Rapport 19-13. Les biomarqueurs en psychiatrie – Académie nationale de médecine

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BullAcadNatlMed(2020)204,444—454

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ScienceDirect

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RAPPORT ET RECOMMANDATIONS DE L’ANM

Rapport 19-13. Les biomarqueurs en psychiatrie ^{夽,夽夽,夽夽夽}

Biomarkers in psychiatric disorders

B. Bioulac

^∗

, P. Debré , J.J. Hauw , F. Galibert , au nom de la commission I (biologie — génétique — technologie biomédicale)

Académienationaledemédecine,16,rueBonaparte,75006Paris,France DisponiblesurInternetle10mars2020

MOTSCLÉS Biomarqueurs; Troublebipolaire; Schizophrénie; Conduites suicidaires; Autisme;

Troubleobsessionnel compulsif;

Troublesdu comportement alimentaire;

Maladied’Alzheimer; Inﬂammation

chroniqueen psychiatrie

Résumé La psychiatrie demeurait une discipline quasi exclusivement clinique faute de marqueurs paracliniquesconfirmantou infirmantle diagnosticoul’évolution. La recherche a pourtant mis en évidence de possibles ou putatifs biomarqueurs sériques, du liquide cérébro-spinal, de neuroimagerie, d’électrophysiologie et de psychophysiologie cognitivo- comportementaleetneurodéveloppementale.Cerapportanalyselespossiblesbiomarqueursde pathologiesmajeures:troublesbipolaires,schizophrénies,conduitessuicidaires,troublesdu spectredel’autisme,troubleobsessionnelcompulsif,troublesducomportementalimentaire, maladie d’Alzheimer. Les biomarqueurs révèlent des altérations structurelles ou fonction- nellesdenaturegénétique,épigénétique,conformationelle,neurobiologique(notammentdes neurotransmetteurs),endocrinologiqueetimmuno-psychiatrique.Laplupartdesaffectionspsy- chiatriquess’accompagnentdedysfonctionnementsplusoumoinssévèresimmunogénétiques etimmuno-infectieux.Commedanstoutepathologied’évolutionchronique,dansledomaine desmaladies mentales,lesbiomarqueursdel’inflammationméritent uneattentionparticu- lière.L’avancéeversunemédecinepersonnaliséepermettrademieuxdéfinirdesstratégiesde prévention,dedépistage(susceptibilité,vulnérabilité),dediagnostic,etdesuivithérapeutique pourcespathologiesdontlescoûts,enFrance,représentent8%desdépensesdesanté.

夽 Un rapport exprime uneprise de position ofﬁcielle de l’Académie nationale de médecine. L’Académie dans sa séance du mardi 26novembre2019,aadoptéletextedecerapportpar37voixpour,29voixcontreet20abstentions.

夽夽Séancedu26novembre2019.

夽夽夽Une annexe est disponible sur le site internet de l’Académie nationale de médecine (http://www.academie-medecine.fr/les- biomarqueurs-en-psychiatrie/).EllecomprendnotammentlesFigures2à5.

∗Auteurcorrespondant.

Adressese-mail:bernard.bioulac@gmail.com(B.Bioulac),patrice.debre@aphp.fr(P.Debré),j.hauw@academie-medecine.fr (J.J.Hauw),galibert@univ-rennes1.fr(F.Galibert).

https://doi.org/10.1016/j.banm.2020.03.003

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Rapport19-13.Lesbiomarqueursenpsychiatrie 445

KEYWORDS Biomarkers;

Bipolardisorder;

Schizophrenia;

Suicidalbehavior;

Autism;

Obsessivecompulsive disorder;

Eatingdisorders;

Alzheimer’sdisease;

Chronicinﬂammation inposychiatry

Summary Uptorecentlypsychiatrywasremainingapureclinicaldiscipline,howeverneuro- biologicalresearchhasidentiﬁedaseriesofbiomarkersnotonlyinserum,CSF,urineandsaliva butalso inneuroimagingandintheelectrophysiologicalandpsychophysiologicalanalyses of cognitivebehavioralandneurodevelopmentalfunctions.Thisreportespeciallyaddressesthe biomarkersofsomemajordiseases:bipolardisorder,schizophrenia,suicidalbehavior,autism, obsessive-compulsivedisorder,andeatingbehavioraldisorders.Alzheimer’sdiseaseisincluded.

Biomarkers reﬂectstructural or functional impairment thatcan involve genetics, epigene- tics,neurobiology(dysfunctionofneurotransmitters),endocrinology,andimmuno-psychiatry.

Indeed,mostpsychiatricconditionsareaccompaniedbymoreorlesssevereimmuno-genetic andimmuno-infectiousdysfunctions.Therefore,aparticularattentionwillbededicatedtobio- markersofchronicinﬂammationinthesediseases.Wealsowillstresstheneedtobetterdevelop predictive,diagnosisandprognosisbiomarkerstocategorizeandstratifymentalillnesses.Such anapproachwillallowtoestablishbetterstrategiesfor theirpreventionandscreening(sus- ceptibility, vulnerability)aswellastoimprovetheirdiagnosisandtoprovideapersonalized levelofcare.Onemustkeepinmindthatthecostofpsychiatricdisordersaccountsfor8%of allhealthcaresintheStatebudgetofFrance.

Introduction

Laprévalencedespathologiespsychiatriques,épreuvesper- sonnelles et familiales majeures, et leur poids ﬁnancier enfontunenjeu sanitaireetsocial majeur:selon l’OMS, cinqdesdixpathologieslesplusfréquentesdanslemonde, touchant les adultes en âge de travailler sont des maladies mentales. En 2020, elles seront la première cause d’invaliditéalorsqu’ellessontdéjàlespremierscontribu- teursaufardeaudesmaladiesnontransmissibles,avantles maladiescardiovasculairesetlecancer.

EnFrance,laprévalencevieentièredesmaladiesmen- tales estde18,8 % soitenviron12 millionsdepersonnes, apparemmentplusélevéequecelledel’Unioneuropéenne (15,7%soit80millionsd’individus).

Leurcoûtannuelestde107milliardsd’euros(dépenses directesetindirectes),correspondantà8%desdépensesde santéen2013[1].

L’Académienationaledemédecinevientdeproduireun rapportintitulé:«Soignerlesmaladiesmentales:Pourun plandemobilisationnationale »[2]face au constatselon lequelle regardportésurces maladiesrestetropsouvent partagé entre peur et stigmatisation, rejet et incompré- hension.L’Académie a ainsivoulu alerter lesautorités de notrepaysetlesconvaincred’unenécessairemobilisation nationale coordonnée par un institut pour la santé mentale et la psychiatrie, chargé de conduire un programme d’actions incluant laformation des professionnels,l’offre etl’organisationdessoins,etlarecherche.

Lerecensementdesprincipauxbiomarqueursdepatho- logies mentales majeures est l’objet du présent rapport.

L’approcheneuroscientiﬁquedesmaladiesmentalesesten mesured’éclairerlacompréhensiondupsychismenormalet pathologiqueetdeguiderunepriseenchargepersonnalisée delamaladiementale[3](Fig.1).

Un biomarqueur est une donnée objectivement mesu- rable et aisément accessible apportant une indication prédictive,diagnostiqueet/oupronostiquesurunprocessus pathologiqueetsaréponseàunestratégiethérapeutique.

Ilexisteunegrandediversitédebiomarqueurspertinents pour répondre aux enjeux de la psychiatrie : géné- tiques,cognitifs etpsychologiques, électrophysiologiques, deneuroimagerie,biologiques:salive,urine,sang,liquide cérébro-spinal(LCS),incluantlesmarqueursdechronobio- logieetdel’axehypothalamo-hypophysaire.Lespathologies mentales majeures suivantes sont abordées : trouble bipolaire, schizophrénie, conduites suicidaires, autisme, troubleobsessionnelcompulsif,troublesducomportement alimentairesainsiquelamaladied’Alzheimerdontlesbio- marqueursmoléculairessontparmilesplusrobustes.Dansla mesureoùlaneuroinﬂammationapparaîtcommeunfacteur ouuncorrélatdelaphysiopathologiedecertainesmaladies mentales, une attention particulière est portée aux bio- marqueursdel’inﬂammationchronique.Cerapportrésume doncl’essentieldecesdonnées(Tableau1).Undéveloppe- mentplusexhaustifpourraêtreconsultédansl’Annexe.

Le trouble bipolaire (TB) [4]

LeTB estdéﬁni parl’alternanced’épisodesmaniaques et dépressifsapparaissantleplus souventà l’adolescenceou l’âgeadultejeune,entrecoupésdepériodesditesnormothy- miques.Ils’agitd’unemaladied’évolutionchroniquedont lesépisodestendentspontanémentàdevenirplusfréquents etplussévèresaufuretàmesuredel’avancéeenâge.LeTB touche1à3%delapopulation,plusde10%desapparentés aupremierdegrédespatientsporteursdecetrouble.

Biomarqueursgénétiques

L’héritabilitéduTBestexpliquéeparplusieursgroupesde gènes impliqués notamment dans la fusion des vésicules synaptiques(SNAP25),la physiologiedes canauxcalciques (CANB2,CACN1,CACNA1C,CACNA10...)oulesvoiessynap- tiques(NCAM;Neurexine:NRX1;Neuroligine:NLG).

Cesgènessont associésàd’autres pathologiestellesla schizophrénieoul’autisme[5,6].

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446B.Bioulacetal.

Tableau1 Différentstypesdebiomarqueursdanslespathologiesmentalesétudiées.

Génétiques épigénétiques

Cognitifs Éléctrophy- siologiques

Structurelset en

neuroimagerie

Moléculaires Chronobiologiques Hypothalamo—

Hypophysaires

Delaneuroin- ﬂammationDu stressoxydant etdu

métabolisme lipidique Trouble

bipolaire

Gènes: structure synaptique NCAM,NRX1, NLG,CHRNA7 SNAP25 Canaux calciques CACNB2, CACN1C, CACNA10

Tests: Fonctions éxécutives

Hyperact.

struct.émot: COFHypoact.

réponseinhib: CCA

Dysf.Boucle limbique Corpscalleux augmenté

Altérationdu rythme circadien Fragm.

sommeil

Cortisol Sang,salive

↑ Infections périnat:CRP, CMH,TLR2, Cytokines: IL10,IL6,HERV activé

AutoAc antiGlu:NMDA

␻-3↓␻-6↑ Altérationdu microbiote Mélatonine

Sang

↓

Schizophrénie 1000gènes Gènes: structure synaptique NRX1,NLG GènesRécep.

Glu:NMDA, mGLUR5 GènesShank3, 22q11, HERVsur PRODH Méthylation: évolution

Déﬁcitde l’inhibitiondu réﬂexede sursaut

Vagues Amincissement cortical Réseau Hippocampo- frontal Altération cervelet

HVA LCS

↑ Cortisol Inﬂuenceendo- cannabinoides

↑ Infections

périnat: Cytokines: IL1b,IL2,IL6.

HERVactivé Homocystéine

↑ Dysf.Redox

␻-3↓␻-6↑ Altérationdu microbiote

Conduites suicidaires

Gènes:SAT1 SKA2 5-HT1B

Dysf.Cortex Préfrontal: orbito-frontal, ventro-médian, dorso-latéral, CCA

5-HIAA LCS

↓ Hyperactivité

surrénalienne Dysf.opioideet vasopressine

Cytokines impactent Syst.Glutama- tergique Cholestérol,

BDNF Sang

↓

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Rapport19-13.Lesbiomarqueursenpsychiatrie447

Tableau1(Continued) Génétiques épigénétiques

Cognitifs Éléctrophy- siologiques

Structurelset en

neuroimagerie

Moléculaires Chronobiologiques Hypothalamo—

Hypophysaires

Delaneuroin- ﬂammationDu stressoxydant etdu

métabolisme lipidique Autisme 800à

1000gènes Gènes: structure synaptique NRX1,NLG Xfragile,15q Shank1,2et3 ARNT2

Interactions sociales Langage Immuabilité

Mismatch Negativity Tempsde latence diminué

Épaisseur corticale accrue.

Nombre neurones augmentés Altérations amygdaleet cervelet

5-HT Sang

↑ Mélatonine Altération

↓ Dysf.Ocytocine Vasopressine

Entérocolite lymphocytaire

␻-3↓ Altérationdu microbiote p-crésol

p-crésyl- sulfate Urine

↑ Architecture sommeil

Ocytocine ↓

TOC Gène

SLC1A1

Tests: Fonctions exécutives

Dysf.Boucle limbiqueet noyau accumbens N.VAThal.

augmenté

Glutamate ↑ GABHS,PANDAS,

Complexe immundu VirusBorna CD8+

AutoAcanti AMPA 5-HIAA

LCS

↓ Troublesdu

comportement alimentaire

Gènes:5-HTA2 5-HTA2C,DRD2 Méthylomede l’obésité HIF3A

Dysfontion- nement Circuit récompense

Leptine Ghréline PYY Sang (anorexie mentale)

Troublesdu sommeil Dysf.Système Orexine/

Hypocrétine

Pulsatilité: LH,

œstrogènes, androgènes Cortisol GH IGF-1Sang (anorexie mentale) Maladie

d’Alzheimer

Gènes:PSEN1 PSEN2,APP APOEe4, TOMM40

Amnésie hippocampique CDR-1,SOB

Atrophie hippocampe Dysf.

Hippocampo- frontal.

TEP-amyloïde TEP-tau

Peptide amyloïde␤42 Protéines␶et

␶-P PKR LCS

Cytokines IL-2

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448 B.Bioulacetal.

Figure1 Modèledecatégorisationdesmaladiesmentalesselonlesniveauxcliniquesenrelationaveclesbiomarqueurs.

Biomarqueursdeneuroimagerie(IRMetIRMf)

Ce sont l’hyperactivation des structures impliquées dans la reconnaissance des émotions (cortex orbito-frontal) et alternativementl’hypoactivationdestructuresquirégulent la réponse inhibitrice des émotions (cortex cingulaire antérieur et ganglions de la base soit la boucle limbique).

Une augmentationduvolumedu corpscalleux estplus souventobservéedanslescasdeTBassociéàdessymptômes psychotiques.

Après unecrise aiguëdépressive, ilserait pertinentde rechercheruneréductionduvolumehippocampique,syno- nymedetraitdevulnérabilité.

Biomarqueurschronobiologiquesetaxe hypothalamo-hypophysaire

Lesrythmescircadienssontrégulièrementaltérésavantou aprèsaussibienque lorsdes phases critiquesde lamaladie.Entémoignentlesanomaliesdurythmesécrétoirede lamélatonine, la fragmentationdu sommeil etle rythme infradien des symptomes (majoration matinale ou vespé- rale).

Sur le nycthémère le taux moyen de cortisol (sanguin ou salivaire), marqueur endocrinien le plus étudié, est élevélorsdesépisodesthymiquesdépressifs:iltraduitune dérégulation de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien [7].

Biomarqueursdelaneuroinﬂammation,stress oxydant,métabolismelipidique

Lestaux decytokinesetde protéineC-réactive sont aug- mentés.

Des marqueurs génétiques du complexe majeur d’histocompatibilité laissent supposer une implication des voiessuppressives. LesrécepteursdetypeToll(TLR2, TLR4), l’interféron gamma, IL-10 et IL-6 sont des poten- tiels outils d’aide à une compréhension des mécanismes physiopathologiques en jeu. La réactivation d’un rétro- virus endogène humain (HERV-W) liée à des infections virales s’exprimeraitdanslamicroglieetlesmacrophages cérébraux,induisantuneneurotoxicité.

Cesdysfonctionnementsimmunitairesvontdepairavec la formation d’autoanticorps anti-récepteurs glutamatergiques.Lestressoxydantabaisseleniveaudesacidesgras essentielsoméga-3alorsqueceluidesacidesgrasoméga-6, pro-inﬂammatoires, esttrès augmenté [3].Ilpeut exister desaltérationsdumicrobioteàtypededysbiose[8].

La schizophrenie (SCZ)

Cette psychose est considérée comme un trouble du neurodéveloppement générateur de désordres cognitifs d’émergence différée à l’adolescence. On distingue des symptômes positifs (idées délirantes, hallucinations) et négatifs(désorganisationducomportementetdudiscours, émoussement affectif, alogie, avolition ...) : ce sont ces derniersquiinﬂuencentlepronosticàlongterme.

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Rapport19-13.Lesbiomarqueursenpsychiatrie 449 Ce syndromeidentiﬁé schizophrénierecouvre vraisem-

blablementplusieursmaladiesdemécanismesdifférents.

Laprévalencedutroublevieentièreenpopulationgénérale est de 1 % passant à 10 % chez un apparenté de pre- mierdegré.Lesétudesd’associationpangénomique(GWAS) montrentqu’unmillierdegènesdiverssontporteursdela vulnérabilitéàcettepathologie[9].

La microdélétion 22q11 et les mutations affectant SHANK3jouentunrôledanslatransmissionsynaptique.Sur- tout,ilexisteune grandevariabilitédunombredecopies de gènes pouvant concerner cette pathologie : 15q11.2, 15q13.3, 22q12,CHRNA7, Neurexine 1 [5]. Les mutations desrécepteursglutamatergiquesNMDA(GRIN2A,GRIN2B)et métabotropiquesmGLUR5(GRM5,PPEF2)sontcommunesà laSCZetàl’autisme[10].

Au planépigénétique,laméthylationdecertainsgènes expliquerait l’évolution différente des personnes à risque particulièrement au moment d’une éventuelle transition psychotique actant le passage d’une vulnérabilité à une pathologie. Ces modiﬁcations concernent aussi certaines voies biologiques (proline, méthionine, interleukine 17).

Citons,enﬁn,lerôlepotentialisateurd’unrétrovirushumain endogène(HERV)surlegènePRODH.

Biomarqueursdeneuroimagerie(IRM)

Il est décrit un défaut de gyriﬁcation hémisphérique résultant des vagues d’amincissement du cortex lors du développement cérébral à l’adolescence : il porte sur le réseauhippocampo-frontal,lesairesassociativespariétales, temporalesetlecervelet[11].

Biomarqueursmoléculaires

Undysfonctionnementdopaminergique(DA)estrévélépar desanomaliesdes tauxd’acidehomovanillique(HVA)dans le LCS. L’hyperdopaminergie sous-corticale mésolimbique rendraitcompte dessignes positifsetl’hypodopaminergie frontalesous-tendraitlessignesnégatifs.

Desdysfonctionnementssérotoninergiques(5-HT)etglu- tamatergiques (GLU) sont également observés avec en particulier undéséquilibre entrelessystèmesglutamater- giqueetgabaergique(GABA)[12].

Les données épidémiologiques (risque de trouble schi- zophréniqueaccruchezlesadolescentsconsommateursde cannabis)disentl’implicationdesendocannabinoidesdont lalibérationestinﬂuencéeparl’hypercortisolémielorsdu stress.

Biomarqueursdelaneuroinﬂammation,axe hypothalamo-hypophysaire,stressoxydant, métabolismelipidique

Des agents infectieux (grippe, rubéole, toxoplasmose, HSV2...)sontdécritscommefacteursderisqueultérieurde maladiedufaitdeleurprésenceenpériodepérinatale.Ils activent,vialamicroglie,lesystèmedel’inﬂammationetla

productiondecytokinesimpactantleneurodéveloppement.

Lesinterleukines IL-1bêtaetIL-2, agissentsur lesystème dopaminergiqueetIL-6surlesneurones5-HTavecuneffet apoptotique.Celareprésenterait«lasecondefrappe»de lagenèse de la SCZ venant sur unterrain à vulnérabilité génétique(«premièrefrappe»).

Le stress, avec dérégulation de l’axe hypothalamo- hypophyso-surrénalienethypercortisolémie,estuneautre formede«seconde frappe». Adosséà unterrain inﬂam- matoire, le stress oxydant implique plusieurs éléments : la baisse du métabolisme des monocarbonés (folates), l’augmentationdel’homocystéine(agentpro-oxydant)etle dysfonctionnementdusystèmeredox(régulationdugluta- thion)[13];ilestenoutre inducteurd’une déﬁcienceen acidesgraspolyinsaturésessentielsoméga-3.

Deplus, sont rapportées des altérationsdu microbiote [14].

Laminocyclinequis’opposeauxeffetsdelaneuroinﬂam- mationetdustressoxydant,l’aspirineetlesinhibiteursdela cyclooxygènase-2(COX-2)sesontrévéléssusceptiblesd’une actionthérapeutique.

Desbiomarqueursprécoceschezdessujetsàhautrisque àpartir d’un prélèvement sanguin pourraient être propo- sés:unpanelde25moléculesimpliquéesdanslaréponse inﬂammatoireetimmunitaire auraitunevaleurprédictive d’évolutionpsychotique avecunesensibilité del’ordrede 90%(cohorteICARR)[15].

Les conduites suicidaires (CS)

LaFranceestsituéeau7^erangdel’Unioneuropéenneavec 8500 morts annuels et 15 à 20 fois plus detentatives de suicide[16,17].

Lesétudespangénomiquessuggèrentquel’expressionanor- maledes gènes SAT1 et SKA2 est un marqueur de risque suicidaire.Ledysfonctionnementdugènequicodepourles récepteurssérotoninergiques5-HT1Bconstitueunendophé- notypecorréléavecladimensiond’impulsivité[18].

Au plan épigénétique, des méthylations sont respon- sablesd’unemoindreexpressiondegènesdel’axedustress etdesneurotrophines.Desfacteursenvironnementauxtrès précocescontribuentàlavulnérabilité[17].

Biomarqueurscognitifs

Letrouble«CS»aétéajoutédanslescatégoriesduDSM- 5.Desperturbationsdescognitionssocialessontunfacteur prédictif[16,17].

Biomarqueursdeneuroimagerie(IRM)

Des anomalies de la neuroplasticité touchant les régions ventrolatérales,médialesetdorsolatérales ducortexpré- frontaletlecortexcingulaireantérieurontétérapportées etcorréléesàladimensionsuicidaire.

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450 B.Bioulacetal.

Biomarqueursmoléculaires,axe hypothalamo-hypophysaire

Le dysfonctionnement du système sérotoninergique avec diminution de l’acide 5-hydroxy-indol-acétique (5-HIAA) dansle LCS est untraitprédictif deCS. S’y ajoutentune diminutiondutauxsanguinducholestéroletdel’expression de l’ARNm du BDNF. De plus, il existe une hyperactivité del’axehypothalamo-hypophyso-surrénalienetletestàla dexaméthasone peut avoir une valeur prédictive chez les sujetsdéprimés.Onrelèveégalementunedysfonctiondes systèmesopioïdergiqueetvasopressinergique.

Biomarqueursdelaneuroinﬂammation,stress oxydant

La mise en jeu de cytokines conduit à des perturbations immunitairesresponsablesd’anomaliesglutamatergiques: cecipeutrendrecomptedel’actionantidépressiveetanti- suicidairedelakétamine.

L’autisme/le trouble du spectre de l’autisme

Letroubleautistiquesecaractérisepardesaltérationsdans deux domaines majeurs : les interactions sociales et le langage,d’une part,et le caractèrerestreint et répétitif descentresd’intérêts,desactivitésetdescomportements, d’autrepart.[19].

Biomarqueursgénétiques...legèneintrouvable... Le taux de concordance est très élevé (80 %) chez les jumeauxhomozygotes.L’hypothèsemonogéniqueacepen- dant fait place à une conception polygénique : 800 à 1000gènesseraientimpliqués....

Dans 10% descas, ilexiste uneassociation dutrouble autistique à une pathologie chromosomique ougénétique telsquelesyndromedel’Xfragile(FMR1),lesyndrome15q, lasclérosetubéreusedeBourneville,leTDAH...

Denombreuses microduplicationsetmicrodélétionsont été rapportées sur : 16p11.2, 16p11.3, 17q11.2, 9q34, SHANK1et2.

Les recherches se centrent désormais sur l’équilibre fonctionnelentresynapseexcitatrice(glutamatergique)et synapseinhibitrice(gabaergique),mettantenjeulesgènes codant pour les neuroligines (NLGN3, NLGN4X), les neu- rexinesetSHANK3[5].

Sur le locus 15q11q13, le gène GABRB3 contribuerait au besoin d’immuabilité caractéristique des sujets avec autisme.

LesgènesHRAS1etunhaplotype(grouped’allèles)avec desgènescodantpourletransporteurdela5-HTintervien- draientdansl’hypersérotoninémiesouventobservée.

Un gèneARNT2 et son variant seraientspéciﬁquement impliquésdanslesyndromed’Asperger.

La présence de NLGN4 est associée à l’autisme avec retardmental.

Biomarqueurspsychologiques

Le besoin d’immuabilité,les anomalies du comportement d’orientationvisuelle etde l’explorationdes visages sont clairementcodiﬁables:cettedémarcheestpertinentepour unemeilleuredéﬁnitionduphénotype.

Biomarqueurélectrophysiologique

L’EEGrévèlel’hypersensibilitéauchangementparla«Mis- match Negativity ». Cette « négativité de discordance » chezl’enfant autisteentraîneune latenceraccourcie lors deprésentationdesons«déviants».Cemarqueurapparaît spéciﬁque[19].

Biomarqueursdeneuroimagerie(IRMetIRMf) Une macrocéphalie avec augmentation du nombre de neurones concerne surtout sur le cortex préfrontal. Des anomalies de l’amygdale etdu cervelet,etune hypocon- nectivitésontassezfréquemmentrencontrées.

Biomarqueursmoléculairesetchronobiologiques, axehypothalamo-hypophysaire

Il existeune hypersérotoninémie etune augmentation du p-crésoletdup-crésylsulfatedanslesurines.

Parailleurs,àunebaissedestauxsanguinsdemélatonine s’associentdestroublesdel’architecturedusommeil.

Undysfonctionnementdes systèmesvasopressinergique et ocytocinergique avec baisse du taux sanguin de l’ocytocine,l’hormonedel’attachement,estsouventnoté.

Biomarqueursdelaneuroinﬂammation, métabolismelipidique

Des altérations du microbiote, une entérocolite lymphocytaire, une déﬁcience en acides gras polyinsaturés oméga-3sontobservées[20].

Le trouble obsessionnel compulsif (TOC)

Le TOC estun troubledéﬁnipar laprésence d’obsessions (idées,penséesouimagesintrusives,récurrentesetanxio- gènes)etdecompulsions(comportementsouactesmentaux répétitifs ouritualisésvisantàneutraliser ouà réduirela charge anxieuse provoquée par l’émergence des pensées obsédantes) dont le sujet connaît le caractère absurde.

Le traitement du TOC relève, selon sa gravité, de dif- férentesapproches:thérapiecognitivo-comportementale, pharmacologieetdanslesformestrèssévères,stimulation cérébraleprofondeparvoiechirurgicale[21].

Des variations du gène SLC1A1 codant pour le transpor- teurduglutamateEAAC-1sontcorrélés àcetrouble.Cela induirait unehyperglutamatergieextra-synaptiquedont la

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Rapport19-13.Lesbiomarqueursenpsychiatrie 451 neurotoxicité affaibliraitle système immunitaire et favo-

riserait une infection par le virus de Borna. Des gènes impliquésdanslessystèmessérotoninergiqueetdopaminer- giqueinterviendraientaussidanslaphysiopathologieduTOC [22].

Ilsfont appelaux échellesclassiques :Hamilton(anxiété, dépression), Yale(obsessions, compulsions) et à des tests d’évaluationdesfonctionsexécutivestelsletestdeStroop ou le test de Wisconsin (WCST) [22]. Ces outils doivent êtreutiliséspourmieuxcernerlescaractéristiquesphéno- typiques.

Biomarqueursdeneuroimagerie(IRM,IRMf,TEP) Le dysfonctionnement des boucles cortico-sous-corticales incluant les cortex orbito-frontal et cingulaire antérieur est corrélé à l’intensité des symptômes obsessionnels.Le volumedecescortexpeutdiminueretceluidunoyauven- traldu thalamusaugmenter exprimantun «emballement glutamatergique».

Biomarqueursmoléculaires

Il existe une concentration élevée de glutamate et un dysfonctionnementsérotoninergiqueavecbaissedu5-HIAA dans le LCS ainsiqu’une altérationde la recapture de la sérotoninemesurabledanslesplaquettesetleslymphocytes sanguins.

Biomarqueursdelaneuroinﬂammation

Dans le TOC à début précoce, on peut rencontrer les stigmates immunitaires d’une infection à streptocoque bêta-hémolytique(GABHS)etundésordreauto-immun(TOC PANDAS).DansleTOCtardif,ditnon-PANDAS,ontrouvedans lesangcirculantlescomplexesimmunsspéciﬁquesduvirus deBornaavecdéséquilibreentreleslymphocytes CD4+et CD8+ au proﬁt des CD8+. Cet état, associé àla présence decytokines,induiraitlaformationd’autoanticorpsdirigés verslesrécepteursglutamatergiquesAMPA[22].

Les troubles du comportement alimentaire (TCA)

Les TCA sont l’anorexie mentale (restriction alimentaire pathologique et altération de l’image du corps et de la perception du poids), la boulimie (fréquentes frénésies alimentairesavecpertedecontrôleetcomportementscom- pensatoiresàtypedevomissementsprovoquéset/ouprise de laxatifs), les alternances entre phases anorexiques et boulimiques,l’hyperphagieboulimique(crisesdeboulimie sansfaim).S’yajoutentlesTCAatypiques:potomanie,poly- dipsiepsychogène,grignotagepathologique...

L’héritabilité des TCA est forte (anorexie mentale : 48—88%; boulimie:54—83 %; hyperphagieboulimique: 41—57%).Les gènescandidatsconcernent desrécepteurs sérotoninergiques : 5HT2A et 5HT2C, dopaminergique : DRD2,legèneduBDNFetsonrécepteur[23].

Au plan épigénétique il existerait un méthylome de l’obésité impliquant des gènes précédents et un SNP de HIF3A.

Biomarqueursdeneuroimagerie(IRMf)

L’IRMf révèle l’hyperactivation des circuits de la récom- pense,particulièrementdustriatumventralinsérédansle systèmedopaminergiqueetdu cortexpréfrontal impliqué danslaprisededécision,mettantainsienexergueleplaisir deperdredupoids[24].

Biomarqueursmoléculairesetchronobiologiques, axehypothalamo-hypophysaire

Dansl’anorexiementale,ladynamiquedeshormonesrégu- latricesdel’appétit estperturbée, particulièrement avec baissedela leptineetaugmentation delaghréline etdu PYY.Àcela s’ajoutentd’autres dysfonctionshormonales : unebaissedel’IGF-1,delapulsatilitédelaLH,desœstro- gènesetdesandrogènes,etuneaugmentationducortisolet delaGH,Laperturbationdusystèmeorexine/hypocrétine contribueàlasurvenuedetroublesdusommeil.

La maladie d’Alzheimer [25]

Lamaladie d’Alzheimer(MA) estune maladie neurodégé- nératived’installationlente etd’évolutionprogressive.La phasepréclinique est très longue, avecun stade prodro- mique caractérisé par un léger déﬁcit cognitif ou « Mild Cognitive Impairment » (MCI). La progression clinique s’étendsur10ansenmoyenne.

DesmutationsdesgènesPSEN1,PSEN2etAPPsontobservées danslestrèsraresformesgénétiquesfamilialesàtransmis- sionautosomiquedominante,dedébutprécoce.

Dans les formes sporadiques, il existe des gènes de susceptibilité (APOE e4, TOMM40). Ces derniers peuvent contribuer au « processus dynamique de conversion » de laphaseprécliniqueasymptomatiqueversl’étatsymptoma- tique.

Lesyndromeamnésiquehippocampiqueestévaluépardes batteries de tests neuropsychologiques (rappel libre et total).Lesautresmanifestationsetvariantesdelamaladie sontquantiﬁéespardestestsspéciﬁques(CDR-SOB)[25].

(9)

452 B.Bioulacetal.

Lesbiomarqueurstopographiquesen neuroimagerie

L’atrophiehippocampiqueetlaréductionduvolumedunéo- cortexsont révélés parl’IRM, l’hypométabolisme cortical parlaTEP-FDG.

Lesbiomarqueursphysiopathologiques moléculairesetenneuroimagerie

Plusieurs biomarqueurs moléculaires robustes sont identi- ﬁés:baissedelaconcentrationdupeptideamyloideAbêta 42etaugmentationdelaprotéineTautotale(Tau)etphos- phorylée(Tau-P)dansleLCSet,d’autrepart,parl’imagerie moléculaire:TEPamyloide(plaques)etTEPTau(dégéné- réscenceneuroﬁbrillaire).Récemment onamontréquele tauxdansleLCSdelaDouble-StrandedRNA-DependentPro- teinKinase,ditePKR,pouvaitprédireledéclincognitifdans laMA[26].

Lesbiomarqueursdelaneuroinﬂammation

Desstigmatesdel’inﬂammationchroniquetellelaprésence de cytokine comme IL-2 se rencontrent dans la maladie d’Alzheimer.

L’immuno-psychiatrie [8,22,27]

Ilexiste dans denombreuses maladies psychiatriques une augmentationdesfacteursetmarqueursdel’inﬂammation chronique : cytokines et protéine C réactive, marqueurs génétiquesducomplexemajeurd’histocompatibilité,inter- leukines : IL-6 et IL-10, interféron gamma, récepteurs Toll-Likedescellulesdendritiques(TLR2,TLR4).

Certainesinfections périnatales(grippe, rubéole,toxoplasmose,cytomégalovirus,HSV2)sontsouventassociéesà cespathologies(troublebipolaire,schizophrénie,TOC.)et contribuentàlamiseenjeudusystèmeimmunitaire.

Onrelèveplusieursanomaliesimmunologiques:

• troublesdel’homéostasielymphocytaireavecdesproﬁls cytokiniquespropresàcertainespopulationsdelympho- cytesTH1,TH2,TH17;

• modiﬁcations de populations lymphocytaires telles les cellulesNK;

• présence d’autoanticorps dirigés contre des antigènes neuronaux (auto-récepteurs anti-glutamatergiques NMDA)[8,22];

• réactivationd’unrétrovirusendogèneHERV-W[8].

Lescytokinesinteragissentdefac¸onnégativesurleméta- bolismedeneurotransmetteurstelleslaDAoula5-HT[27].

L’enzymeguanosine-triphosphate-cyclohydrase(GTP-DLH1) est responsable de la production de tétrahydrobioptérine (BH4),uncofacteur indispensable àla synthèsede laDA.

Lescytokineset le stress oxydant déroutent l’activitédu GTP-DLH1verslaproductiondenéoptérine.Celle-ci,libé- réeparlesmonocytes,dérégulelemétabolismedelaDAet instaureunesymptomatologieavecapathie, anhédonie et

hypomotivationretrouvéedansdiversespathologiescomme leTBoulaSCZ.

Lescytokines,tell’interféron, diminuentlaconcentra- tiondetryptophane,précurseurdela5-HT,parl’induction del’indoléamine-2-3-dioxygénase(IDO)[27].Cetteenzyme produit de la kynurénine au détriment de la 5-HT. De plus, lakynurénine estmétaboliséeen acidequinolinique par lamicroglie. Ce dernier, puissant agoniste des récep- teursNMDA,exercedes effetsneurotoxiquesetinduit des symptômes affectivo-cognitifs et neurovégétatifs pouvant seretrouverdans des pathologiesdépressiveset/ou suicidaires.

Par ailleurs, des études récentes se tournent vers le microbiote[8,14,20,28,29].Desanomaliesintestinalessont rapportées dans des maladies psychiatriques : trouble bipolaire,schizophrénie,autisme,TOC.Desdonnéesexpé- rimentales,chezl’animal,montrentquedesperturbations de l’axe cerveau-intestin-système immunitaire sont asso- ciéesàunedysbiose.Lerôlepossibledesprobiotiquessur les maladies psychiatriques, par l’amélioration de la per- méabilité intestinale, conforte cette théorie centrée sur le système entérique neuronal. Ces explorations, encore fragmentaires tantchez l’animal quechez l’homme,sont susceptiblesd’ouvrirdenouvellesstratégiesthérapeutiques pourlespathologiespsychiatriques.

On ne peut exclure que la présence de biomarqueurs de l’inﬂammation chronique dans beaucoup de maladies mentalespuissenepasreleverdirectementd’unecausespé- ciﬁquemaisêtreenrapportaveclachronicitéduprocessus pathologique.

Conclusion et recommandations

On ne dispose pas de biomarqueurs liés à une physiopa- thologie clairede telleoutelle maladiementale. Iln’est paspossiblederecommanderaupraticienderecouriràun validateurexternepourconforterouinﬁrmerundiagnostic bien que certains examens évoqués dans le présent rapport soientfaciles à obtenir: dosage sanguin decortisol, de mélatonine, de sérotonine, de la C-reactive protéine, unesommnographie,uneIRMcérébralevoireunbilangéné- tique.

Cecinesauraitfaireignorerquedesbiomarqueursrela- tivement fiables s’expriment dans certaines pathologies psychiatriques : les marqueurs génétiques (STA1, SKA2) dans les conduites suicidaires ; l’endophénotype déficit d’inhibitionduréflexedesursautliéaugèneCHRNA7dansla schizophrénieouencoreladiminutiondutempsdelatence dansletestdeMismatchNegativitydansl’autisme.

Ilimportedésormaisdereconsidérerlesphénotypescli- niquesenprenantencomptelesdiversstades(ouniveaux) de la maladie (clinical staging) [3], (Fig. 1). Ceci va du

« stade à risque et asymptomatique » en passant par le

« stade débutant » jusqu’ au « stade constitué et résis- tant»(stades0à4).Cettecatégorisationcliniquepermettra de mieux appréhender la présence de biomarqueurs et l’information qu’ils apportentaux différents stades de la maladie.

Ainsi convient-il d’étudier un (oudes) ensemble(s) de biomarqueurs:

(10)

Rapport19-13.Lesbiomarqueursenpsychiatrie 453

• pour le trouble bipolaire, la chronobiologie (sommeil etrythmes circadiens),lesystèmeimmunitaire etl’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (cortisol)ouencore laneuroimagerieavecl’endophénotypequilielarecon- naissancedesémotionsetlegèneCACNAC1;

• pour les troubles du comportement alimentaire, la génétique et l’épigénétique et l’axe hypothalamo- hypophyso-gonadotrope oules dosages dela leptine et delaghréline(sang);

• pourlesconduitessuicidaires,lagénétiqueetenparticu- lierl’endophénotypequiassocieimpulsivitéetrécepteur 5-HT1B,cedysfonctionnementsérotoninergiquepourrait être conﬁrmé par la baisse du 5-HIAA dans le LCS ou encore ladiminutionducholestérol etduBDNF dansle sang(Tableau1).

Considérant que les progrès technologiques qui ont apporté des avancéesutiles à l’ensemble dela médecine nesauraientêtreignoréspourlacompréhensiondessymp- tômespsychocomportementaux.

Considérantquedesanomaliesbiologiquessous-tendent des états mentaux pathologiques ce qui ouvre la voie à unecompréhensiondesmécanismesphysiopathologiquesen jeu,ilestnécessairedepromouvoirunedémarchedestra- tiﬁcation de ces phénotypes cliniques pour allervers une médecinepersonnalisée[3].

L’Académienationaledemédecinerecommandede:

• la création de plateformes de recherche clinique spécifiquement dédiées à une redéfinition des phé- notypes cliniques des maladies mentales en s’aidant des informations que les biomarqueurs déjà identifiés sont susceptibles de fournir (sous-types). Ces plateformes doivent être adossées au réseau des Centres d’InvestigationClinique(CIC);

• d’inciter lespraticiensà unusaged’arbresdécisionnels diagnostiquesetthérapeutiques[3],(Fig.1);

• desolliciteretsoutenirleséquipespubliquesouprivées, enmesured’œuvrerpourlarecherchedenouveauxbio- marqueursetdenouvellesthérapeutiques desmaladies mentales.

Personnes auditionnées

PrMarionLeboyer(troublebipolaire),PrMarieOdileKrebs (schizophrénie),PrPhilippeCourtet(conduitessuicidaires), PrCatherine Barthélémy(autisme), PrLucMallet (trouble obsessionnel compulsif), Pr Philippe Gorwood (troubles du comportement alimentaire), Pr Bruno Dubois (maladie d’Alzheimer),DrLucileCapuron(inﬂammationchroniqueen psychiatrie).

Déclaration de liens d’intérêts

Lesauteursdéclarentnepasavoirdeliensd’intérêts.

Remerciements

LesauteursexprimentleurgratitudeauPrJ.P.Oliépourses suggestionstrèsconstructives.

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