Intitulé du cours : ORGANES ET CELLULES DE L IMMUNITE

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Organes et cellules de l’immunité 1

Intitulé du cours : ORGANES ET CELLULES DE L’IMMUNITE

SOMMAIRE Introduction

I. Organes du système immunitaire I.1. Les organes souches

I.2. Les organes primaires ou organes différenciateurs ou organes lymphocytaires centraux I.2.1. Le thymus

I.2.2. La bourse de Fabricius / moelle osseuse

I.3. Les organes secondaires ou organes lymphoïdes périphérique ou organes effecteurs I.3.1. Les ganglions

I.3.2. La rate

I.3.3. Organes lymphoïdes annexes au tube digestif et à l’appareil respiratoire II. Cellules de l’immunité

II.1. Les lymphocytes

II.2. Les Monocytes, histiocytes et macrophages et autres cellules présentant l’antigène (CPA) II.3. Les Granulocytes

II.4. Les autres cellules de l’immunité Conclusion

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Introduction

Le système immunitaire agit tant par des cellules que par des molécules. Ainsi distingue-t-on l’immunité à médiation cellulaire et l’immunité à médiation humorale. Plusieurs organes sont le siège de production, de maturation des cellules de l’immunité, ainsi que de la réponse immunitaire elle-même.

L’immunité non spécifique cellulaire fait intervenir des phagocytes (monocytes/macrophages, polynucléaires neutrophiles) et des cellules cytotoxiques (cellules NK) et productrices de cytokines. En outre les macrophages sont à l’origine de la réponse immunitaire spécifique en présentant l’antigène aux lymphocytes. L’immunité spécifique cellulaire fait intervenir les lymphocytes T tandis que l’immunité spécifique humorale est liée aux lymphocytes B et à leurs descendants les plasmocytes.

Les cellules impliquées dans l’immunité font généralement partie du système lymphoïde, lui-même réparti au sein de plusieurs organes.

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I. Organes du système immunitaire

Les organes du système immunitaire se subdivisent en trois groupes : organes souches, organes primaires et organes secondaires. Les organes souches sont le siège de production des cellules de l’immunité. La différenciation et de la maturation de ces cellules se poursuit dans les organes primaires avec acquisition des propriétés fonctionnelles. La reconnaissance de l’antigène et la mise en œuvre de la réponse immunitaire siège dans les organes secondaires. Le présent cours décrit la structure des organes, leur cytologie et leurs propriétés fonctionnelles.

I.1. Les organes souches Histologie et embryogénèse

Les cellules sanguines proviennent de la rate à partir du 3^e mois de la vie intra-utérine et de la moelle osseuse à partir du 5^e mois. A la naissance, seule la moelle osseuse est fonctionnelle. La moelle osseuse active est le siège d’un processus de multiplication et de maturation cellulaire assurant la production permanente d’éléments mûrs circulants. Cette multiplication se fait à partir d’un petit contingent de cellules primitives ou cellules souches qui a pour propriétés de donner naissance aux cellules différenciées et en même temps d’assurer la permanence de l’hématopoièse par un autorenouvellement des cellules.

Cytologie

On distingue trois compartiments de cellules souches :

 la cellule souche totipotente (CFU-S) : CFU-S est à l’origine de toutes les cellules sanguines et est donc commune aux lignées myéloïdes et lymphoïdes

 les cellules souches multipotentes :

o cellule souche myéloïde ou CFU-GEMM, donne l’ensemble des cellules de la lignée myéloïde (granuleuse, érythrocytaire, monocytaire et mégacaryocytaire)

o cellule souche lymphoïde ou CFU-L est à l’origine de l’ensemble des cellules de la lignée lymphoïde.

 les cellules souches monopotentes ou cellules souches engagées ou pro génitrices : elles sont engagées dans une voie de différenciation cellulaire. A partir des cellules souches monopotentes, la différenciation se fait vers les différentes cellules sanguines (érythrocyte, granulocyte, monocyte, lymphocyte et thrombocyte).

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4

Remarque : Les cellules souches totipotentes et multipotentes sont capables de différenciation et d’autorenouvellement.

I.2. Les organes primaires

Encore appelés organes différenciateurs ou lymphocytaires centraux, ils apparaissent très tôt dans la vie embryonnaire. Ce sont le thymus et la bourse de Fabricius ou la moelle osseuse. Ils ont pour rôle :

 de permettre les premiers stades de différenciation des cellules souches lymphoïdes avec une multiplication de celles-ci

 d’éduquer les cellules lymphoïdes à la reconnaissance du soi

CS

CSL

CFU LIGNEE LYMPHOÏDE

LYMPHOCYTE T

LYMPHOCYTE B

CELLULE NK LIGNEE MYELOÏDE

CFU GM MONOCYTE M

MACROPHAGE

GRANULOCYTE G NEUTROPHILE

MASTOCYTE BASOPHILE

CFU EOSINOPHILE Eo

SCHEMA DE DIFFERENCIATION DES LEUCOCYTES

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I.2.1. Le thymus

Anatomie et embryogénèse

Le thymus est un organe bilobé, situé dans le médiastin antérieur et supérieur. Les deux lobes sont réunis par un isthme médian. Le thymus naît à partir du développement des 3^e et 4^e poches branchiales.

Cytologie

C’est un organe lympho-épithélial (c'est-à-dire constitué de cellules lymphoïdes et épithéliales) et les lymphocytes du thymus sont appelés thymocytes. Le thymus comporte deux zones :

 La zone corticale : les thymocytes corticaux sont petits, très nombreux, et groupés en amas.

Ils proviennent de la moelle osseuse. Ils cohabitent avec quelques macrophages et cellules épithéliales qui interviennent dans leur maturation en thymocytes.

 La zone médullaire où les cellules épithéliales forment les corpuscules de Hassal. Les thymocytes médullaires proviennent de la zone corticale et sont beaucoup plus dispersés que les thymocytes corticaux.

Fonctions

Une agénésie du thymus entraîne un déficit immunitaire congénital rare ou Syndrome de Di Georges caractérisé essentiellement par des troubles de l’immunité cellulaire. Le thymus permet la différenciation lymphocytaire T. Son rôle est double :

 localement il transforme les lymphocytes indifférenciés en lymphocytes T. Le lymphocyte est rendu fonctionnel avec acquisition du récepteur T à l’antigène (TCR). De là les lymphocytes T gagnent les organes lymphoïdes périphériques.

 à distance il agit par l’intermédiaire de facteurs humoraux qui influenceraient les lymphocytes T dans les organes lymphoïdes périphériques et parachèveraient leur différenciation. Ces facteurs humoraux sont : le facteur thymique sérique, la thymosine et la thymopoiétine.

lobule

septum

vaisseaux

Zone médullaire

Zone corticale capsule

Corpuscule de Hassal

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6

I.2.2. La bourse de Fabricius / moelle osseuse

La bourse de Fabricius est un organe lympho-épithélial qui permet la différenciation lymphocytaire B. Elle existe uniquement chez les oiseaux et est située à la face postérieure du cloaque. Une bursectomie entraîne un trouble de l’immunité humorale avec hypogammaglobulinémie et absence de production d’anticorps.

Les mammifères et l’homme, présentent la division fonctionnelle (lymphocyte T et lymphocyte B) mais n’ont pas de bourse de Fabricius. Chez eux la maturation des lymphocytes B s’effectue dans la moelle osseuse.

I.3. Les organes secondaires

Ces organes dits lymphoïdes périphériques ou effecteurs ont un développement plus tardif que ceux des organes primaires. Ce sont les ganglions lymphatiques, la rate et les organes lymphoïdes annexes au tube digestif. Ils n’atteignent leur plein développement qu’après des stimulations antigéniques. Ces organes hébergent les lymphocytes T provenant du thymus et les lymphocytes B provenant de la moelle osseuse.

Les organes secondaires sont structurés en aires thymo et burso dépendantes

- Les aires thymodépendantes : les lymphocytes de ces aires sont T et dispersés dans le tissu

- Les aires bursodépendantes : les lymphocytes de ces aires sont essentiellement B et organisés en follicules lymphoïdes. On distingue :

 follicules lymphoïdes primaires : c’est l’état initial, avant toute stimulation antigénique. Ces follicules sont au repos et formés de petits lymphocytes proches les uns des autres donnant un aspect dense caractéristique.

 Follicules lymphoïdes secondaires : ils sont formés 3 à 5 jours après stimulation antigénique.

Ces follicules comprennent trois régions :

un croissant dense fait de lymphocytes tassés les uns contre les autres

un centre germinatif où les cellules sont séparées les unes des autres. Les lymphocytes souvent en mitose sont transformés en immunoblastes (précurseurs des cellules sécrétant les anticorps)

un deuxième croissant dense opposé, fait de lymphocytes au repos.

cloaque

Amas lymphocytaires corticaux

Amas lymphocytaires corticaux Lumière de la bourse

Cellules épithéliales

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I.3.1. Les ganglions

Les ganglions sont très nombreux

et constituent les organes

lymphoïdes périphériques branchés sur la circulation lymphatique. Ils sont parfois isolés mais le plus souvent

groupés en aires

ganglionnaires superficielles

ou profondes. Les ganglions sont

des organes lymphoïdes de

quelques mm de diamètre, arrondis ou réniformes, entourés d’une capsule. Leur parenchyme est infiltré de lymphocytes et parcouru de vaisseaux. Il comprend trois zones :

 L’aire corticale : elle est burso dépendante mais on y trouve aussi quelques lymphocytes T et cellules dendritiques. Un antigène donnant une réponse humorale thymoindépendante (polysaccharides) entraîne des modifications au niveau des follicules lymphoïdes primaires qui se transforment en follicules lymphoïdes secondaires.

 L’aire paracorticale : elle correspond à la région moyenne du ganglion. Elle est formée d’une nappe de lymphocytes T et de macrophages formant les zones thymodépendantes du ganglion.

Un antigène entraînant un réponse immunitaire de type cellulaire est capté dans cette région et il s’ensuit une transformation blastique de cellules T.

 La région médullaire : C’est une zone mixte avec des lymphocytes T, des lymphocytes B et plasmocytes, et des macrophages. Un antigène conduisant à une réponse humorale thymodépendante (protéine) produit au niveau de la région médullaire du ganglion une interaction cellulaire des lymphocytes T et lymphocytes B aboutissant à l’apparition de plasmocytes sécréteurs d’anticorps.

Follicule primaire

Follicule secondaire Lymphocytes

au repos

Zone périphérique au repos

Zone périphérique germinative

Centre germinatif

capsule

cortex

Follicule lymphoïde

paracortex

Cordons médullaires

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8

Des vaisseaux lymphatiques afférents passent au contact des macrophages. Ils véhiculent des particules étrangères (silice, poussière de charbon) et des germes microbiens et des cellules anormales (cellules cancéreuses) captées par les cellules dendritiques provenant de la peau et des muqueuses.

Les vaisseaux lymphatiques efférents diffusent le produit des réponses immunitaires (lymphocytes T cytotoxiques, immunoglobulines) à l’ensemble de l’organisme avec un passage par la circulation générale.

I.3.2. La rate (SCHEMA 3)

C’est l’organe lymphoïde périphérique branché sur la circulation sanguine et dont le rôle est important dans l’épuration du sang. A la coupe la rate apparaît brun-rouge avec des formations blanches disséminées, les corspuscules de Malpighi.

La pulpe blanche est composée de deux types de formations :

 des manchons de lymphocytes T le long des artères trabéculaires constituant des zones thymodépendantes

 des follicules faits essentiellement de lymphocytes B identiques à ceux des ganglions et formant des zones thymo-indépendantes.

Ces lymphocytes cohabitent avec des cellules réticulaires étoilées constituant les cordons de Billroth et les sinus veineux. La fonction de la pulpe blanche est l’élimination des particules et des cellules altérées véhiculées par le sang sous induction de réponse immunitaire.

La zone marginale est intermédiaire entre la pulpe blanche et la pulpe rouge. Elle est une région d’échanges où, par exemple, les lymphocytes du sang circulant peuvent rejoindre les formations lymphoïdes en passant pas les veines post capillaires. Elle est le siège de la captation de l’antigène par les cellules réticulaires. Ces antigènes sont retrouvés 24h plus tard au centre germinatif des follicules ou dans la zone thymo-indépendante.

La rate a un rôle très important de défense de l’organisme. Des septicémies à germes gram négatif très graves surviennent chez les enfants splénectomisés avant 8 ans. (4 ans, 5 ans).

I.3.3. Organes lymphoïdes annexes au tube digestif et à l’appareil respiratoire

Les formations lymphoïdes annexées au tube digestif et à l’appareil respiratoire contiennent les précurseurs des plasmocytes, qui sécrètent essentiellement des IgA dans le chorion des muqueuses. Le rôle de ces IgA sécrétoires est la protection vis-à-vis des bactéries contenues dans les conduits. Parmi ces formations lymphoïdes on distingue :

Artère trabéculaire Zone thymodépendante

(lymphocytes T)

Follicule lymphoïde (lymphocytes B) corpuscule de Malpighi Pulpe rouge

Pulpe blanche

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 les amygdales : celles-ci forment au niveau du pharynx l’anneau de Waldeyer. Les amygdales ont un rôle protecteur important de l’arbre trachéobronchique

 les plaques de Peyer : ce sont des îlots lymphoïdes disséminés le long de l’intestin mais surtout au niveau de l’appendice et de la terminaison du grêle

 en outre il existe le long des muqueuses respiratoires et surtout digestives de nombreux lymphocytes isolés.

CONCLUSION

Les organes de l’immunité offrent un environnement adéquat à la production, la différenciation, la maturation et l’activation des cellules immunitaires. Ils sont constitués par :

 les organes souches dont dépendent la production des différentes cellules de l’immunité

 les organes primaires notamment le thymus et la moelle osseuse

 et les organes lymphoïdes périphériques, le ganglion sur le trajet lymphatique et la rate sur le trajet sanguin.

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II. Cellules de l’immunité

La réponse immunitaire fait intervenir des cellules dont l’intervention passe par une reconnaissance spécifique ou non des antigènes. Les réponses immunitaires spécifiques résultent de l’activation de cellules lymphoïdes par les antigènes : les lymphocytes B et plasmocytes sécréteront des anticorps spécifiques, et les lymphocytes T auront pour certains un effet cytotoxique et pour d’autres un effet régulateur. La mise en œuvre de la réponse immunitaire spécifique nécessite l’intervention de cellules présentatrices de l’antigène, tels que les macrophages. Enfin la régulation de la réponse immunitaire est assurée par les lymphocytes auxiliaires. Les autres cellules de la lignée blanche, notamment les polynucléaires (neutrophiles, basophiles, éosinophiles), interviennent dans une moindre mesure le déroulement de la réponse immunitaire spécifique mais sont prépondérantes dans la réponse non spécifique. Pour chaque cellule, il est intéressant de décrire la structure (après coloration au MGG), les marqueurs de membrane et les propriétés fonctionnelles.

II.1. Les lymphocytes

Il s’agit de cellules ubiquitaires retrouvées dans tout l’organisme.

Du point de vue morphologique il existe deux types de lymphocytes : le petit lymphocyte et le grand lymphocyte. Le petit lymphocyte est arrondi, d’un diamètre de 6 à 8 μ avec un noyau qui occupe toute la cellule, épargnant un liséré cytoplasmique basophile. La chromatine est dense, sans nucléoles visibles. Le grand lymphocyte a une taille plus grande entre 9 et 16 μ, son noyau est rond ou ovalaire et le cytoplasme relativement abondant.

Du point de vue fonctionnel il existe deux types de lymphocytes : les lymphocytes T et les lymphocytes B qui morphologiquement ne présentent aucune différence.

II.1.1. Les lymphocytes T

Les lymphocytes T ou thymodépendants sont des lymphocytes dont la maturation est contrôlée par le thymus. Ils constituent une population très hétérogène par leurs fonctions.

II.1.1.1. Lymphopoièse T

CFU-S CFU-L Cellule pré-T

Thymocytes corticaux et médullaires LT immatures

LT matures (cellules immunocompétentes)

Les lymphocytes issus de la moelle et portant des marqueurs de différenciation du stade préthymique sont directionnalisés vers le thymus. Au cours de leur maturation thymique, les thymocytes T acquièrent

MOELLE

THYMUS

ORGANES LYMPHOÏDES PERIPHERIQUES

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d’autres marqueurs de différenciation et des propriétés fonctionnelles qu’ils ne pourront exprimer que plus tard. Les thymocytes subissent également une double sélection intrathymique qui ne laissera évoluer que les lymphocytes capables d’une part d’épargner le soi et d’autre part de réagir au non soi. Ces cellules fonctionnellement immatures quittent le thymus et continuent leur maturation à la périphérie sous l’influence des hormones thymiques circulantes. Ensuite les lymphocytes T matures vont peupler les aires T dépendantes des organes lymphoïdes périphériques.

II.1.1.2. Les marqueurs de membrane

Les lymphocytes portent à leur surface un certain nombre de marqueurs qui peuvent être des antigènes de différenciation, des antigènes d’activation ou des récepteurs de surface. Ces marqueurs permettent de différencier les classes de lymphocytes, et à l’intérieur d’un même type les différents stades de l’évolution. En outre il existe comme pour la plupart des cellules de l’organisme des antigènes d’histocompatibilité de classe I.

 Les antigènes de différenciation

Les marqueurs sont propres à un stade de différenciation ou à une sous-population. On les regroupe sous l’appellation de classes de différenciation (CD) ou cluster of différenciation, auxquels des numéros d’ordre ont été attribués par des ateliers de travail internationaux. On distingue trois grands stades de maturation au sein du thymus :

- Les thymocytes précoces sont AgT9+CD38+CD2+

- Les thymocytes corticaux sont CD1+CD2+CD5+CD4/8+

- Au dernier stade de la maturation intrathymique on a des lymphocytes CD1- CD2+CD5+CD4/8+CD3+

NB : Tous les leucocytes sont CD45+. Les cellules souches sont CD34+

 Les récepteurs de membrane

Ce sont des ligands membranaires de substances solubles ou de molécules sur d’autres cellules. La liaison d’un récepteur à son ligand se suit d’une cascade enzymatique de transduction (généralement phosphorylation déphosphorylation) aboutissant à l’activation du lymphocyte.

- récepteur de l’antigène : TCR

- récepteurs pour les globules rouges de mouton : CD2. L’expression de ce récepteur est quasi exclusive sur les lymphocytes T

- récepteur pour la transferrine : AgT9 - récepteurs pour le fragment Fc des Ig : FcR

- récepteurs pour IL1, IL2, IFN-8, lectines, hormones

 Le TCR et répertoire lymphocytaire T

Le récepteur de l’antigène (TCR ou T Cell Receptor) est le site de reconnaissance et de liaison à l’antigène. La reconnaissance de l’antigène met en jeu des interactions au niveau des domaines variables des chaînes polypeptidiques et du TCR. La dimérisation de ces domaines variables forme le site de la reconnaissance de l’antigène.

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 Répertoire des lymphocytes T

La diversité des antigènes rencontrés impose au système immunitaire adaptatif de produire autant de structures de reconnaissance par les lymphocytes effecteurs. Cette diversité portée au niveau du TCR est acquise au cours de la maturation thymique et constitue le répertoire des lymphocytes T. Chaque lymphocyte T mature est capable toute sa vie de reconnaître spécifiquement un seul antigène.

La biosynthèse du TCR répond à la règle générale de la synthèse des protéines, précédée du phénomène de réarrangement ou recombinaison des gènes. Le gène final issu de la recombinaison codera pour une protéine parfaitement complémentaire à l’antigène présent à la surface de la cellule.

La production de TCR repose sur l’activation d’un processus enzymatique au niveau des gènes (réarrangement génique) à un stade précoce du développement lymphocytaire. Le réarrangement du gène et des additions d’oligonucléotides aux extrémités des segments de protéine transcrits à partir de gènes réarrangés et permet de générer une extraordinaire variété de TCR.

 Structure du TCR

Le TCR est une glycoprotéine membranaire formée de 2 sous-unités qui sont des chaînes polypeptidiques

 et  ou γ et δ. les combinaisons  et  sont exprimés de façon mutuellement exclusive à la surface des lymphocytes T. Chaque chaîne , ,  ou  comporte une région variable distale et une région constante proximale à la membrane. La partie constante codée par un gène C (constant), peut être subdivisée en 3 régions : un domaine globulaire extracellulaire, une partie transmembranaire, et une partie intracytoplasmique très courte. La partie variable est codée par deux ou trois segments géniques : V (variable) et J (jonction). Un 3^e segment génique D (diversité est présent dans le cas des chaînes  et .

Les hétérodimères sont obligatoirement associés à un ensemble de chaînes glycoprotéiques invariantes, le CD3 qui assure la transduction du signal généré après interaction entre le TCR et l’antigène correspondant.

II.1.1.3. Fonctions des lymphocytes

 Reconnaissance de l’antigène

Les lymphocytes T sont capables de se combiner par leur TCR spécifiquement à l’antigène qu’ils reconnaissent associé aux produits des gènes du Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH) autologue. Les lymphocytes TCD8+ reconnaissent les antigènes en association avec les structures de classe I du CMH alors que les lymphocytes TCD4+ reconnaissent l’antigène en association avec les structures de classe II du CMH. La reconnaissance implique deux types de liaisons :

- Les liaisons TCR  molécule du CMH : interactions entre : o régions constantes du TCR et molécules du CMH

o molécules associées au TCR (CD4/CD8) et molécules du CMH

- Les liaisons TCR  Antigène : interactions entre régions variables du TCR et structures de l’antigène.

 Fonctions régulatrices

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Les lymphocytes T régulateurs interviennent dans la mise en route de la réponse immunitaire vis-à-vis de tout antigène thymodépendant. Ils agissent par la libération de lymphokines. Les lymphokines sécrétés agissent pour activer ou inhiber d’autres cellules.

Schéma de la production de lymphokines par les lymphocytes T

 Fonctions effectrices :

L’action effectrice des lymphocytes T cytotoxiques ou CTL ou LTc est dirigé contre les cellules cibles porteuses de l’antigène reconnu spécifiquement grâce au TCR en association avec les molécules du CMH de classe I. Les LTc portent dans leur grande majorité l’antigène CD8.

 Lymphocytes T mémoires

A la suite de l’activation par l’antigène et de la prolifération clonale, un certain nombre de lymphocytes T ne se différencie pas en cellules effectrices et demeurent quiescents. Ils ont une longue durée de vie et constituent le support de la mémoire immunologique de la réponse à médiation cellulaire. Ces lymphocytes mémoire sont capables de reconnaître spécifiquement l’antigène en cause même plusieurs années après. La réponse immunitaire qu’ils initient lors d’une rencontre ultérieure avec le même antigène est plus rapide et plus efficace.

CD4+

(Th) IL₂

IL₄ IL₁₀ IL₁₂

IFN_

TGF_ CPA

Th1

IL₂ IFN

IFN

Th0

IL₂ IL₄ IL₅ IL₁₀ IFN

Th2

IL4 IL5 IL9 IL13

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14

II.1.2. Les lymphocytes B

Les lymphocytes B représentent environ 5 à 15% des lymphocytes circulants et sont définis par la présence des immunoglobulines de membrane (ou Ig de surface, IgS) qu’ils synthétisent.

II.1.2.1. Lymphopoièse B

Deux étapes permettent aux lymphocytes B de se différencier en plasmocytes à partir de cellules souches lymphoïdes :

 différenciation initiale : qui conduit aux lymphocytes B immatures. Elle commence dans la moelle osseuse

 maturation dépendante de l’antigène : les cellules B maturent dans les organes périphériques au contact de l’antigène. Une fois activée, elles subissent une maturation ultime en plasmocyte sous l’action des interleukines produites par les lymphocytes T ou par un activateur polyclonal les cellules B tel que les lipopolysaccharides bactériens ou certaines lectines.

CFU-S CFU-L Cellule pré-B LB immatures LB matures

Plasmocytes II.1.2.2. Marqueurs de membrane

Ceux-ci varient au cours de la différenciation des lymphocytes B. En plus des marqueurs de membrane il est à noter des les lymphocytes B expriment les antigènes d’histocompatibilité de classe I et de classe II (HLA-DR).

 Antigènes de différenciation

- le CD19 est un antigène retrouvé chez pratiquement 100% des lymphocytes B - CD20

- Le CD10 ou CALLA (antigène commun des LAL) : est présent depuis la cellule souche jusqu’aux cellules pré-B.

MOELLE

ORGANES LYMPHOÏDES PERIPHERIQUES

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 Récepteurs de membrane

- Récepteur pour l’antigène (BCR) : il est une glycoprotéine transmembranaire ayant la structure d’une immunoglobuline de surface (IgS). Il apparaît sur les lymphocytes B ayant achevé leur maturation. Ces immunoglobulines ont trois segments : l’un extracytoplasmique de structure globulaire permet la reconnaissance de l’antigène par une région variable située dans sa partie distale, l’un transmembranaire permet leur ancrage, l’autre intracytoplasmique permet la transmission des signaux à la cellule lors de la combinaison spécifique de l’IgS à l’antigène.

- Récepteur pour le fragment Fc : les FcR, FcR, FcR, FcR et FcR, permettent de lier les Fc des IgM, IgG, IgA, IgE et IgD respectivement.

- Récepteur pour le complément : CR1 et CR2 sont capables de lier les produits de clivage de la fraction C3b du complément.

- Récepteurs pour les cytokines : divers récepteurs membranaires permettent d’expliquer l’action de certaines interleukines sur les lymphocytes B. C’est ainsi qu’on a des récepteurs pour : IL2 (TAC), IL4, IL5, IL6, IFNγ

- Récepteurs pour les lectines : il s’agit de structures glucidiques susceptibles de se combiner avec diverses lectines

- Récepteur pour le virus d’Epstein-Barr (EBV) : il permet la fixation de l’EBV.

II.1.2.3. Fonctions des lymphocytes B

Il s’agit essentiellement de l’immunité à médiation humorale. Une fois l’antigène reconnu et le gène du BCR réarrangé, les lymphocytes B subissent également une prolifération clonale et donnent :

 Des cellules productrices d’anticorps : les lymphocytes B et leur forme la plus mature, les plasmocytes sécrètent des Ig. Au cours de la réponse primaire, elles sécrètent des IgM et au cours de la réponse secondaire elles sécrètent des IgG. Une fois

 Cellules mémoires : elles n’achèvent pas leur maturation jusqu’au stade de plasmocytes.

Certains lymphocytes B demeurent quiescents, acquièrent une longue durée de vie qui leur permettra ultérieurement lors d’un nouveau contact avec le même antigène, de participer à une réponse immunitaire secondaire. Elles constituent le support de la mémoire immunitaire à médiation humorale.

II.1.3. Lymphocytes nuls

Ce sont des lymphocytes qui ne sont ni B ni T. Leurs antigènes de différenciation sont communs :

 à la lignée T : CD8, CD38, CD2

 aux macrophages : CD11

 aux cellules NK : NKH-1 Ils possèdent des récepteurs pour :

 le fragment Fc des Ig

 l’IL2

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 les produits d’activation du complément (CR3)

Il est à noter que les lymphocytes nuls expriment les structures HLA de classe I. Ces lymphocytes nuls pourraient exercer des activités cytolytiques K (Killer) ou NK (Natural Killer).

II.1.4. Circulation des cellules lymphoïdes II.1.4.1. Migration initiale des précurseurs

 les lymphocytes T : les précurseurs T de la moelle osseuse vont vers le thymus puis vers les zones T dépendantes des ganglions, de la rate et de diverses formations lymphoïdes. Une cellule qui a quitté le thymus n’y retourne jamais

 les lymphocytes B : les précurseurs B de la moelle osseuse subissent leur différenciation et leur maturation sur place (chez l’oiseau ils migrent vers la bourse de Fabricius où ils subissent la différenciation et la maturation). Ils vont ensuite coloniser les zones thymo-indépendantes des tissus ou organes lymphoïdes périphériques.

II.1.4.2. Recirculation ultérieure des lymphocytes matures

Elle est le fait de lymphocytes B et T surtout, à longue durée de vie. La recirculation des lymphocytes permet la surveillance immunologique de l’organisme. Cette recirculation permanente permet de disperser dans tout l’organisme des lymphocytes « éduqués » aptes à reconnaître les divers antigènes.

Les lymphocytes recirculants sont drainés par les sinus, les capillaires et les canaux lymphatiques qui sont collectés par le canal thoracique qui se déverse dans la veine sous-clavière. Les lymphocytes se retrouvent ainsi dans la circulation sanguine générale et atteignent divers territoires lymphoïdes périphériques. C’est là qu’ils seront à même de rencontrer éventuellement à nouveau l’antigène, d’être activé par lui et de donner naissance à un nouveau clone dont les cellules recirculeront à leur tour.

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II.2. Monocytes, histiocytes et macrophages et autres cellules présentant l’antigène (CPA) II.2.1. Monocytes et macrophages

Macrophages, monocytes, ainsi que leurs précurseurs médullaires appartiennent à une même lignée cellulaire et constituent dans l’organisme, le « système des phagocytes mononucléés », anciennement appelé système réticulo endothélial (SRE).

II.2.1.1. Monocytopoièse

CFU-S CFU-GEMM CFU-GM CFU-Macro Monoblaste Promonocyte Monocyte

Monocyte sanguin Macrophage

Les monocytes ont une demi-vie brève, trois (3) jours environ dans le sang. Ce sont des cellules capables d’adhérer à divers supports surtout après activation. Les monocytes migrent ensuite vers les tissus et entreprennent sur place une différenciation en macrophages tissulaires. Leur nom diffère en fonction du site tissulaire qu’ils ont colonisé.

Nom de la cellule

macrophagique Organes/tissus

Monocyte Sang

Macrophage alvéolaire Poumon

Macrophage Séreuse, tissus lymphoïde, pleural, péritonéal, cavités péricardiales, placenta,

Macrophage, cellule dendritique Organes lymphoïdes périphériques

Histiocyte Tissu conjonctif

MOELLE

SANG

TISSU

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Ostéoclaste Os

Chondroclaste Cartilage

Cellule de Küpffer Foie

Cellule de Langherans Peau

Cellule microgliale Système nerveux central Cellule du mésangium rénal Rein

Cellule géante multinucléée granulome

II .2.1.2. Marqueurs de membrane

 Antigènes propres aux macrophages : CD14, CD4…

 Antigènes d’histocompatibilité classe I et II

 Antigènes de différenciation : CD 11b

 Récepteurs de membrane

- récepteurs pour les Ig : FcR, FcR

- récepteurs pour le complément : les macrophages possèdent des récepteurs spécifiques de certaines fractions activées du complément :

CR1 (Complement Receptor 1) pour les fractions C3b et le C4b CR3 (Complement Receptor 3) pour le C3bi

- récepteurs pour certaines lymphokines et pour l’interféron γ, les lymphokines MIF (facteur inhibiteur de la migration des macrophages)

- autres récepteurs

récepteurs hormonaux

récepteurs pour les facteurs chimiotactiques II .2.1.3. Fonctions

 Phagocytose

Elle est définie comme l’ingestion (endocytose) des particules étrangères par la cellule, elle peut être arbitrairement scindée en quatre étapes :

- le chimiotactisme - l’adhésion

- l’endocytose

- la destruction et digestion

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 Lyse extracellulaire

Les macrophages activés sont capables de lyser les cellules cibles dans plusieurs situations expérimentales :

- cibles recouvertes d’anticorps : phénomène ADCC (Antibody Dependant Cellular Cytotoxicity ou cytotoxicité cellulaire dépendant des anticorps)

- destruction de cellules allogéniques reconnues par des lymphocytes T après activation.

 Fonctions sécrétrices

Les macrophages activés sécrètent des substances variées :

- enzymes : activateur de plasminogène, collagénase, protéase cytolytique, enzyme de conversion de l’angiotensine, hydrolases acides, arginase, lysozyme, lipoprotéine lipase.

- protéines plasmatiques : fractions du complément (C1, C2, C3, C4, C5, facteur B, D, properdine), facteurs de coagulation (VIII, IX, X, V), fibronectine α2 macroglobuline, inhibiteur α1 de la trypsine, apolipoprotéine E.

- glycoprotéines :

 interféron α et β,

 interleukine 1 (IL1), induit la prolifération de lymphocytes activés et la sécrétion de cytokines par les LT et les monocytes eux-mêmes,

 IL6, induit la prolifération de LT activés et la différenciation des LTc,

 IL8, induit le chimiotactisme des cellules immunocompétentes,

 Cachectine, Tumor Necrosis Factor α (TNFα),

 érythropoiétine, GM-CSF (GM Colony Stimulating Factor)

 Présentation de l’antigène aux cellules immunologiquement compétentes :

La présentation de l’antigène est nécessaire pour la reconnaissance par le lymphocyte T. Le TCR ne reconnaît les antigènes que sous la forme de fragments peptidiques. Les macrophages sont des cellules présentatrices de l’antigène. Elles dégradent les particules ingérées en peptides antigéniques qui sont acheminés à la surface de la cellule pour être présentés aux cellules immunocompétentes. Les molécules de classe I du CMH présentent des peptides dérivés de protéines cytoplasmiques aux CD8 et les molécules de classe II présentent des peptides présents dans le compartiment endo-phagosomal.

Une présentation efficace nécessite que les structures du CMH portées par le macrophage et le lymphocyte T soient autologues : c’est ce qu’on appelle le phénomène de restriction allogénique.

Il existe d’autres cellules présentant l’antigène : cellules dendritiques, cellules de Langherans…

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II. 3. Granulocytes SCHEMA de la granulopoièse

II. 3. 1. Granulocytes neutrophiles ou polynucléaires neutrophiles

Le polynucléaire neutrophile est l’une des principales cellules de l’immunité non spécifique. Son noyau est polylobé et son cytoplasme granuleux.

Leur principale fonction est la phagocytose. Cette phagocytose peut être spécifique grâce aux récepteurs du Fc des IgG qui permettent la fixation de cibles antigéniques couvertes d’anticorps et de complément.

Lors d’une agression elles sont recrutées à partir du sang circulant par chimiotactisme et se déplacent sur le site de l’agression par homing. Le PN adhère à l’endothélium vasculaire et par roulement contre la paroi se déplace. Ensuite il traverse la paroi vasculaire et migre vers la zone de l’agression où il interviendra par phagocytose mais aussi par cytotoxicité. La cytotoxicité du PN passe par une dégranulation de son cytoplasme au contact de la cible. Les granules contiennent des substances toxiques, formes réactives de l’oxygène, ce qui confère le nom d’explosion oxydative du PN au phénomène de dégranulation. Lorsque leurs réponses sont exagérées et/ou inappropriée, elles participent au phénomène inflammatoire.

II.3.2. Granulocytes éosinophiles ou polynucléaires éosinophiles

Ce sont des cellules phagocytaires. Ils sont attirés vers leurs cibles par les facteurs chimiotactiques en particulier l’ECF-A (Eosinophil Chemotactic Factor of Anaphylaxis ou facteur chimiotactique pour les éosinophiles) libérés par les mastocytes. Ils peuvent être impliqués dans le phénomène ADCC.

II.3.3 Granulocytes basophiles

Les granulations des polynucléaires basophiles contiennent de l’histamine, de l’héparine, des enzymes, des facteurs chimiotactiques (ECF-A et NCF (facteur chimiotactique pour les neutrophiles)) et le PAF- acéther (Platelet Activationg Factor).

En outre on note la présence de récepteurs FcR. L’activation du PB se fait par le pontage de 2 molécules d’IgE, elles-mêmes fixées sur les récepteurs par les fragments Fc. Ce pontage des IgE se fait par l’intermédiaire de l’antigène fixé au fragment Fab et entraîne :

- une dégranulation des basophiles avec en particulier libération d’histamine,

- une activation de la phospholipase A2 qui aboutit à la production de leucotriènes et de SRS-A (Slow Reactive Substance of Anaphylaxis)

II.4. Les autres cellules de l’immunité

II.4.1. Les cellules NK ou Natural Killer cells

Ce sont des grands lymphocytes granuleux (LGL) qui se distinguent des lymphocytes B et T par l’absence de récepteurs spécifiques de membrane. Les cellules tueuses naturelles sont ainsi appelées parce qu’elles sont capables de détruire spontanément des cellules par contact direct. Leur activité cytotoxique s’exerce sur une grande variété de cibles : cellules infectées, cellules tumorales. Elles utilisent plusieurs mécanismes pour détruire une cible : une lyse par contact direct ou par phénomène d’ADCC. Dans l’ADCC, les anticorps circulant reconnaissent spécifiquement un antigène de la cible et se lient à un

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récepteur de Fc présent sur la cellule NK. L’activation de ce récepteur déclenche la machinerie lytique et entraîne la destruction de la cible. Les cellules NK ne nécessitent pas une éducation préalable à la reconnaissance spécifique ni une présentation par les molécules du CMH. Elles joueraient donc un rôle primordial dans l’éradication précoce des cellules malignes et donc dans la prévention des cancers. Elles épargnent les cellules normales.

II.4.2. Les cellules K ou killer cells ou cellules tueuses

Ce sont des cellules de la lignée lymphoïde, dépourvues de récepteurs spécifiques pour les antigènes, ce qui les distingue des lymphocytes T et des lymphocytes B qui sont rigoureusement antigène spécifiques. Elles détruisent leurs cibles cellulaires grâce au contenu de leurs granules qui sont des cytolysines comme la perforine.

II.4.3. Les cellules LAK (Lymphokine Activated Killer cells)

Les cellules LAK résultent de manipulations réalisées in vitro. Ce sont des cellules définies par leurs propriétés cytotoxiques induites après culture en présence de lymphokines (IL2+++, IL4). Elles ont une activité cytotoxique élevée sur toutes les cellules malignes.

CONCLUSION

Au total les cellules de l’immunité sont nombreuses. Leurs fonctions sont complémentaires allant dans le sens d’une cohésion de fonctionnement du système immunitaire de l’organisme. Les cellules non spécifiques constituent la première ligne de défense cellulaire contre les agresseurs. Les cellules présentant l’antigène ont une fonction charnière, intervenant dans la réponse non spécifique et initiant la reconnaissance spécifique de l’antigène qu’ils présentent aux lymphocytes T.

Les lymphocytes T sont responsables de l’immunité à médiation cellulaire et les lymphocytes B de l’immunité à médiation humorale. Enfin certaines cellules particulières sont capables de détruire des cellules cibles notamment cancéreuses. Ainsi s’ouvre de nouvelles perspectives quant à la thérapie des cancers par des méthodes immunologiques.

Conclusion générale

Les organes et cellules de l’immunité cohabitent en un ensemble cohérent conduisant à la reconnaissance du non soi et son éviction avec préservation du soi.

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Exercices

Donner une classification des organes du système immunitaire

Donner la structure et la composition cellulaire des organes du système immunitaire Décrire les fonctions des organes du système immunitaire

Décrire les acteurs cellulaires du système immunitaire

Citer les propriétés fonctionnelles des acteurs cellulaires du système immunitaire Donner la différence entre les cellules non spécifiques et les cellules spécifiques Définir la notion de marqueur de membrane et de marqueur de différenciation

Enumérer quelques marqueurs de membrane des différents acteurs cellulaires du système immunitaire

Définir la notion de CPA

Décrire les différentes CPA de l’organisme Décrire la structure du TCR

Décrire la circulation des lymphocytes T et B Définir la notion de répertoire des lymphocytes Décrire la notion de mémoire immunologique

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Table des matières

Titre

SOMMAIRE Objectifs Introduction

II. Organes du système immunitaire I.1. Les organes souches

Histologie et embryogénèse Cytologie

I.2. Les organes primaires I.2.1. Le thymus Histologie et embryogénèse Cytologie

Fonctions

I.2.2. La bourse de Fabricius / moelle osseuse I.3. Les organes secondaires

I.3.1. Les ganglions (VOIR SCHEMA n°2) I.3.2. La rate (SCHEMA 3)

I.3.3. Organes lymphoïdes annexes au tube digestif et à l’appareil respiratoire CONCLUSION

II. Cellules de l’immunité II.1. Les lymphocytes

II.1.1. Les lymphocytes T II.1.1.1. Définitions II.1.1.2. Lymphopoièse T

II.1.1.4. Les marqueurs de membrane

 Les antigènes de différenciation

 Les récepteurs de membrane

 Le TCR et répertoire lymphocytaire T

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 Répertoire des lymphocytes T

 Structure du TCR

 Biosynthèse du TCR II.1.1.3. Activation des lymphocytes T II.1.1.4. Fonctions des lymphocytes

 Reconnaissance de l’antigène

 Fonctions régulatrices

 Fonctions effectrices :

 Lymphocytes T mémoires II.1.2. Les lymphocytes B

II.1.2.1. Définition

II.1.2.2. Lymphopoièse B

II.1.2.3. Marqueurs de membrane

 Antigènes de différenciation

 Récepteurs de membrane

II.1.2.4. Fonctions des lymphocytes B II.1.3. Lymphocytes nuls

II.1.4. Circulation des cellules lymphoïdes II.1.4.1. Migration initiale des précurseurs

II.1.4.2. Recirculation ultérieure des lymphocytes matures

II.2. Monocytes, histiocytes et macrophages et autres cellules présentant l’antigène (CPA) II.2.1. Monocytes et macrophages

II.2.1.1. Monocytopoièse II .2.1.2. Marqueurs de membrane

II .2.1.3. Fonctions

 Phagocytose

 Lyse extracellulaire

 Fonctions sécrétrices

 Présentation de l’antigène aux cellules immunologiquement compétentes : II. 3. Granulocytes

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II. 3. 1. Granulocytes neutrophiles ou polynucléaires neutrophiles II.3.2. Granulocytes éosinophiles ou polynucléaires éosinophiles II.3.3 Granulocytes basophiles

II.4. Les autres cellules de l’immunité

II.4.1. Les cellules NK ou Natural Killer cells

II.4.2. Les cellules K ou killer cells ou cellules tueuses

II.4.3. Les cellules LAK (Lymphokine Activated Killer cells) Conclusion

Conclusion générale