérapie de référence (dacarbazine), est passée à 74 % avec l’association des thérapies ciblées anti-BRAF et anti-MEK ou avec les anti-PD-1, voire 85 % avec l’association des anti-PD-1 et ipilimumab.
La prise en charge initiale du mélanome méta- statique, dont les métastases ne peuvent pas être traitées chirurgicalement, dépend aujourd’hui de son profil moléculaire (AMM) :
➤ en cas de mutation BRAF, sera proposée en première ligne une thérapie ciblée associant un anti-BRAF à un anti-MEK, en deuxième ligne sera proposée une immunothérapie par anti-PD-1 ;
➤ en absence de mutation BRAF, sera proposée en première ligne une immunothérapie par anti- PD-1 et en deuxième ligne une immunothérapie par anti-CTLA4.
L’association anti-PD-1 et ipilimumab, qui apporte de meilleurs résultats mais au prix d’une plus grande toxicité, n’a pas encore d’autorisation de mise sur le marché (AMM) en France.
Des essais cliniques avec des thérapies ciblées sont en cours pour les mélanomes avec mutation NRAS ou KIT. Pour les mélanomes génitaux porteurs d’une mutation KIT échappant à l’immunothérapie, une deuxième ligne de traitement par anti-c-KIT est le plus souvent proposée.
Du fait de l’absence de données précises sur la téra- togénicité, les femmes en âge de procréer et les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une contraception pendant toute la durée du traitement.
Ces algorithmes de traitement vont probablement encore se modifier avec les résultats des nombreuses études cliniques évaluant de nombreuses straté- gies : association thérapie ciblée et immunothérapie, traitements séquentiels, différente durée des trai- tements, intérêt d’un traitement adjuvant pour les mélanomes de mauvais pronostic.
Mélanome et grossesse
La grossesse est un moment difficile dans le suivi des nævi pigmentaires, mais c’est aussi un moment privilégié pour l’examen cutané. La femme est plus attentive à son corps et a l’occasion d’être examinée
cliniquement régulièrement. Un examen dermato- logique complet de la peau et des muqueuses est requis. Au cours de la grossesse les nævi pigmen- taires vont se modifier du fait d’une hyperpigmen- tation liée à la stimulation de la MSH (melanocyte stimulating hormone),mais aussi de façon mécanique sur l’abdomen et les seins. Il peut être difficile de juger du caractère normal ou non de la modification d’un nævus pigmentaire, particulièrement dans le suivi des syndromes des nævi atypiques (figure 7).
Un avis dermatologique sera requis pour préciser la sémiologie clinique et dermatoscopique du nævus.
En cas de doute, une exérèse chirurgicale sera pré- conisée. Un suivi photographique, ou mieux vidéo- dermatoscopique, peut être réalisé.
Les études épidémiologiques montrent qu’il n’y a pas d’augmentation du risque de développer un mélanome au cours de la grossesse. De plus, les mélanomes survenant au cours de la grossesse ne semblent pas avoir un moins bon pronostic. Toute- fois, les études sont limitées et concernent prinicpa- lement les mélanomes localisés avec des données parfois contradictoires (6-8).
La prise en charge chirurgicale d’un mélanome pri-
mitif durant la grossesse suit les mêmes recom-
mandations que celles appliquées en population
générale. Concernant l’indication de l’étude du
ganglion sentinelle, celle-ci doit être discutée au
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Grandir ensemble,
c’est magique…
Continuons en 2016 !
Bonne et heureuse année à tous
Claudie Damour-Terrasson et toute l’équipe Edimark
DOSSIER
cas par cas. En effet, à la différence du cancer du sein, cette procédure n’a à ce jour aucun impact sur la survie et reste seulement un outil pronostique dans le mélanome. Le rapport bénéfice/risque doit donc être évalué en fonction des caractéristiques anatomopathologiques du mélanome, et de l’aire ganglionnaire concernée (par exemple la détection du ganglion par imagerie nucléaire représente un risque fœtal moindre en axillaire par rapport à l’aire inguinal).
La prise en charge d’un mélanome métastatique au cours de la grossesse amène à des décisions difficiles
en fonction du terme de la grossesse et doit être discutée dans un centre expert. Peu de données sont aujourd’hui disponibles sur la possibilité d’utiliser les nouvelles thérapeutiques au cours de la grossesse et de l’allaitement (9), cependant nombre d’entre elles semblent avoir un passage placentaire et dans le lait, ce qui contre-indique leur utilisation chez les
patientes concernées. ■
Pour en savoir plus sur les recommandations concernant la prise en charge du mélanome : http://www.sfdermato.org/recommanda- tions-scores-et-echelles/recommandations.html
1. Seifried S, Haydu LE, Quinn MJ, Scolyer RA, Stretch JR,
Thompson JF. Melanoma of the vulva and vagina: principles of staging and their relevance to management based on a clinicopathologic analysis of 85 cases. Ann Surg Oncol 2015;22(6):1959-66.
2. Postow MA, Chesney J, Pavlick AC et al. Nivolumab and
ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma.
N Engl J Med. 2015;372(21):2006-17.
3. Robert C, Karaszewska B, Schachter J et al. Improved
overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med 2015;372(1):30-9.
4. Larkin J, Ascierto PA, Dréno B et al. Combined vemurafenib
and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2014;371(20):1867-76.
5. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R et al. Combined
Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med. 2015;373(1):23-34.
6. Pagès C, Misset JL, de Kerviler E, Bavoux F, Fernandez H,
Viguier M. Mélanome et grossesse. Ann Dermatol Venereol 2012;139(4):298-304.
7. Byrom L, Olsen CM, Knight L, Khosrotehrani K, Green AC.
Does pregnancy after a diagnosis of melanoma affect pro- gnosis? Systematic review and meta-analysis. Dermatol Surg 2015;41(8):875-82.
8. Johansson AL, Andersson TM, Plym A, Ullenhag GJ,
Møller H, Lambe M. Mortality in women with pregnan- cy-associated malignant melanoma. J Am Acad Dermatol 2014;71(6):1093-101.
9. Maleka A, Enblad G, Sjörs G, Lindqvist A, Ullenhag GJ.
