Impact pronostique du genre féminin sur le devenir oncologique des patients traités par cystectomie totale

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ARTICLE ORIGINAL

Impact pronostique du genre féminin sur le devenir oncologique des patients traités par cystectomie totale

Negative prognostic impact of female gender on oncological outcomes following radical cystectomy

Y. Dabi , Y. Rouscoff , N.B. Delongchamps , M. Sibony , D. Saighi , M. Zerbib , M. Peyraumore , E. Xylinas

^∗

Serviced’urologie,hôpitalCochin,universitéParisDescartes,Assistancepublique—Hôpitaux deParis,27,rueduFaubourg-Saint-Jacques,75014Paris,France

Reçule1êrseptembre2015;acceptéle11décembre2015 DisponiblesurInternetle12janvier2016

MOTSCLÉS Tumeurdevessie; Cystectomietotale; Facteurs

pronostiques; Sexe;

Mortalitéspéciﬁque; Récidive

Résumé

But.—Nousavonsvouluévaluerl’impactpronostiquedusexefémininsurledevenironcologique despatientsayantunetumeurdevessieinﬁltrantlemuscletraitésparcystectomietotale.

Matériel.—Les données de701patients traités par cystectomietotale associéeàune lym- phadénectomiepelviennepourunetumeurdevessieinﬁltrantlemuscleontétécollectées.

L’impactdugenresurlarécidivetumorale,lamortalitéspéciﬁqueetglobaleontétéanalysés àl’aidedemodèlesuni-etmultivariésderégressiondeCox.

Résultats.—Parmiles701patients,ilyavait553hommes(78,9%)et148femmes(21,1%).Avec unsuivimoyende45mois(écartinterquartile23—73),163patients(23,3%)ontprésentéune récidivetumoraleet127 (18,1%) sontdécédés du faitdela tumeur devessie.En analyses multivariées,aprèsajustementsurlesfacteurspronostiquescliniquesetanatomopathologiques classiques(âge,stadetumoral,gradetumoral,présenced’embolestumoraux,présencedeCIS concomitant,statutganglionnaire),lesexefémininétaitunfacteurpronostiqueindépendant associéàlasurvenued’unerécidivetumorale(RR:1,73;IC95%1,22—2,47;p=0,02)etd’une mortalitéspéciﬁque(RR=2,50,IC95%=1,71−3,68;p<0,001).

∗Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:evanguelosxylinas@hotmail.com(E.Xylinas).

http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2015.12.001

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Conclusion.—Le sexe fémininapparaîtêtreunfacteur pronostiqueindépendant dudevenir oncologiquedespatientsaprèscystectomietotale.Ilsemblepertinentdes’yintéresserpour proposeràl’avenirdestraitementsplusadaptésaupronosticdechaquepatientetnotamment unepriseenchargeplusagressivedestumeurssurvenantchezlesfemmes.

Niveaudepreuve.— 5.

KEYWORDS Bladdercancer;

Radicalcystectomy;

Prognosticfactors;

Gender;

Cancer-speciﬁc mortality;

Diseaserecurrence

Summary

Objective.—Toconﬁrmgenderspeciﬁcdifferencesinpathologicfactorsandsurvivalratesof urotelialbladdercancerpatientstreatedwithradicalcystectomy.

Patientsandmethods.—Weconductedaretrospectivemonocentricstudyon701patientstrea- tedwithradicalcystectomyandpelviclymphadenectomyformuscleinvasivebladdercancer.

Impactofgenderonrecurrencerate,speciﬁcandnon-speciﬁcmortalityratewereevaluated usingCoxregressionmodelsinunivariateandmultivariateanalysis.

Results.—Wecollecteddataon553males(78.9%)and148females(21.1%)between1998and 2011.Bothgroupswerecomparableatinclusionregardingage,pathologicstage,nodalstatus andlymphovascularinvasion.Meanfollow-uptimewas45months(interquartile23—73)andby thattime,163patients(23.3%)hadrecurrenceoftheirtumorand127(18.1%)diedfromtheir disease.InmultivariableCoxregressionanalyses,femalegenderwasindependentlyassociated withdiseaserecurrence(RR:1.73; 95%CI1.22—2.47;P=0.02)andcancer-speciﬁcmortality (RR=2.50,95%CI=1.71—3.68;P<0.001).

Conclusion.—Weconﬁrmedfemalegendertobeanindependentnegativeprognosisfactorfor patientsfollowingaradicalcystectomyandlymphadenectomyforaninvasivemusclebladder cancer.

Levelofevidence.— 5.

Introduction

Lecarcinomeurothélialdelavessiereprésenteundescan- cers les plus fréquents au monde avec une incidence en perpétuelle augmentation [1]. En France, chaque année 2416femmeset9549hommessontdiagnostiquésd’uncan- cer de la vessie. Entre 2005et 2012, une augmentation de0,9% del’incidence fémininea étéconstatée contras- tant avec une diminution sur la même période de 1,4% del’incidence masculine [2]. Le traitement deréférence des tumeurs de vessie inﬁltrant le muscle (TVIM) et certains cas sélectionnés de tumeurs de vessie n’inﬁltrant pas le muscle (TVNIM) est la cystectomie totale avec réalisation d’un curage ganglionnaire pelvien bilatéral concomitant [3]. Malgré les progrès réalisés en chirur- gie et en matière de chimiothérapie périopératoire, le pronostic de ces tumeurs demeure sombre avec environ 50% de récidive à 5ans tous stades confondus [4—6].

Il est donc indispensable de disposer de nouveaux facteurs pronostiques pour guider au mieux la stratégie de prise en charge carcinologique et la surveillance de ces patients.

Derécentesdonnéesprovenantd’uneétudeinternatio- nalemulticentriqueont suggéréque lesexefémininétait grevé d’un mauvais pronostic après cystectomie totale dans le cadre de la prise en charge des TVIM [7]. Ces donnéesjustiﬁeraient une prise en charge carcinologique

plusagressivedesfemmescomparativementauxhommesà savoir, administration d’une chimiothérapie néoadjuvante et/ou adjuvante, voiredes stratégies desurveillance plus rapprochée.

Notre étude rétrospective constitue une étude du sous-groupe franc¸ais de l’impact pronostique du sexe féminin sur le devenir des patients après cystectomie totale.

Matériel et méthodes Sélection des patients

Nous avons entrepris une étude rétrospective monocentrique, au sein du service d’urologie de l’hôpital Cochin, des patients ayant été opérés d’une cystectomie totale pour unetumeururothélialedevessie inﬁltrantle muscle entre1995et2011.Nousavonsexclu45patientspourdon- nées manquantes. Cinquante-cinq patients étaientperdus de vue pendant la durée du suivi. Au total, 701patients étaientinclus dans l’analysedont 553hommes(78,9%) et 148femmes (21,1%). L’étendue du curage ganglionnaire, le choix du type de dérivation et l’administration d’une chimiothérapie adjuvante étaient déterminés en fonction de la pathologievésicale, du terrain etdes habitudes du chirurgien.

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Tableau1 Caractéristiquescliniquesetanatomopathologiquesdes553hommeset148femmesinclusdansl’étude.

Hommes(n=553) Femmes(n=148) Valeurdep

Âge 64,7 65,9 0,37

Stadepathologique 0,28

pT0 10(1,8%) 0(0%)

pTa 47(8,5%) 18(12,2%)

pTis 9(1,6%) 7(4,7%)

pT1 120(21,7%) 21(14,2%)

pT2 166(30%) 43(29,1%)

pT3 143(25,9%) 46(31,1%)

pT4 58(10,5%) 13(8,8%)

Grade 0,24

Basgrade 32(5,8%) 5(3,4%)

Hautgrade 521(94,2%) 143(96,6%)

pN+ 112(20,3%) 29(19,6%) 0,86

Embolestumoraux 167(30,2%) 39(26,4%) 0,36

Margespositives 22(4,0%) 7(4,7%) 0,68

Carcinomeinsitu 289(52,3%) 73(49,3%) 0,52

Chimiothérapieadjuvante 137(24,8%) 30(20,3%) 0,25

Évaluation anatomopathologique

Lestumeurs ont été stadifiées selon la classification TNM publiée par l’AJCUIC (7ê édition) [8]. Le grade tumoral étaitétabliselonlaclassificationduWHOISUPde1998.Les adénopathiesducuragepelvienétaientexaminéesmacro- scopiquementet letissu lymphoïde était soumis dans son intégralitéàunexamenanatomopathologique.

Modalités de suivi

Après l’intervention, les patients étaient revus tous les 3moislapremièreannée,tousles6moisl’annéesuivante puistouslesansparlasuite.Lesconsultationsdesuivicom- prenaientunexamenphysiqueetunbilansanguinstandard.

Des examens d’imagerie du haut appareil urinaire (uro- scanner, scanner thoraco-abdomino-pelvienavec injection deproduit decontraste)étaientréalisésselon lesrecom- mandations en vigueur [1,9]. La récidive tumorale était définie comme la réapparition de la tumeur sur le site opératoireinitial,oudanslesganglionslymphatiquesrégio- nauxet/oulaprésencedemétastasesàdistance.Lacause dudécèsétaitdéterminéeenconsultantlescertificatsde décès.Lamortalitépériopératoire(décèsdansles30jours suivantl’intervention)aétécensuréeaumomentdudécès parcancerdelavessie pourlaréalisationdel’analysede surviespécifique.

Analyse statistique

Les patients ont été divisés en deux groupes en fonction deleur sexe(masculin ouféminin).Lesdifférences entre lesgroupesconcernantlesvariablescliniquesetanatomo- pathologiquesontétéévaluées parletest exactdeFisher (variablesdiscontinues)et parle test deMann-Whitney U (variablescontinues).

L’objectif principal de l’étude était d’évaluer l’association entre le sexe et la survenue d’une récidive

tumorale d’une part et la survenue d’un décès lié à la maladievésicaled’autrepart.

Les courbes de survie de Kaplan-Meier ont été géné- réesaﬁnd’évaluerlasurviesansrécidive,lasurvieglobale etla survie spéciﬁque. Le test du Log-Rank a été utilisé pourcomparercesdifférentescourbesenfonctiondusexe.

Desmodèles de régression de Cox multivariés ont permis d’ajustercetteassociationsurlesfacteurspronostiquessta- tistiquementsigniﬁcatifsenunivarié.

Touteslesanalysesstatistiquesontétéréaliséesenuti- lisantlelogicielSPSS21.0(NewYork).

Résultats

Caractéristiques cliniques et

anatomopathologiques des patients inclus dans l’étude

Le Tableau 1 présente les caractéristiques cliniques et anatomopathologiquesdes553hommesetdes148femmes inclusdansl’étude.Il n’yavaitpas dedifférencessigniﬁ- catives à l’inclusion des patients entre les deuxgroupes.

L’âgemoyenétaitde64,7anspourleshommeset65,9ans pourlesfemmes. Laduréemoyenne desuivides patients quin’ont paseuderécidiveounesont pasdécédésétait de60mois(médiane:45mois).Durantlesuivi,163patients onteuunerécidive tumorale(23,3%)et127patients sont décédésdeleurmaladievésicale(18,1%).Iln’existaitpas dedifférenceentrelesdeuxsexesentermesdeprésencede marges chirurgicales positives, présence d’envahissement ganglionnaire,présencedeCIS et/oud’emboles tumoraux (Tableau1).

Association entre le sexe féminin et le risque de récidive tumorale

Lasurviesansrécidiveà1,2et5ansétaitrespectivement de78(±2DS),77 (±2DS),75 (±2DS)pour leshommeset

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Figure1. CourbedeKaplan-Meierdelasurviesansrécidiveen fonctiondusexechez701patientstraitésparcystectomietotale pouruncarcinomeurothélialdevessieinﬁltrantlemuscle.Enbleu: courbedesurviesans récidive deshommes.Envert: courbede surviesansrécidivedesfemmes.

72 (±4DS), 66 (±4DS), 62% (±5DS)pour lesfemmes. La Fig.1montrelasurviesansrécidiveenfonctiondusexe.En analyseunivariée,l’analysestatistiquemetenévidenceune différencestatistiquementsigniﬁcativeentermesdesurvie sansrécidiveenfonctiondusexe(p=0,003).

LeTableau2présentelesrésultatsdemodèlederégres- sionmultivariéepourlasurvenue d’unerécidive tumorale aprèscystectomietotale.Lesexeféminindemeureunfac- teurprédictif indépendant de survenued’une récidive de la maladie après ajustement sur les effets des facteurs cliniques et anatomopathologiques classiques (RR: 1,73; IC95%1,22—2,47;p=0,02).Lesautresfacteursassociés à unerécidivetumoraleétaientlestadetumoral,lesmarges chirurgicalespositives,laprésenced’embolestumorauxet l’envahissementganglionnaire(p<0,05).

Association entre le sexe féminin et le risque de mortalité spéciﬁque

La survie spéciﬁque à 1, 2et 5ans était de 85 (±2DS), 83 (±2DS), 80 (±2DS) pour les hommes et 78 (±4DS), 70 (±4DS), 63 (±5DS) pour les femmes (p=0,001). La

Tableau2 Résultats du modèlede régression de Cox multivarié pour la survenue d’une récidive tumorale aprèscystectomietotale.

Risquerelatif (IC95%)

Valeur dep

Sexe 1,73(1,22—2,47) 0,02

Stadetumoral

≤pT1 Réf —

pT2 1,55(1,33—1,94) 0,03

pT3—pT4 2,20(1,70—3,01) 0,04

Margespositives 1,64(1,07—2,27) 0,04 Embolestumoraux 1,56(1,08—2,27) 0,02 StatutpN+ 2,86(1,94—4,22) <0,001

Figure2. CourbedeKaplan-Meierdelasurviespécifiqueenfonc- tiondusexechez701patientstraitésparcystectomietotalepour un carcinomeurothélial de vessieinfiltrant le muscle. Enbleu: courbedesurviespécifiquedeshommes.Envert:courbedesurvie spécifiquedesfemmes.

Fig.2représentelasurviespéciﬁqueenfonctiondusexe.

L’analysestatistiquemetenévidenceunedifférencesignifi- cativesurlasurviespécifiqueenfonctiondusexeenanalyse univariée (p=0,001). Le Tableau 3 présente les résultats du modèle de régression multivariée pour la survie spé- cifique après cystectomie. Le sexe féminin demeure un facteur prédictif indépendant de survenue d’une morta- litéspécifiqueaprèsajustementsurleseffetsdesfacteurs cliniques et anatomopathologiques classiques (RR=2,50, IC95%=1,71—3,68;p<0,001).

Lesautresfacteurs associés àune mortalité spéciﬁque plus fréquente étaient le stade tumoral, les marges chirurgicales positives, la présence d’emboles tumoraux et l’envahissementganglionnaire(p<0,05).

Association entre le sexe féminin et le risque de mortalité globale

Lasurvieglobale(autrequespéciﬁque)à1,2et5ansétait de92(±1DS),90(±2DS),81(±2DS)pourleshommeset90

Tableau3 Résultats du modèle de régression de Cox multivarié pour la survie spéciﬁque après cystectomie totale.

Risquerelatif (IC95%)

Valeur dep

Sexe 2,50(1,71—3,68) <0,001

Stadetumoral

≤pT1 Réf —

pT2 1,34(1,17—1,69) 0,01

pT3—pT4 2,20(1,72—3,01) 0,04

Margespositives 1,12(1,01—2,04) 0,04 Embolestumoraux 1,36(1,04—2,08) 0,02 StatutpN+ 4,40(2,82—6,88) <0,001

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Figure3. CourbedeKaplan-Meierdelasurvieglobaleenfonction dusexechez701patientstraitésparcystectomietotalepour un carcinomeurothélialdevessieinﬁltrantlemuscle.Enbleu:courbe desurvieglobaledeshommes.Envert:courbedesurvieglobale desfemmes.

(±3DS),87(±3DS),80(±4DS)pourlesfemmes(p=0,98).

LaFig.3représentelasurvieglobaleenfonctiondusexe.

L’analysestatistiquen’apasmisenévidencededifférence signiﬁcative sur la survie globale en fonction du sexe en analyseunivariée(p=0,98).

Discussion

Nousavons mis en évidence sur une série monocentrique franc¸aise l’impact péjoratif du sexe féminin sur le devenir oncologique des patients présentant une TVIM traitée par cystectomie totale. En effet, le sexe féminin était associéàunrisqueplusimportantdesurvenued’uneréci- dive tumorale (RR=1,73pour les femmes) et de décès par mortalité spéciﬁque (RR=2,50pour les femmes). De plus, cet impact péjoratif était indépendant des autres facteurs pronostiques classiquement associés au devenir oncologique des patients à savoir le stade et le grade tumoral, la présence de marges chirurgicales positives, la présence d’emboles tumoraux et/ou d’envahissement ganglionnaire. Ces résultats sont concordants avec ceux rapportés par Kluth et al. [7] qui dans une série mul- ticentrique de 6497hommes et 1605femmes ont mis en évidence une différence de survie en fonction du sexe.

Plusieurshypothèsespeuventêtreémisespourexpliquer cet impactpronostique négatif dusexe féminin,que l’on pourrait diviser en 2types d’hypothèses: les hypothèses ditesdesantépubliqueetcellesditesdebiologiecellulaire et/oumoléculaire.

L’hypothèse dite de santé publique correspond à un retardpotentielàlapriseenchargeet/ouàuneinégalité detraitemententrehommesetfemmes.

En effet, de nombreuses études ont montré que les femmesavaientunrisqueplusimportantdeconsulteravec un stade de la maladie plus avancé [10]. Ceci peut être expliquéparplusieursphénomènes.Lesinfectionsurinaires

sont fréquentes chez les femmes et une hématurie peut doncàtortêtreconsidéréecommebénigneinitialement.De même,lesdouleurs pelviennessontsouventassociéesaux menstruationsetlesfemmes peuventdifférer uneconsul- tation pour ce motif. Néanmoins, cette hypothèse dite de santé publique semble invalidée par les résultats de notreétude.Malgrélefait quenousnedisposionspasdes donnéesconcernantle délaientre l’apparitiondes symp- tômes et la consultation initiale, les caractéristiques de nos patients à l’inclusion étaient en tout point compa- rablesetneprésentaient pasdedifférences signiﬁcatives notamment sur le stade pathologique et le grade tumoral entreles hommeset les femmes. Cesdonnées sont à pondérercompte tenu de notre système de santé quide par sa nature sociale pondère les inégalités d’accès aux soins.

L’hypothèse dite de biologie cellulaire et/ou molécu- lairesembleicilaplusvraisemblabledesdeuxhypothèses.

Il a été démontré que les cellules carcinomateuses urothélialesexpriment àla fois lesrécepteursaux andro- gènes et aux estrogènes [11]. L’épithélium urothélial normal féminin exprime au niveau du trigone vésical et de la face postérieure de la vessie des récepteurs aux estrogènes différenciés en densité plus importante que l’épithélium urothélial masculin [12]. De plus, de récentes études immuno-histochimiques ont mis en évi- dencequel’expression derécepteursauxestrogènesétait associée à des maladies biologiquement plus agressives à savoir plus haut stade et plus hauts grades tumoraux [13]. Certains auteurs ont par ailleurs démontré que les patientes ménopausées étaient plus à risque que les patientes encore en activité génitale de dévelop- per une tumeur de vessie infiltrante, ce d’autant que laménopause était survenue précocement [14].Ces don- néescorroborentl’hypothèsed’uneinfluencehormonalesur l’incidenceetl’évolutiondestumeursdevessieinfiltrantle muscle.

Cetteétudedusous-groupefranc¸aiscomportecertaines limites. Hormis son caractère rétrospectif et monocentrique, l’absence de données concernant l’intoxication tabagique en est une car cette dernière est un facteur confondantclassiquegrevantlepronosticdespatientsaprès cystectomietotale[15].Lafaibleutilisationd’unechimio- thérapie néoadjuvante préopératoire constitue une autre limitedansl’interprétationdenosdonnées.

De nouvelles études mécanistiques et physiopatho- logiques sont nécessaires pour comprendre cet impact pronostique négatif du sexe féminin; en revanche, ces donnéesvalidées nécessitent d’être prises en compte en pratiquequotidiennepourlapriseenchargedenospatients.

Entantquecommunautéurologique,nousdevonsparconsé- quent prendre en compte ces différences pronostiques.

Cela passe par leur intégration dans nos outils prédictifs actuels (nomogrammes) aﬁn de les optimiser [16] et par l’utilisationdecesdonnéesenpratiquequotidienneenRCP notammentdans les cas depatients oùil n’existe pasde consensussur l’administration ounon d’une chimiothéra- pie adjuvante [17] (pT1—T3; N0). De plus, compte tenu dupronosticgrevé des patients de sexeféminin,il serait d’autant plus judicieux de leur proposer une chimiothé- rapienéoadjuvante avant laréalisationde lacystectomie totale.

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Conclusion

Notreétudeamisenévidencel’impact pronostiquenéga- tifdusexefémininsurledevenironcologiquedespatients traitéspar cystectomietotale pour une tumeur devessie inﬁltrantlemuscle.Ilconvientdediscuterd’uneprise en chargeplusagressivepour lespatientsdesexefémininet unesurveillancepostopératoireplusrapprochée.

Déclaration de liens d’intérêts

Lesauteursdéclarentnepasavoirdeliensd’intérêts.

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