La sédation en bronchoscopie souple : présentation d'une étude comparant le Midazolam au Propofol

Thesis

Reference

La sédation en bronchoscopie souple : présentation d'une étude comparant le Midazolam au Propofol

CLARK, Gregory

Abstract

In this study, we questioned whether propofol provided clinical benefits compared with midazolam in terms of neuropsychometric recovery, safety profile and patient tolerance for sedation during bronchoscopy. Patients were randomized to receive midazolam or propofol to achieve moderate levels of sedation. The primary endpoint was the time delay until recovery.

Other endpoints included serious respiratory adverse events, patient tolerance and physician satisfaction. Neuropsychometric recovery was improved in the propofol compared to the midazolam. In the midazolam group, 15% of patients presented profound sedation after the procedure and one patient required mechanical ventilatory support. Patient's tolerance was significantly better in the propofol. Compared with midazolam, propofol provided a higher quality of sedation in terms of neuropsychometric recovery and patient's tolerance. Propofol administration represents a safe sedation technique that can be performed by the non-anaesthesiologist.

CLARK, Gregory. La sédation en bronchoscopie souple : présentation d'une étude comparant le Midazolam au Propofol . Thèse de doctorat : Univ. Genève, 2013, no. Méd.

10717

URN : urn:nbn:ch:unige-332012

DOI : 10.13097/archive-ouverte/unige:33201

Section de médecine clinique

Département de médecine interne des spécialités

Centre Valaisan de Pneumologie

Thèse préparée sous la direction du Professeur Jean-Marie Tschopp

La sédation en bronchoscopie souple :

Présentation d’une étude comparant le Midazolam au Propofol.

Thèse

présentée à la Faculté de Médecine de l'Université de Genève

pour obtenir le grade de Docteur en médecine par

Gregory Clark de

Le Noirmont (JU)

Thèse n° 10717

Genève 2013

TABLE DES MATIERES PREFACE : 5

INTRODUCTION : 6 MÉTHODE 11

Conception de l'étude 11

Sujets 11

Procédure 11

Critères d’évaluation de l'étude 12

Analyse statistique 13

RESULTATS 14

Caractéristiques de base 14

Paramètres de récupération après la bronchoscopie 15

Tolérance 16

Effets indésirables 16

DISCUSSION 17

EVOLUTION DE LA SEDATION EN BRONCHOSCOPIE DEPUIS 2009 : 19 REMERCIEMENTS 22

BIBLIOGRAPHIE 23

VERSION ORIGINALE EN ANGLAIS 26 INTRODUCTION: 28

METHOD 28

Study design 28

Subjects 28

Study procedures 29

Statistical analysis 30

RESULTS 31

Baseline characteristics 31

Recovery parameters after bronchoscopy 32

Tolerance 33

Adverse events 33

DISCUSSION 34 BIBLIOGRAPHY 36

ANNEXE 1 : FORMULAIRES DE CONSENTEMENT (GE ET VS) 38

ANNEXE 2 : DOSSIER D’INFORMATION POUR LE PATIENT (GE ET VS) 40 ANNEXE 3 : FEUILLES DE RECOLTES DE DONNEES 46

REMERCIEMENTS PERSONNELS 56

PREFACE :

Ce travail est le fruit de mes premières années de formation post-graduée en médecine et de rencontres avec des Pères qui ont comptés pour moi.

Il est clair que durant toutes mes années d’études de médecine, j’ai su que cette profession allait permettre mon épanouissement. J’ai commencé ma formation post-graduée en médecine interne, car cette spécialité, de par le travail de réflexion qu’elle impose et la vision globale du patient qu’elle exige, me semblait la seule voie à suivre. Au fil de mes stages, j’ai découvert des domaines inconnus,

notamment la médecine intensive. Je me suis alors passionné pour la ventilation invasive et non invasive.

J’ai pu me confronter au monde de l’urgence avec un réel intérêt. Je me suis donc offert une parenthèse en anesthésie, car cela me permettait d’acquérir le bagage technique nécessaire pour poursuivre dans la voie de la médecine très aiguë.

Ce stage m’a finalement décidé à m’orienter vers la seule spécialité qui associait l’ensemble de mes intérêts théoriques et techniques : la pneumologie. J’avais pu y toucher lors de ma formation en médecine interne aux Hôpitaux Universitaires de Genève et il faut croire que grâce au Professeur Rochat, cette expérience était restée bien présente dans mes souvenirs.

J’ai alors débuté officiellement ma formation de pneumologue au Centre Valaisan de Pneumologie sous la direction du Dr Jean-Georges Frey et du Professeur Jean-Marie Tschopp. Ce dernier par son

enthousiasme sans faille et sa confiance, m’a alors poussé à mettre à profit mon expérience préalable en anesthésie pour revoir la technique de sédation durant la pratique de la bronchoscopie. Nous avons alors monté ce projet d’étude qui a pu être élargi aux Hôpitaux Universitaires de Genève, grâce au Professeur Rochat. De nombreux collègues ont permis la réalisation de ce projet, et je tiens à remercier le Professeur Marc Licker pour son pragmatisme et ses conseils précieux, le Dr Bijin Younossian, collègue de volée, qui a grandement participé à la récolte de données, le Dr Pierre-Oliver Bridevaux pour son aide précieuse dans l’analyse des données. Le travail terminé a pu être publié dans un journal reconnu dans le monde de la pneumologie, soit l’European Respiratory Journal.

La première partie est une adaptation française du texte orignal publié en anglais. Le texte original complet ainsi que tous les tableaux et figures sont présents dans la 2ème partie. Les annexes regroupent les différents documents utilisés pour la réalisation pratique de l’étude.

INTRODUCTION :

Contexte général de la pneumologie

La pneumologie est la spécialité médicale qui s’intéresse aux pathologies du système respiratoire au sens large. Avant la 2^ème moitié du 20^ème siècle, la pathologie pulmonaire était dominée par la tuberculose. Les moyens diagnostics se limitaient aux techniques de radiologie traditionnelle et à l’auscultation pulmonaire grâce au stéthoscope. La thérapeutique anti-tuberculeuse était tout aussi limitée et reposait

essentiellement sur les séjours prolongés en sanatorium. On a également vu se développer des traitements aggressifs et délabrants qui consistaient à écraser les lésions pulmonaires par différents moyens (création de pneumothorax, résection de côte, section des nerfs phréniques, etc). On parlait alors de collapsothérapie qui permettait de traiter moins de 50 % des patients. Au-delà d’une efficacité

modeste, ces techniques ont parfois fait office de pionnières pour le développement d’autres procédures comme la chirurgie endoscopique, couramment utilisée actuellement.

La découverte séquentielle des différents antituberculeux à partir de 1944 va permettre de réduire la prévalence de la tuberculose dans les pays industrialisés, qui cessera de représenter un problème de santé publique. Parallèlement, la progression du tabagisme va conduire à l’augmentation des cancers du poumon et de la broncho-pneumopathie chronique obstructive. La physiologie respiratoire va également se développer, permettant l’application de la mesure de la fonction respiratoire dans la pratique médicale quotidienne. La pneumologie va alors s’ouvrir à d’autres pathologies.

La nécessité de poser un diagnostic précis, en particulier lors de cancer du poumon, repéré sur une radiographie de thorax, va conduire au développement de techniques permettant d’accéder aux bronches par les voies naturelles. Un des moyens couramment utiles au milieu des années 50 était la

bronchoscopie rigide. Il s’agit d’une technique développée à la base par les oto-rhino-laryngologues à la fin du 19^ème siècle. La bronchoscopie rigide correspond à l’introduction dans la trachée et des bronches souches d’un tube en métal rigide dont le canal de travail est de grande taille (Figure 1).

Elle est actuellement toujours utilisée dans certaines indications spécifiques, comme le retrait d’un corps étranger endobronchique, les hémoptysies massives ou encore le traitement des tumeurs

endobronchiques (laser, pose de stent, etc.). Les principaux désavantages sont, d’une part, la mauvaise visualisation des bronches lobaires supérieures et, d’autre part, la nécessité d’une anesthésie générale pour la pratique du geste.

Bronchoscopie souple : Technique et développement

Une alternative à la bronchoscopie rigide a été développée dans les années 1960 par le japonais Shigeto Ikeda sous la forme de la bronchoscopie souple (BS). Actuellement, la bronchoscopie souple a presque totalement supplanté la bronchoscopie rigide au vu de sa facilité d’utilisation, de son caractère moins traumatique et de la possibilité d’accéder à l’ensemble de l’arbre bronchique. Il s’agit d’un geste très courant en pneumologie moderne et chaque pneumologue est formé à son utilisation. Il s’agit de la technique utilisée dans cette étude.

Le bronchoscope souple est constitué d’un tube souple d’une longueur d’environ 900 mm. Ce tube contient un système de fibre optique connecté à une source de lumière qui permet de transmettre une image à l’autre extrémité. L’image peut être visionnée directement via un système optique ou sur un écran pour les appareils plus modernes (vidéo-bronchoscope).

L’extrémité peut être mobilisée grâce à un système de câble couplé à un levier manipulé par le pouce qui permet de se diriger dans l’arbre bronchique. Un canal de travail présent à l’intérieur du tube permet, d’une part, d’aspirer les sécrétions endobronchiques, et d’autre part de passer divers outils (brosses, pinces, aiguilles, etc.) utiles pour le diagnostique ou la thérapeutique.La bronchoscopie souple reste le geste de référence pour l’examen des bronches de gros calibre, soit jusqu’à la 4^ème à 5^ème division généralement (Figure 2).

La technologie en lien avec la bronchoscopie ne cesse de s’étendre et de se perfectionner. De nouvelles techniques apparaissent sur le plan diagnostique avec le développement de l’ultrasonographie

endobronchique ou EBUS (EndoBronchial UltraSound) qui a permis, ces dernières années, de simplifier et d’améliorer le bilan médiastinal des cancers pulmonaires. La sonde d’ultrasonographie radiaire ainsi que la bronchoscopie électronaviguée permettent d’atteindre des lésions pulmonaires centrales non accessibles en vision directe avec une bronchoscopie souple traditionnelle.

Sur le plan thérapeutique, la bronchoscopie permet par exemple de traiter certaines sténoses ou occlusions bronchiques par différents moyens en fonction de l’étiologie (Stent, laser, cryothérapie, etc.).

Un nouveau domaine s’ouvre avec le traitement endoscopique de l’emphysème par valves, coils, ou par choc thermique (vapeur). Enfin, certains patients sélectionnés souffrant d’asthme peuvent se voir améliorer par des traitements thermiques endobronchiques.

Bronchoscopie souple et sédation

En ce qui concerne le patient, la bronchoscopie souple peut être réalisée avec une simple anesthésie locale sur le plan buccal, pharyngé et bronchique¹ sans complication. Cependant, il s’agit d’une procédure qui est loin d’être agréable et s’accompagne souvent de toux, de nausées et de sensation de dyspnée (sensation de difficulté à respirer). Cet inconfort peut se traduire par des difficultés, pour l’opérateur, à accomplir les gestes diagnostiques ou thérapeutiques nécessaires. L’examen peut aussi être écourté si la tolérance est trop mauvaise. De plus, dans certaines pathologies, il est parfois nécessaire de refaire l’examen à plusieurs reprises, ce qui peut être refusé par le patient si l’examen initial s’est mal passé. Le développement des nouvelles techniques comme l’EBUS nécessitent un temps d’examen plus long et doivent être réalisées avec une collaboration parfaite des patients.

Pour ces différentes raisons, les praticiens ont introduit progressivement des techniques de sédation légère afin d’améliorer la tolérance du patient et la qualité de l’examen. Selon la société de réanimation de

langue française, « - logie : sedatio

physiques et/ou psychologiques” ².

Il s’avère en pratique que la plupart des médecins utilise la sédation pour la bronchoscopie courante³. La question de la sédation pour améliorer la tolérance de l’examen s’est donc posée, même si certaines études ont montré que la sédation simple à base de benzodiazépine améliorait le confort de l’opérateur mais pas celui du patient⁴.

La bronchoscopie souple est un geste très sûr, puisque le taux de mortalité rapporté dans la littérature est compris entre 0.01 % et 0.04%, alors que le taux de complication sévère entre 0.08% et 0.12%⁵. Dans les complications, on peut notamment mentionner, l’arrêt cardiorespiratoire, les troubles du rythme cardiaque, le bronchospasme sévère, le pneumothorax, l’hémorragie, etc. qui sont des complications liées au geste lui-même. La sédation peut également entraîner des complications. Il n’existe malheureusement que très peu d’études dans ce domaine qui permettent d’adapter la pratique en fonction de bases scientifiques solides.

De nombreux sédatifs hypnotiques et / ou analgésique sont actuellement utilisés au cours de la

bronchoscopie souple (BS) pour faciliter la procédure de diagnostic et d'améliorer le confort du patient ^5,6. Les opérateurs ont souvent tendance à minimiser l'inconfort du patient^7,8 et, bien que la BS puisse être réalisée sans sédation^4,9,10, une étude a révélé que 80% des patients préfèrent être sédatés pendant la BS¹¹.

Les benzodiazépines sont souvent utilisées pour la sédation en raison de leur facilité d'administration, leur rapidité d'action et la disponibilité d'un antidote. Bien qu'elles améliorent sans doute la satisfaction de l'opérateur et la tolérance du patient au cours de la BS^5,6,11,12, leurs inconvénients majeurs sont liés aux nombreuses interactions médicamenteuses et à la variabilité de leur clairance métabolique. Par conséquent, une sédation prolongée, une dépression respiratoire, des troubles de la mémoire et autres troubles cognitifs peuvent survenir, en particulier chez les personnes âgées et les patients avec

Contrairement à ces effets sédatifs prolongés et difficilement prévisibles, le Propofol (P), - une formulation lipidique de 2,6 di-isopropylphénol -, permet une sédation et une récupération plus rapide. Plusieurs études cliniques ont démontré la supériorité de Propofol par rapport au Midazolam (M) en ce qui concerne la récupération de la vigilance, de la mémoire et de la fonction motrice^13,14. Il y a un donc un vif intérêt pour l'utilisation du Propofol en pratique ambulatoire. Alors que le propofol est déjà utilisé en toute sécurité dans les procédures endoscopiques gastro-entérologiques, son utilisation par le pneumologue est actuellement entravée par le manque d’études scientifiques^15-19.

L'objectif principal de cette étude est de comparer la tolérance subjective du patient, la récupération de la fonction cérébrale et la sécurité d'emploi après administration intraveineuse de Propofol et de Midazolam en bolus pendant la BS, en utilisant l'index éléectroencéphalographique bispectral (BIS) comme un outil objectif pour mesurer la profondeur de la sédation.

MÉTHODE

Conception de l'étude

Il s'agissait d'une étude prospective, randomisée et contrôlée, se déroulant sur 2 sites, soit le Centre Valaisan de Pneumologie et les Hôpitaux Universitaires de Genève. Le comité d'éthique institutionnel de chaque site a approuvé le protocole. Le consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les participants avant leur inclusion dans l'étude. Le protocole d'étude a été inscrit à trials.gov clinique (numéro

NCT00839371)

Sujets

Entre le 05.05.2006 et le 03.06.2007, 124 patients adressés pour diagnostic FB ont été recrutés au Centre Valaisan de Pneumologie de Montana et aux Hôpitaux Universitaires de Genève. Les patients subissant des procédures endoscopiques telles que biopsies trans-bronchiques ou autres techniques avancées (échographie endo-bronchique [EBUS], auto-fluorescence, etc) ont été exclus en raison de différences techniques et procédurales importantes entre les deux centres. Les patients de > 18 et <80 ans avec classe de risque I à III (ASA, American Society of anesthesiology) ont été considérés comme éligibles pour l'étude. Les critères d'exclusion comprenaient les éléments suivants: troubles

psychiatriques, patientes en âge de procréer, hypersensibilité ou allergie au soja, prise de médicaments anesthésiques ou de benzodiazépines, bronchopneumopathie chronique obstructive sévère (VEMS <50%

de la valeur prédite, ou nécessité d'une oxygénothérapie au long cours), instabilité hémodynamique (définie comme une fréquence cardiaque [RR] <60 ou ≥ 120 et / ou une pression artérielle systolique [TA]

<100 ou> 180 mmHg), signes d'infection systémique ou pulmonaire, et voies aériennes supérieures possiblement difficiles sur le plan de la ventilation (score de Mallampati III ou IV).

Procédure

Après l’évaluation préalable, les patients éligibles ont été randomisés pour le groupe M ou P en utilisant des enveloppes scellées et opaques.

Tous les patients ont été équipés d'une voie veineuse et ont été surveillés par un monitorage continu de la fréquence (FC) et du rythme cardiaque, de la saturation d’oxygène (SaO2) et de la pression artérielle non- invasive. Les paramètres électroencéphalographiques (EEG) transformés ont été acquis avec un

moniteur BIS. Cette technique permet de transformer le signal EEG en une échelle linéaire allant de 0 à 100, donnant ainsi une approximation objective du niveau de sédation. Les données EEG brutes

provenant de deux canaux ont été affichées en permanence. Une infirmière de recherche a été formée à utiliser tous les dispositifs de surveillance, y compris le moniteur BIS.

Pour chaque procédure, le personnel se composait d'un pneumologue formé à la BS (opérateur), un médecin en charge de la sédation et de deux infirmières pour l'assistance technique et l'enregistrement correct des données. L'opérateur ne connaissait pas lequel des 2 médicaments étudiés était administré car les seringues et les voies veineuses étaient masquées. L'oxygène a été administré seulement si la

Avant de commencer la sédation, une anesthésie locale au niveau buccal et pharyngé était pratiquée au moyen de lidocaïne. La lidocaïne était également administrée par voie intraveineuse (50 mg) pour prévenir la douleur induite par le médicament sédatif en particulier le propofol lors de l'injection. La sédation était initiée en injectant un bolus de 4 ml du médicament étudié (40 mg de propofol ou 2 mg de midazolam). Des doses supplémentaires de médicaments (20 mg de propofol ou 2 mg de midazolam) étaient administrées par intervalle de ≥ 2 min pour atteindre et maintenir un index BIS entre 70 et 85^20,21. Cet intervalle de 2 min entre chaque bolus était basé sur des études précédentes^13,22. L'opérateur débutait la bronchoscopie lorsque le niveau de sédation cible était atteint. Durant la procédure, le niveau de sédation du patient était évalué en utilisant l'index BIS et une échelle de sédation à 5 niveaux utilisée en anesthésie, soit l’Observer Assessment of Alertness/Sedation score (OAA / S; 5 = réponse verbale appropriée pour le nom du patient, 4 = réponse léthargique, 3 = réponse que lorsque le nom est prononcé fort et / ou répété, 2 = réponse après insistance douce ou en secouant le patient, 1 = réponse après stimuli douloureux, 0 = pas de réponse du tout).

Outre l’index BIS et le score OAA / S, la pression artérielle, la SaO2, et la FC, étaient enregistrées toutes les 3 minutes pendant la procédure et à 5, 15, 30, 45 et 60 minutes après le geste.

Le temps nécessaire pour atteindre la valeur cible de BIS après l'injection du médicament étudié, la durée de la BS, le temps de récupération de l'index BIS (défini comme le temps nécessaire pour atteindre une valeur de BIS> 90) et les doses totales de midazolam et propofol étaient rapportés. Le profil de sécurité cardiovasculaire a été déterminé par la collecte des effets indésirables suivants durant la bronchoscopie souple: hypotension (pression artérielle systolique <100 mmHg ou pression artérielle moyenne <60 mmHg), tachycardie (FC> 100/min et / ou une variation de > 20 % de la valeur de référence), désaturation (SaO2 diminution <90%> 30 s), bradycardie (FC <50/min).

À 1 heure et 24 heures après la bronchoscopie, l'opérateur et le patient devaient évaluer la tolérance globale de la procédure et l'intensité des 4 principaux symptômes durant la bronchoscopie (douleur, nausée, dyspnée et toux) à l'aide d’une échelle visuelle analogique (VAS: 1 mm: excellente tolérance, 100 mm : très faible tolérance)

La récupération des capacités neuropsychométriques étaient évaluées à 15 min et 60 min après la fin de la procédure par un test de performance continue (CPT : Continuous Performance Test) ^23,24. Dans ce test généré par un ordinateur standard, le sujet est chargé de répondre à un stimulus visuel spécifié (lettres A à Z) apparaissant aléatoirement sur l’écran en appuyant sur une touche. Le temps de réaction (RT) était également enregistré.

Critères d’évaluation de l'étude

Analyse statistique

La taille de l'échantillon a été calculée pour un seuil de signification bilatéral α de 0,05 et une puissance de 0.8 pour détecter une différence de 35% de temps de récupération entre les deux groupes. Dans des études antérieures comparant M et P pour la fibroscopie ambulatoire, le temps de récupération moyen (±

écart-type) était d'environ 10-12 min (± 5 min); le nombre minimum de sujets était de 35-40 par

groupe^13,22. Les résultats sont exprimés en valeurs moyennes avec l'écart type et les valeurs médianes avec l’écart interquartile. Les tests paramétriques et le test de Wilcoxon, le cas échéant, ont été utilisés pour évaluer les différences entre les groupes. L'analyse des différences entre les groupes Midazolam et Propofol a été effectuée, d’une part avec des modèles de régression linéaire robuste pour le test de performance continue et pour l’évaluation de la tolérance à la BS et d’autre part par un modèle logistique mixte pour le score OAA/S. Une valeur de p <0.05 a été considérée comme statistiquement significative.

Le temps de récupération après la BS a été comparé entre les groupes avec le t-test pour variances inégales. Il faut souligner que, après la procédure, certains patients étaient incapables de compléter le Test de Performance Continue à 15 min (6 patients) et 60 min (1 patient). Leur score de bonnes ou de mauvaises réponses n'était donc pas inclus dans l'analyse. Pour ces cas, nous avons attribué une valeur de temps de réaction à 1000 millisecondes pour l'analyse.

Nous avons évalué la corrélation globale entre l’OAA/S et le score BIS avec une valeur R². Les analyses statistiques ont été réalisées avec STATA 10 (College Station, Texas, USA).

RESULTATS

Caractéristiques de base

Sur 124 patients, 84 ont été randomisés (figure 3). Deux patients du groupe Midazolam ont été exclus de l'analyse finale en raison de la nécessité d’une intubation en urgence (n = 1) et d’un réflexe nauséeux empêchant l'introduction du bronchoscope dans la trachée (n = 1). La composition des 2 groupes de bases était similaire tant pour la répartition des sexes, de la classe ASA, des paramètres vitaux, que pour les scores réalisés au Test de Performance Continue (table 1).

Le temps nécessaire pour atteindre la valeur cible de BIS (70-85) après l'injection du médicament sédatif avant de commencer le BS et la durée de la BS étaient similaires dans les 2 groupes (table 2). La dose administrée moyenne de Midazolam et de Propofol était de 6.2 mg et 135.1 mg respectivement. Dans l'ensemble, la corrélation entre le score OAA / S et les mesures de BIS pour les deux groupes au cours de la procédure était bonne (R² = 0,49).

Figure 3 : Organigramme de l'étude

Paramètres de récupération après la bronchoscopie

Le temps de récupération électroencéphalographique (valeur BIS> 90) était plus court dans le groupe Propofol que dans le groupe Midazolam (5,4 ± 4,7 min vs 11,7 ± 10,2 min, p = .001). En outre, le taux de patients avec une valeur BIS> 90 ou un score OAA/S

= 5 (c’est à dire éveillé) était significativement plus élevé à chaque temps d’évaluation après la BS avec le Propofol qu’avec le Midazolam (figure 4 et 5).

A 15 min après la BS, la récupération cognitive évaluée par le Test de Performance Continue a également montré des différences frappantes et significatives pour tous les éléments testés en faveur du groupe Propofol. À 60 min, par contre, aucune différence n'était apparente entre les 2 groupes à l'exception du taux de mauvaises réponses et le temps de réaction, qui sont restés statistiquement plus bas dans le groupe Propofol (table 3). Dans le groupe Midazolam, 15% et 3% des patients, à 15 et 60 minutes après la BS respectivement, n’ont pas pu compléter le Test de Performance Continue en raison de

la sédation profonde.

Figure 4: Temps de récupération après la bronchoscopie. La différence était de 380 s (CI 95% : 170 – 580 s) en faveur du propofol (p=0.001). Les barres représentent l’intervalle de confiance 95% et les cercles creux, la moyenne.

Figure 5 : Distribution du score de sédation OAAS dans le groupe midazolam et propofol après la bronchoscopie. OAAS score = 5 patients réveillés, OAAS score =1 patients endormis et absence de réaction à un stimuli mécanique. Pour la différence entre les 2 groupes, P= 0.0045.

Tolérance

La tolérance immédiate après la BS évaluée par le patient était meilleure avec le Propofol qu’avec le Midazolam, notamment au niveau de la sensation de douleur, de la dyspnée, et de la nausée (table 4). La tolérance globale était encore jugée comme meilleure dans le groupe Propofol 24 heures après la

procédure. Lorsque la tolérance du patient était jugée par l’opérateur, nous n’avons pas mis en évidence de différence entre les 2 groupes.

Effets indésirables

Deux patients du groupe Midazolam ont nécessité un support ventilatoire en raison d’une désaturation en oxygène sévère. Il s’agissait d’abord d’une femme obèse de 77 ans souffrant d’une bronchopneumopathie chronique obstructive modérée qui a été intubée. L’autre patient présentait un réflexe nauséeux majeur qui a dû être ventilé manuellement avec comme conséquence un report de la procédure. Tous les autres événements désaturants ont été transitoires et facilement corrigés avec l'administration d'oxygène nasal.

En-dehors des deux cas ci-dessus, il n'y avait pas de différence entre les deux groupes en ce qui concerne les effets indésirables (table 5).

DISCUSSION

Dans cette étude évaluant 2 techniques de sédation lors de la bronchoscopie souple, nous avons constaté que le Propofol était supérieur au Midazolam concernant la tolérance subjective du patient durant la procédure, et la récupération de la fonction neurologique après la procédure endoscopique. De plus, le temps de récupération à un niveau de conscience adéquat après la sédation est nettement plus rapide avec le Propofol qu’avec le Midazolam. Les 2 techniques de sédation semblent sûres.

La sédation au Propofol guidée par l’index bispectral pour la bronchoscopie souple s'est avérée sûre, confirmant les résultats de précédentes études13,15,17,19,22,27

. Cependant, la bonne corrélation entre le score OAA/S et la surveillance objective par l’index bispectral lors de la procédure suggère que l'OAA/S peut être suffisant pour estimer le niveau de sédation dans la pratique clinique.

Le taux de complications était similaire dans les deux groupes. Il s’agissait essentiellement d’épisodes de désaturation temporaire facilement résolus par l’administration d’O2 et de tachycardie. En effet, L’O2 a été sevré rapidement à la fin du geste dans la plupart des cas, ou dans les 60 minutes pour les autres patients. Les causes de désaturation en O2 pendant la bronchoscopie sont multiples (par exemple, mauvais rapport ventilation-perfusion en raison de l’administration de liquide dans les bronches, sécrétions excessives, aspiration continue) et n'étaient pas exclusivement dus à une hypoventilation secondaire à la sédation, puisque cela est également observé au cours des procédures n’ayant pas recours à la sédation¹¹.

Le temps nécessaire pour atteindre la sédation cible (valeur BIS 70 à 85) avant de commencer la

bronchoscopie n'a pas été plus rapide pour le Propofol que pour le Midazolam, contrairement à ce que la pharmacocinétique des médicaments et certaines études pourraient suggérer^14,22,28. Par contre, ce résultat trouvaille est en accord avec d'autres résultats¹³. En outre, l'utilisation de l’index bispectral n'a pas induit de changement dans les doses moyennes de Propofol et de Midazolam (1,9 mg/kg et 0,08 mg/kg utilisé dans notre étude respectivement), par rapport à d'autres études utilisant uniquement des scores cliniques pour l'évaluation de la profondeur de la sédation^5,13,22,29. Le temps de récupération plus lent et l'état confusionnel relativement persistant après l’administration de Midazolam (15% des patients étaient incapables d'effectuer les tests neuropsychométriques après la procédure dans le groupe Midazolam et aucun dans le groupe Propofol) ne peuvent pas être expliqués par une dose exagérée de Midazolam, puisque celle que nous avons utilisée était dans la fourchette basse de celle recommandée dans les lignes directrices précédentes et inférieure à certaines habitudes de prescription dans d'autres institutions^5,30.

Nous avons également constaté que l'administration intraveineuse de sédatifs en bolus à des doses initialement basses, suivies par des incréments de dose réguliers, est une option simple et sûre, ne nécessitant pas l'utilisation d'une pompe à perfusion, telle qu'utilisée dans d'autres études¹³.

En utilisant un score de sédation clinique et une mesure objective de l'activité cérébrale à l'aide de la technologie BIS, notre étude confirme les résultats antérieurs obtenus: Le temps de récupération moyen est significativement plus rapide pour le Propofol que pour le Midazolam. Tous les patients étaient alertes très rapidement après l’administration de Propofol, contrastant avec un temps de récupération plus lent

avaient récupéré dans le groupe Propofol contre 50% dans le groupe Midazolam. Comme la plupart des procédures endoscopiques sont réalisées sur une base ambulatoire, l'utilisation du Propofol peut en augmenter le rapport coût/efficacité puisque la durée de surveillance après la bronchoscopie est beaucoup plus courte, contrebalançant ainsi son coût plus élevé.

En outre, la mesure du temps de récupération par l'index BIS et l’utilisation répétée du test de performance continue peuvent enrichir d'autres études, car ils permettent l'évaluation objective de la récupération neurologique après sédation²³. A ce propos, la comparaison des deux groupes a montré un avantage clair pour le Propofol sur tous les éléments testés à 15 minutes et pour certains à 60 minutes après la procédure. Cette étude n'a pas été conçue pour évaluer des déficits d'attention persistants après la bronchoscopie dans le cadre de tâches telles que la conduite automobile ou le travail. Ceux-ci sont probablement uniquement mesurables avec d'autres tests neuropsychologiques plus précis et spécifiques.

La tolérance du patient à la procédure était excellente dans les deux groupes, avec un avantage léger mais significatif pour le Propofol. Notre étude confirme que la sédation offre un degré élevé de satisfaction pour le patient sans compromettre la sécurité.

De façon intéressante, l'évaluation de la tolérance de la procédure diffère entre le patient et l'opérateur.

En d'autres termes, dans notre étude, les médecins ont tendance à sous-estimer la tolérance du patient lors de la bronchoscopie, mettant ainsi l'accent sur les propriétés amnésiantes des deux médicaments.

Certains aspects de notre étude doivent être abordés. Tout d'abord, la sédation a été réalisée par un deuxième médecin formé à l'utilisation du Propofol et non par une infirmière comme c'est souvent le cas avec le Midazolam. Cela peut entraîner des coûts supplémentaires. La gestion de la sédation guidée par l’index bispectral par des infirmières qualifiées semble être sans danger pour les procédures gastro- entérologiques, à condition que des protocoles adéquats établis avec l’équipe d’anesthésie soient mis en place^31-33. Une autre limite de notre étude porte sur la durée courte de la plupart des procédures. Cela peut empêcher de tirer des conclusions concernant des gestes endoscopiques plus longs comme l’ultrason par endoscopie bronchique (EBUS) ou l’endoscopie par électronavigation.

En conclusion, cette étude montre que, avec une formation appropriée, l’utilisation du Propofol pour la sédation, lors de la bronchoscopie souple ambulatoire est sûre, et peut être effectuée par le non- anesthésiste, tout en permettant une plus grande satisfaction des patients. La meilleure récupération neurologique avec le Propofol peut permettre de raccourcir le séjour hospitalier, et donc représenter un avantage économique potentiel. Nous pensons que le Propofol pourrait être le médicament de premier choix pour la sédation chez les patients subissant des procédures endoscopiques.

EVOLUTION DE LA SEDATION EN BRONCHOSCOPIE DEPUIS 2009 :

Notre étude a été publiée en 2009 dans l’European respiratory Journal ³⁴ et a été citée à une trentaine de reprises. Comme discuté dans l’introduction, les nouvelle techniques endoscopiques aussi bien

diagnostiques que thérapeutiques, ont entrainé une augmentation de la durée des procédures. De plus certaines techniques exigent également une collaboration maximale du patient avec le minimum de mouvements qui pourraient interférer avec le geste. De ce fait, la sédation en bronchoscopie prend de plus en plus d’importance.

Depuis 2009, plusieurs études randomisées comparant propofol et midazolam ont également confirmé que le propofol avait une efficacité similaire, voir supérieure au midazolam en terme d’interférence liée à la procédure (mouvement du patient et toux), tout en gardant une bon profil de sécurité^35-37. Il a été prouvé que l’administration de propofol par petit bolus fréquent ne cause pas de dépression respiratoire excessive et constitue une excellente alternative au midazolam ³⁷. La sécurité de ce médicament a été appuyée par une grande étude prospective réalisée à l’hôpital universitaire de Bâle. La technique

d’administration du propofol était similaire à celle utilisée dans notre étude et la profondeur de la sédation était estimée par le médecin réalisant la bronchoscopie. La dose de propofol utilisée était superposable à notre étude (200 mg vs. 135 mg en moyenne respectivement) étant donné un temps d’examen

discrètement plus long (19.6 min vs 12 min). Sur 440 patients consécutifs correspondant à toutes les classes de risques anesthésiologiques (ASA I-IV), aucun effet secondaire majeur n’a été documenté (décès, intubation non-programmée, hospitalisation, transfert aux soins intensifs). En ce qui concerne les effets secondaires mineurs, une désaturation d’oxygène a été notée dans 16.4% des cas et une

hypotension dans 15.4 % des cas ³⁸. La sécurité du propofol a été confirmée dans les procédures longues exigeant des doses plus élevées de propofol, en particulier l’échographie endobronchique (EBUS) ³⁹. Ces diverses études confirment également un temps de récupération plus rapide lorsque le propofol est utilisé, se traduisant potentiellement par une sortie du patient plus précoce ^35,36.

Le propofol et le midazolam peuvent être utilisés conjointement avec d’autres agents pharmacologiques, notamment les opiacés, contrairement à ce que nous avons réalisé dans notre étude. Ce type

d’association n’a pas encore fait ses preuves de manière indiscutable dans le domaine de la sédation en bronchoscopie. En effet, deux études récentes utilisant des opiacés différents (hydrocodone vs alfentanil) sont parvenues à des résultats contradictoires en terme de qualité de sédation ^40,41.

Le propofol peut être administré en bolus comme dans la plupart des études citées, mais également en perfusion continue. Selon Grendelmeier et al, l’administration en continu semble également sure, mais pourrait augmenter la dose totale de propofol nécessaire et prolonger le temps global de la procédure. Ce dernier point est lié principalement à un allongement du temps nécessaire pour atteindre une sédation adéquate avant de commencer la bronchoscopie. Il est important de mentionner que le bolus de propofol administré au départ était faible (10 mg), ce qui pourrait expliquer le délai observé ⁴².

Notre étude a eu un impact important sur ma pratique professionnelle en bronchoscopie. En effet, le propofol reste le médicament le plus utilisé lors de mes endoscopies. Ces dernières sont réalisées dans un cadre hospitalier avec deux soignants formés dans l’assistance des pratiques endoscopiques, mais

continue par pousse-seringue avec un bolus initial de 20 mg généralement. En effet, contrairement à ce qui a pu être publié ⁴², la dose totale me semble plus faible et la sédation plus stable durant la procédure, bien que ces observations n’aient pas été contrôlées.

Un élément, utilisé lors de mes bronchoscopies, a également diminué de manière importante un des problèmes de ventilation classique liés à la sédation, soit l’obstruction des voies aériennes supérieures provoquée par la rétropulsion mandibulaire inférieure. En effet, j’utilise actuellement une canule de Guedel à la place d’une pièce de protection buccale traditionnelle pour protéger le bronchoscope de la morsure. Le bronchoscope est introduit directement dans la canule. Cette dernière permet ainsi de protéger le bronchoscope de la morsure, de servir de guide vers l’orifice laryngé et de garantir l’ouverture permanente des voies aériennes supérieures.

Figure 4 : canule de Guedel ⁴³

Malgré des données de plus en plus convaincante concernant la faisabilité et la sécurité du propofol dans la sédation pour la bronchoscopie, il faut garder à l’esprit que cette médication possède une marge thérapeutique étroite entre la sédation modérée et l’anesthésie générale. De ce fait, en l’absence d’une médication antagoniste disponible, l’administration du propofol doit être réservée à des praticiens correctement formés, dans un environnement équipé pour la surveillance d’une sédation profonde.

L’utilisation du propofol par des non-anesthésistes reste débattue dans le monde médical. Les dernières recommandations de la British Thoracic Society pour la bronchoscopie souple parue en août 2013

La dernière revue de l’European Respiratory Society concernant la sédation en bronchoscopie souple est beaucoup plus ouverte concernant l’utilisation du propofol. Elle souligne que le midazolam reste l’agent pharmacologique de choix, mais que le propofol doit être considéré comme une alternative importante si le praticien est correctement formé sans faire mention de sa spécialité (anesthésiste ou non-anesthésiste)

46.

Il est donc fondamental que les techniques de sédation fassent partie des cursus de formations des spécialistes en endoscopie au sens large à l’avenir. En 2013, le propofol me semble être le médicament de premier choix pour la sédation lors des procédures endoscopiques lorsque que le cadre de sécurité est présent.

REMERCIEMENTS

Nous tenons à remercier le Dr José Haba Rubio pour nous avoir aidé à développer les tests cognitifs utilisés dans cette étude, Nicole Praplan et Marie Metzger pour leur aide dans la réalisation de l'étude. La Fondation Lancardis (Martigny, CH 1920, Suisse) pour son soutien financier.

Un soutien statistique a été fourni par le Centre de recherche clinique de l'Université de Genève et des Hôpitaux Universitaires de Genève (Delphine S. Courvoisier).

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Version originale en anglais

Titre:

Titrated sedation with propofol or midazolam for flexible bronchoscopy:

a randomized trial

Authors: Gregory Clark

, Marc Licker

Alain Bigin Younossian

, Paola M. Soccal

, Jean-Georges Frey

, Thierry Rochat

, John Diaper

, Pierre-Olivier Bridevaux

, Jean- Marie Tschopp

.

Affiliation:

1. Centre Valaisan de Pneumologie, Montana, Switzerland

2. Service de Pneumologie, Geneva University Hospitals, Geneva-Switzerland 3. Service d’Anesthésiologie, Geneva University Hospitals, Geneva-Switzerland 4. Service de Chirurgie Thoracique, Geneva University Hospitals, Geneva-

Switzerland

Keywords: bispectral index, bronchoscopy, midazolam, propofol, recovery, sedation.

ABSTRACT

In this study, we questioned whether propofol provided clinical benefits compared with midazolam in terms of neuropsychometric recovery, safety profile and patient tolerance.

Patients > 18 years of age were randomized to receive midazolam or propofol, given by non-anesthetist physicians to achieve moderate levels of sedation as assessed by the electroencephalographic bispectral index (BIS between 70 and 85). The primary endpoint was the time delay until recovery of the BIS index above 90. Other endpoints included a neuropsychometric continuous performance test (CPT), serious respiratory adverse events, patient tolerance and physician satisfaction.

Neuropsychometric recovery was improved in the propofol compared to the midazolam group as evidenced by faster normalization of BIS index (5.4 ± 4.7 min vs 11.7 ± 10.2 min, p = .001) and better results at the CPT. In the midazolam group, 15% of patients presented profound sedation precluding CPT completion and one patient required mechanical ventilatory support. Patient’s tolerance was significantly better in the propofol group whereas the operator’s assessment was comparable in both groups.

Compared with midazolam, propofol provided a higher quality of sedation in terms of neuropsychometric recovery and patient’s tolerance. BIS-guided propofol administration represents a safe sedation technique that can be performed by the non-anaesthesiologist.

INTRODUCTION:

Sedative techniques using hypnotic and /or analgesic drugs are currently used during flexible bronchoscopy (FB) to facilitate the diagnostic procedure and to improve patient comfort ^6,47. Operators often tend to minimize patient discomfort ^7,8,11 and, although FB can be performed without sedation ^4,9,10, a recent survey revealed that 80% of patients prefer to be sedated during FB ¹¹.

Benzodiazepines are frequently used for sedation given their ease of administration, speed of action and availability of an antidote. Although they undoubtedly enhance operator satisfaction and patient’s tolerance during FB^6,11,12,47, their major drawbacks are related to numerous drug-drug interactions and variability in metabolic clearance at the level of the CYP3A4 and CYP3A5 (approximately five-fold). Consequently, prolonged sedation, respiratory depression, memory disturbances and other cognitive impairments may occur, particularly in the elderly and patients with liver or renal dysfunction²⁸.

In contrast to these long-lasting and poorly predictable sedative effects, propofol (P), - a lipid formulation of 2,6 di- isopropylphenol -, provides a more rapid onset of sedation after delivery and a faster recovery. Several clinical studies have demonstrated the superiority of propofol compared to midazolam regarding recovery of alertness, memory and motor function ^13,14. Thus, there is a keen interest in the use of P in ambulatory practice. While P is commonly and safely used in gastro-enterological endoscopic procedures, its use by the pneumologist is currently hampered by minimal experience with the drug and lack of collaboration with the anaesthesia team ^15-19.

The main purpose of this study was to compare patient’s subjective tolerance, recovery of brain function and safety of use after intravenous administration of P and M by bolus during FB using bispectral index as an objective tool for measuring the depth of sedation.

METHOD Study design

This was a prospective, randomised and controlled study. The institutional review board at each study site approved the protocol. Written informed consent was obtained from all participants before inclusion in the study. The study protocol has been registered at clinical trials.gov (Number NCT00839371)

Subjects

for oxygen therapy), unstable haemodynamic status (defined as a heart rate [HR] < 60 or ≥ 120 and/or a systolic blood pressure [BP] < 100 or > 180 mmHg) and any signs of systemic or pulmonary infection. Other exclusions were patients with predictable difficult upper airways (Mallampati classification score of III or IV).

Study procedures

Following completion of the preprocedural assessments, eligible patients were randomly assigned to the M or P group using sealed and opaque envelopes in a 1:1 allocation ratio.

All patients were equipped with an intravenous line for fluid infusion and were monitored by continuous ECG for heart rate (HR) and rhythm, pulsed arterial oximetry (SaO2) and non-invasive blood pressure. Processed EEG parameters were acquired with a BIS monitor, using Zip prep surface electrodes, with impedance maintained at less than 5kΩ to ensure adequate signal quality (AXP-2000 monitor, 3.11 version software; Aspect Medical Systems, Newton, MA). Raw EEG data from two channels (F7-CZ and F8-CZ) were processed by company proprietary software and the BIS values (calculated for each 4-sec epoch) were continuously displayed along with the trend line.

A study nurse, blinded to the study drug allocation was trained for proper use of all monitoring devices, including the BIS monitor.

For each procedure, the staff consisted of a chest physician trained in FB (operator), a physician in charge of sedation and two nurses for technical assistance and proper data recording. The operator was unaware of the study drug administration as the syringes and connecting lines were masked. Oxygen was administered only if SaO2 was < 92%.

Before starting sedation, lidocaïne was administered topically on the pharynx and upper airways and intravenously (50 mg) to prevent drug-induced pain upon injection. Thereafter, sedation was started by injecting a 4 ml drug bolus (40 mg of P or 2 mg of M). Supplemental doses of drugs (20 mg of P or 2 mg of M) were administered at an interval of > 2 min to achieve and maintain BIS index between 70 and 85 ^20,21. This 2-min time interval between each bolus was based upon previous studies^13,22. The operator inserted the bronchoscope when the target sedation level was reached. The patient’s level of sedation was assessed using the BIS index and the 5-grade Observer Assessment of Alertness/Sedation score (OAA/S; 5=appropriate verbal response to patient’s name, 4=lethargic response, 3=response only after name is spoken loudly and/or repeatedly, 2=response after mild prodding or shaking, 1=response after painful stimuli, 0=no response at all).

Besides BIS index and OAA/S score, blood pressure, SaO2, and HR, were recorded every 3 minutes during the procedure and at 5, 15, 30, 45 and 60 minutes thereafter.

The time necessary to achieve the targeted BIS value after drug injection, the duration of FB, the BIS index recovery time (defined as the time to reach a BIS value > 90) and total doses of M and P were all noted. The cardiopulmonary safety profile was determined by collecting the following adverse events during FB: hypotension (systolic BP < 100 mmHg or mean arterial blood pressure (MAP) < 60 mmHg), tachycardia (HR > 100/min and/or a variation of > 20%

from baseline value), oxygen desaturation (SaO2 decrease < 90% for > 30 s), bradycardia (HR < 50/min).

At 1 hour and 24 hours after FB, the operator and patient, both blinded to the allocation group evaluated 1) the global tolerance to the procedure and 2) the intensity of 4 key symptoms during FB (pain, nausea, breathlessness and

Recovery of neuropsychometric capacities was also assessed 15 min and 60 min after the end of the procedure by a continuous performance test (CPT) ^23,24. In this standardized computer generated test, the subject was instructed to respond by pressing a computer key, to a specified visual stimulus or target (letters A to Z) appearing randomly on a computer screen. Each letter was shown during 250 ms and the interval between the two letters was 1 sec. Over the course of the test (7 minutes), the subject was asked to press a key only when the letter appearing on the screen was the same as the previous one. Each subject was exposed to 335 letters with 170 successful changes. The maximum number of missed targets or omissions errors (OE) possible was 170. The maximum number of false hits or commission errors (CO) possible was 335-170 = 165. These values were recorded by the computer and a score ranging from 0 and 100 was calculated by dividing OE by 170 and CO by 165. A higher score indicated a greater degree of error. These scores define CPT results used in this study. Reaction time (RT) was also recorded. It measured the amount of time between the presentation of the stimulus and the patient's response. A slow reaction time with high commission and omission errors indicates patient inattention.

Study endpoints

The primary endpoint was the time delay from the end of the procedure until recovery of BIS index > 90. Previous studies have demonstrated a good correlation between the BIS index (linear scale from 100 to 0) and clinical sedation scores as assessed by the OAA/S score during the administration of P or M 20,25,26,48.

The secondary endpoints were the patient’s subjective tolerance, operator evaluation of patient tolerance and cardiopulmonary adverse events rate.

Statistical analysis

The sample size was calculated for a two-sided significance α level of 0.05 and a power of 0.8 to detect a 35 percent difference in recovery time between the two groups. In previous studies comparing M and P for outpatient fibroscopy, the average (±SD) recovery time was around 10-12 min (±5 min); thus the minimum number of subjects was 35-40 per group [12, 20]. Results are expressed as mean values with standard deviation, and median values with interquartile range. Parametric tests and Wilcoxon test, when appropriate, were used to assess differences between the groups. Analysis of the differences between the M and P groups were carried out with robust linear regression models for CPT and tolerance to FB results at 15 min and 60 min and a logistic mixed model for OAAS scores. We applied fixed effects for the sedation group and a random effect for patients. A p value < .05 was considered as statistically significant. Recovery time after FB was compared between groups with t-test for unequal variances. It must be emphasized that some patients were unable to complete CPT at 15 min (6 patients) and 60 min (1 patient)

RESULTS

Baseline characteristics

Out of 124 patients, 84 were randomized (figure 1). Two patients in the M group were excluded from the final analysis because of emergency intubation (n=1) and gag reflex precluding the introduction of the bronchoscope in the trachea (n=1). At baseline there was no difference between both groups (table 1).

The time necessary to achieve the targeted BIS value (70-85) after the injection of the sedative drug before starting the FB (TIB), duration of FB and mean dose of M and P necessary to achieve and

maintain the chosen sedation depth according to BIS during FB are shown in table 2.

Overall, the R-Squared value between OAA/S score and BIS measurements was 0.49 for both groups during the procedure.

Recovery parameters after bronchoscopy

The electroencephalographic recovery time (BIS value > 90) was shorter in the P group than in the M group (5.4 ± 4.7 min vs 11.7 ± 10.2 min, p = .001). In addition, the rate of patients with a BIS value > 90 or an OAA/S score = 5 (i.e. awake) at any time after the FB was significantly higher after P than M sedation (figure 2 and 3).

The cognitive recovery evaluated by CPT at 15 min after FB also showed striking and significant differences for all tested items in favour of the P group. At 60 min, no difference was apparent between the groups except the rate of incorrect responses and the reaction time, which remained statistically lower in the P group (table 3). In the M group only, 6/39 (15 %) and 1/39 (3 %) patients at 15 and 60 minutes after FB respectively were unable to complete the CPT trial because of profound sedation. We performed additional comparisons between M and P using non parametric tests, which yielded a similar interpretation on the differences between groups.

Tolerance

The immediate tolerance of FB, as assessed by the patient, was better on most items with P than M and significantly better on the items “Pain”, “Nausea” and “breathlessness” (table 4). At 24 hours after the procedure global patient satisfaction was still better in the P group, whereas the operator’s assessment was similar in the two groups.

Adverse events

Two patients in the M group required ventilatory support due to oxygen desaturation. A 77-year old obese woman with moderate chronic obstructive lung disease required intubation. One other patient with an important gag reflex needed manual ventilation and the endoscopic procedure was postponed. All other desaturation events were transient and easily corrected with nasal oxygen administration. Apart from the two cases above, there was no difference between the two groups (table 5).

DISCUSSION

In this trial, we found that propofol is superior to midazolam to enhance patient tolerance, to shorten recovery time and to facilitate return to baseline neurological function after FB. Indeed, recovery time after sedation is impressively faster after P compared to M. Both sedation techniques appear safe and enhance the completion rate of the procedure.

Propofol sedation guided by BIS during FB proved to be safe, confirming results from previous studies13,15,17,19,22,27. However, the good correlation between OAA/S score and BIS monitoring during the procedure suggests that the OAA/S alone may be sufficient to estimate level of sedation in clinical practice.

The complication rate was similar in both groups, consisting mainly of easily remedied temporary episodes of O2

desaturation and tachycardia. Indeed, O2 had been weaned rapidly at the end of the FB in most cases or within 60 minutes for the remaining patients. The causes of O2 desaturation during FB are manifold (e.g., ventilation-perfusion mismatch due to fluid instillation, and excessive secretions) and were not exclusively due to hypoventilation secondary to sedation, since this has also been observed during procedures without sedation ¹¹. The time to reach the target value of sedation (BIS value 70 to 85) before starting the FB was not faster for P than for M, contrary to what drug pharmacokinetics and some studies might suggest^14,22,28, yet in agreement with other findings¹³. Further, the use of BIS did not induce a change in the average doses of P and M (1.9 mg / kg and 0.08 mg / kg respectively) used in our study, when compared to other studies using only clinical scores as assessment of sedation depth13,22,29,47. The slower recovery time and the relatively persistent confusional state after M (15% of patients were unable to perform the cognitive tests after FB in the M group and none in the P group) cannot be explained by an exaggerated use of M as the dose we used was in the lower range of that recommended in previous guidelines and lower than certain prescription habits in other institutions ^30,47.

We have also shown the intravenous administration of initially lower doses of sedatives by bolus followed by regular increments, to be a simple and safe option, not requiring the use of an infusion pump or target controlled infusion

In addition, measuring the objective time of recovery using the BIS index and performing repeated CPT may enrich further studies, as they allow the objective testing of neurological recovery after sedation ²³. The comparison of both groups showed this clear advantage for P on all items tested at 15 minutes and for some at 60 minutes. That study was not designed to evaluate attentional deficits on usual daily tasks such as driving or working after FB. These are most probably only measurable with other more precise and specific neuropsychological tests

Patient’s tolerance to the procedure was excellent in both groups with a slight but significant advantage for P. Our study confirms that sedation offers a high degree of satisfaction for the patient without compromising safety.

Interestingly, the assessment related to the tolerance of the procedure differed between patient and operator. In other words, physicians tended in our study to underestimate the tolerance of FB, emphasizing the amnesic properties of both drugs.

Some aspects of our study need to be addressed. First, sedation was performed by a second physician trained in the use of P and not by a nurse as is usual practice with M. This may result in additional costs. Managing BIS-guided sedation by trained nurses seems to be safe for gastroenterologic procedures provided adequate protocols are established in collaboration with the anaesthesia team ^31-33 Another limitation of our study relates to the short time of most procedures. This may preclude conclusions regarding longer procedures such as ultrasound guided trans- bronchial needle aspiration or autofluorescence.

In conclusion, this study shows that, with appropriate training, titrated sedation with P using BIS index for FB in an ambulatory setting is safe, can be performed by the non-anaesthetist and allows for greater patient satisfaction. The better neurological recovery with P may allow shorter stay in hospital, representing a potential economical benefit.

We believe that P could be the first choice drug for providing sedation in patients undergoing bronchoscopic procedures.

Acknowledgments

We wish to thank Dr José Haba Rubio for helping us to develop the cognitive tests used in this study, Nicole Praplan and Marie Metzger for their help in performing the study. The Lancardis Foundation (Martigny, CH 1920,

Switzerland), financially supported part of the study.

Statistical support was provided by the Clinical Research Center, University of Geneva and Geneva University Hospitals (Delphine S. Courvoisier).