202 | La Lettre du Neurologue Nerf & Muscle • Vol. XXI - n° 7 - septembre 2017
Acanthocytose – Mouvements choréiques – Chorée-acanthocytose – Syndrome de McLeod Neuropathie périphérique – Augmentation des CPK
Keywords
Acanthocytosis – Choreic disorders – Chorea-acanthocytosis – McLeod syndrome Peripheral neuropathy – Elevated levels of CPK
Où l’étude électrophysiologique est d’un grand apport
dans la démarche diagnostique
Where the electrophysiologic study is greatly useful in the diagnostic process
A. Lacour*, P. Bouche**
* Service de neurologie, centre hospitalier de Roanne.
**Département de neurophysiologie, hôpital de La Pitié-Salpêtrière, Paris.
O b s e r v a t i o n
Monsieur M. Bernard, né le 30 août 1944, est hospitalisé en urgence en janvier 2016 après une crise d’épilepsie généralisée, accompagnée d’une chute, dans un contexte infectieux, avec hyperthermie et agitation psychomotrice. Le patient a 7 enfants, mais il vit seul à son domicile où il est parfaitement autonome, ne bénéficiant pas d’aide à domicile.
En reprenant l’interrogatoire du patient et de son ex-épouse, on apprend qu’il présente des mouvements anormaux depuis l’âge de 39 ans et des troubles cognitifs depuis une quinzaine d’années.
Les crises d’épilepsie remontent à l’enfance.
Aux urgences, la fièvre est à 39 °C, l’examen cardio-pulmonaire est normal. L’abdomen est souple. Le score de Glasgow est à 15, les pupilles sont normales et symétriques, les paires crâniennes sont normales. Les réflexes tendineux sont présents, normaux, sauf l’achilléen gauche, qui n’est pas trouvé, et le réflexe cutané plantaire est en flexion. Il n’y a pas de déficit sensitivomoteur, mais on observe cependant une légère hypopallesthésie aux 4 membres.
Des mouvements anormaux de type choréique sont observés.
L’électrocardiogramme (ECG) est normal. Devant la présence de cette hyperthermie, des hémocultures et une ponction lombaire sont réalisées : elles sont normales. L’examen des urines montre une infection à enterococcus faecalis. La radiographie simple du thorax est aussi normale.
Par ailleurs, le patient présente une cataracte, une hernie inguinale et un adénome prostatique. Il mentionne un tabagisme sevré depuis plusieurs années. Le patient est alors transféré dans le service de neurologie.
L’examen montre que les mouvements choréiques touchent principalement les membres supérieurs et l’extrémité céphalique.
Les pupilles sont normales et réactives. Le reste de l’examen est sans particularité. L’EEG n’a pas trouvé d’activité critique mais un tracé globalement ralenti avec des bouffées d’éléments plus lents, diffus, semblant prédominer en temporal gauche. L’ECG montre un cœur en rythme sinusal régulier avec des QRS fins, sans trouble de conduction ou de repolarisation.
Une radiographie lombaire, demandée en raison de douleurs rachi- diennes, montre un tassement récent de la vertèbre L2, avec un minime recul du mur postérieur. Une IRM lombaire confirme le tassement L2, mais sans anomalie significative du cône terminal et des racines lombosacrées (figure 1).
L’IRM cérébrale ne montre pas de lésion ischémique récente mais des collections péricérébrales bilatérales, évoquant des hydromes avec un léger effet de masse, une atrophie sous-corticale diffuse et étagée associée à une petite atrophie hippocampique sans atrophie putamino-caudée manifeste (figure 2).
Les examens biologiques montrent un syndrome inflammatoire décroissant et le reste des dosages est normal, notamment le cholestérol HDL et LDL. En revanche, le taux des créatines phosphokinases (CPK) est nettement élevé, à 650 pour une normale inférieure à 170.
C’est devant la présence de cette augmentation des CPK qu’est demandée une étude électrophysiologique neuromusculaire (tableaux I et II).
Alors qu’il n’existe aucun point d’appel clinique en faveur d’une neuropathie périphérique, l’étude des conductions nerveuses motrices et sensitives montre de notables anomalies, plus particu- lièrement pour les fibres motrices : on observe un ralentissement marqué de la conduction sur les nerfs fibulaires communs et tibial des 2 côtés de façon grossièrement symétrique. Il n’y a pas d’aspect de dispersion temporelle ni de bloc de conduction. Les latences distales motrices sont normales. Les amplitudes motrices distales sont réduites sur les 4 nerfs testés. Les amplitudes des potentiels sensitifs des nerfs suraux ne sont que modérément diminuées. Sur les 2 nerfs médians, l’amplitude après stimulation de l’index est
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◀ Figure 1.
IRM lombosacrée.
Tassement de la vertèbre L2 ; aucune anomalie des racines ou du cône terminal.
▲ Figure 2 (A et B). IRM cérébrale montrant des collections périventri
culaires bilatérales évoquant des hydromes. Atrophie souscorticale diffuse.
Petite atrophie hippocampique. Pas d’atrophie putaminocaudée manifeste.
A B
normale. Fait important, en détection à l’aiguille électrode, dans les muscles psoas, vastes internes et jambiers antérieurs, les tracés de repos et d’effort sont normaux. Il n’y a donc pas d’élément en faveur d’une pathologie musculaire pouvant expliquer l’élévation des CPK.
D’autre part, les altérations des conductions nerveuses sont plutôt en faveur d’une pathologie axonale des nerfs, d’allure chronique, ancienne, sans aucune traduction clinique ni cause évidente.
L’examen neuropsychologique montre la présence d’une efficience cognitive globale altérée, une désorientation temporelle totale, une orientation spatiale correcte et une altération des capacités atten- tionnelles et de mémoire de travail.
Le tableau clinique comprend donc : une détérioration intellectuelle depuis une vingtaine d’années, des mouvements choréiques depuis un peu plus longtemps et des crises d’épilepsie remontant à l’enfance.
Tableau I. Étude de la conduction motrice.
Nerf et moteurs
Latence
(ms) Amplitude
(mV) Vitesse de conduction
(m/s)
Latences F (ms)
Médian droit
Poignet 3,3 7,9
Coude 9 7,7 46,1
Médian gauche
Poignet 3,3 7,8
Coude 7,9 6,8 50,2
Tibial droit
Cheville 6,9 6 65,8
Creux
poplité 19,6 2,6 30,7
Tibial gauche
Cheville 8,2 7,6 67
Creux poplité
21,4 4 29,8
Fibulaire commun droit
Cheville 4,4 1,8
Sous-col
du péroné 13,7 1,2 31,6
Fibulaire commun gauche
Cheville 5,5 1,8
Sous-col
du péroné 14,8 1,2 32,3
Tableau II. Étude de la conduction sensitive.
Nerfs sensitifs
Latence (ms)
Amplitude (µV)
Vitesse de conduction
(m/s) Médian droit Index-poignet 2,6 32 42,3 Médian
gauche Index-poignet 2,6 31 48,1
Sural droit Cheville-mollet 2,5 8,5 33,2 Sural gauche Cheville-mollet 2,6 14 32,7 Détection : psoas, vastes internes, jambiers antérieurs : normale.
En outre, il existe une neuropathie périphérique de nature axonale d’allure ancienne infraclinique et une élévation des CPK sans cause apparente. Au niveau de la famille, le patient a 2 sœurs et 1 frère : l’une des 2 sœurs présente des mouvements anormaux et des troubles cognitifs et le frère, des mouvements anormaux (figure 3, p. 204). Le patient a 7 enfants ; aucun ne présente de symptômes comme les siens.
Le premier diagnostic envisagé est celui d’une chorée de Huntington, la plus fréquente des maladies associant une chorée et une détérioration intellectuelle, évoluant sur plusieurs années. La prévalence de la chorée de Huntington est de 5-10 pour 100 000 dans la population caucasienne.
La transmission est autosomique dominante. La maladie est causée par une répétition prolongée de CAG sur le bras court
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▼ Figure 3. Arbre généalogique.
85 ans
“mouvements anormaux mal définis”
Maladie d’Alzheimer
Institutionnalisée Propositus
“Mouvements anormaux mal définis”
▼ Figure 4. Frottis sanguin montrant la présence d’acanthocytes : hématies dont le contour est spiculé (1).
du chromosome 4p16.3 dans le gène huntingtine. L’âge de début est situé entre 30 et 50 ans et l’évolution est lentement progressive sur plusieurs années.
Chez l’adulte, parmi les diagnostics différentiels du syndrome choréique, on distingue (1) :
➤ les formes héréditaires – la chorée bénigne héréditaire ; – le groupe des neuroacanthocytoses ;
– l’atrophie dentato-rubro-pallido-luysienne (DRPLA) ; – la maladie de Wilson ;
➤ les formes non héréditaires – la chorée de Sydenham ; – la chorée gravidique ; – les drogues neuroleptiques ; – la lévodopa ;
– le lupus systémique ; – la thyrotoxicose ; – la polyglobulie vraie ; – le sida ;
➤ les formes paranéoplasiques
Lorsqu’une suspicion de maladie de Huntington n’est pas confirmée du fait d’un test génétique négatif (1% des cas), on évoque les pathologies génétiques suivantes :
➤ HDL1, HDL2 (cf. infra, Discussion) et HDL3 ;
➤ SCA17 et SCA1/2/3 ;
➤ DRPLA ;
➤ chorée-acanthocytose ;
➤ syndrome de McLeod ;
➤ NBIA2 ;
➤ NBIA/PKAN ;
➤ ataxie de Friedreich.
Généralement, la chorée de Huntington ne s’accompagne pas de crises d’épilepsie, de neuropathie périphérique et d’élévation des CPK. Par ailleurs, la transmission est autosomique dominante. Or les parents du propositus sont indemnes et aucun des enfants ne présente de symptômes évoquant cette maladie. La transmission dans cette fratrie pourrait bien être autosomique récessive (figure 3).
Il faut noter que la cuprémie, la cuprurie et la céruloplasmi- némie sont normales, éliminant une maladie de Wilson.
Un examen va permettre d’approcher de façon très signifi- cative le diagnostic : c’est le frottis sanguin à la recherche d’acantho cytes. L’examen est positif (figure 4). Il s’agit donc d’une neuroacanthocythose, caractérisée par la présence d’une chorée et d’une atteinte neurologique multisystémique.
D i s c u s s i o n
Dans le cadre des neuroacanthocytoses, on distingue les éléments suivants (2).
➤ Le cœur des syndromes neuroacanthocytosiques qui comprend :
– la chorée acanthocytose (ChAc) ; – le syndrome de McLeod (MLS) ;
– la maladie de Huntington-like 2 (HDL2) ;
– la neurodégénérescence pantothénate kinase (PKAN).
➤ Les neuroacanthocytoses qui sont associées à des désordres des lipo protéines :
– l’abêtalipoprotéinémie (maladie de Bassen-Kornzweig) ; – l’hypobêtalipoprotéinémie familiale ;
– la maladie d’Andersen ;
– une forme atypique de la maladie de Wolman.
➤ Les acanthocytoses dans les maladies de système où des altéra- tions du système nerveux peuvent être observées :
– malnutrition sévère ; – carcinomes ;
– maladies de la thyroïde ; – splénectomie ;
– cirrhose du foie, encéphalopathie hépatique ; – psoriasis ;
– maladie d’Eales ;
– MELAS (encéphalopathie mitochondriale avec acidose lactique et épisodes d’accidents ischémiques cérébraux).
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La Lettre du Neurologue Nerf & Muscle • Vol. XXI - n° 7 - septembre 2017 | 205 La présence d’une chorée et d’une acanthocytose limite le
dia gnostic au cœur des neuroacanthocytoses et, plus particuliè- rement, aux 2 premières, qui ont un phénotype de type maladie de Huntington-like (tableau III) [3].
La chorée-acanthocytose (ChAc) est une affection neurodégéné- rative de transmission autosomique récessive dont les premiers symptômes apparaissent aux alentours de 20 ans, représentant ainsi un début fort tardif pour une maladie récessive. Souvent, les premiers symptômes sont d’ordre psychiatrique, survenant plusieurs années avant les manifestations neurologiques. Dans certains cas, des crises d’épilepsie peuvent précéder l’apparition des mouvements anormaux de plusieurs années, parfois d’une décennie. À côté des mouvements choréiques, il existe des épisodes de dystonie, notamment de dystonie d’alimentation avec protrusion linguale. Il peut aussi exister des dyskinésies orofaciales, des vocalisations involontaires, une dysarthrie et des morsures involontaires de la langue et des lèvres. La marche peut être anormale avec instabilité et spasmes du tronc. La majorité des patients développent une chorée généralisée, quelques-uns, un état parkinsonien. Dans un tiers des cas, les patients présentent des crises généralisées d’épilepsie comme manifestation initiale de la maladie. Les troubles psychiatriques sont fréquents, de type schizophrénie-like ou encore obsessionnel ou compulsif. Le taux des CPK est anormalement élevé et une neuropathie périphérique est habituellement observée, mais généralement moins prononcée que dans le syndrome de McLeod. La biopsie neuromusculaire montre des anomalies en faveur d’une neuropathie axonale chronique et très rarement des altérations d’ordre myopathique. L’évolution est lentement progressive et s’étend sur 15 à 30 ans.
La base moléculaire est le large gène VPS13A, consistant en 73 exons sur le chromosome 9q21, avec pas moins de 75 mutations différentes, rapportées chez 58 patients.
S’agissant du syndrome de McLeod (du nom de l’étudiant chez lequel il a été découvert), le phénotype du groupe sanguin est caractérisé par l’absence de l’antigène Kx et une expression faible de l’antigène Kell. La protéine XK, qui est en cause dans le
phénotype, due à une mutation du gène XK, porte l’antigène Kx.
Elle est liée à un complexe comprenant la glycoprotéine Kell.
Les patients porteurs du phénotype du groupe sanguin McLeod présentent une acanthocytose et une élévation du taux des CPK.
Ils développent le syndrome de McLeod sur plusieurs décennies. La transmission du syndrome est liée à l’X. Le début des symptômes se situe entre 25 et 60 ans et la durée de la maladie peut s’étendre sur plus de 30 ans, ce qui est plus long que pour la ChAc. Un tiers des patients se présente initialement avec des mouvements choréiques identiques à ceux de la maladie de Huntington. Par la suite, la plupart des patients présentent des mouvements choréiques.
Peuvent s’y associer des dyskinésies faciales et des vocalisa- tions mais pas de morsure de langue ou de lèvres, de dystonie, de dysphagie ou de parkinsonisme comme dans la ChAc. Des manifestations psychiatriques sont fréquentes et peuvent précéder de plusieurs années les mouvements anormaux. Un déficit cognitif apparaît plus tardivement. Des crises généralisées d’épilepsie sont présentes chez 50 % des patients. Une élévation du taux des CPK est presque toujours observée et la moitié environ des patients développe une faiblesse musculaire avec atrophie, plus marquée que dans la ChAc, cependant jamais de façon importante. Il existe une neuropathie sensitivomotrice plus nette que dans la ChAc et des signes variables d’atteinte musculaire. Environ 60 % des patients ont une cardiomyopathie, cause fréquente de décès (4).
La maladie de Huntington-like 2 débute généralement chez l’adulte jeune, mais, comme pour la maladie de Huntington, l’âge de début est inversement lié à la taille de l’expansion de la répétition des trinucléotides. Elle affecte essentiellement les sujets d’origine africaine. Les patients développent des manifestations psychiatriques avant l’apparition des mouvements choréiques, du parkinsonisme ou de la dystonie. Les réflexes tendineux sont habituellement vifs, et il n’existe aucun élément en faveur d’une atteinte neuromusculaire. Aucune crise d’épilepsie n’a été rapportée chez ces patients. L’acanthocytose n’est observée que chez 10 % des patients et le taux des CPK est normal. L’IRM montre une atrophie du striatum, et plus particulièrement du noyau caudé.
Tableau III. Caractéristiques principales des syndromes neuroacanthocytosiques.
ChAC MLS HDL2 PKAN
Transmission AR Liée à l’X AD AR
Gène VPS13A XK JPH3 PKAN2
Localisation 9q21 Xp21 16q24.3 20p13
Protéine Choréine XK Junctophiline-3 Pantothénate-kinase 2
Âge de début 20-30 ans 25-60 ans 20-40 ans Enfance
Chorée +++ +++ +++ +++
Autres mouvements anormaux
Dystonie d’alimentation et de la marche ; morsure de langue et des lèvres
Vocalisations Dystonie ;
parkinsonisme
Dystonie ; parkinsonisme ;
spasticité
Épilepsie Généralisée ; partielle ; complexe Généralisée – –
Neuropathie Oui Oui – –
Cardiopathie - oui – –
CPK 300-3 000 300-3 000 N N
Acanthocytes +++ +++ ± ±
Imagerie Atrophie du striatum Atrophie du striatum Atrophie corticale et du striatum Signe de “l’œil du tigre”
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▲ Figure 5. Biopsie nerveuse. Nerf musculocutané de la jambe ; perte notable de fibres myélinisées de gros diamètre.
Une atrophie corticale généralisée se développe généralement au cours de l’évolution de la maladie. Des inclusions neuro- nales intranucléaires immunoréagissant avec l’ubiquitine ont été observées dans le cerveau de ces patients. L’affection est due à l’expansion de la répétition des trinucléotides du gène junctophilin 3 (JPH3) [5].
La neurodégénérescence associée au pantothénate-kinase (PKAN) est transmise selon le mode autosomique récessif.
Cette affection est incluse dans le groupe de désordres liés à une accumulation cérébrale de fer ou NBIA (Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation). L’affection débute dans l’enfance avec une évolution assez rapide sur 10 ans. Les manifestations initiales comprennent des dystonies orofaciales et des membres, une choréoathétose et une spasticité. Une dystonie linguale peut être présente mais elle n’est pas liée à l’alimentation comme dans la ChAc. D’autres manifestations, telles qu’une palilalie ou une dysarthrie, sont observées. La plupart des patients développent une rétinite pigmentaire et un tiers des cas, des troubles cognitifs. L’acanthocytose est présente dans 8 à 10 % des cas. L’IRM montre l’aspect typique “d’œil du tigre” sur les noyaux gris centraux. L’affection (anciennement appelée “syndrome d’Hallervorden-Spatz”) est due à des mutations du gène panto- thénate-kinase 2 (PKAN2), localisé sur le chromosome 20p13.
Dans cette affection, il n’existe pas non plus d’élément pour une atteinte neuromusculaire et le taux des CPK est normal (6).
Au terme de cette revue des affections comprenant une chorée, des troubles cognitifs et/ou psychiatriques et une acantho- cytose, seules 4 entités peuvent être retenues. Seules les 2 premières correspondent au tableau présenté par le patient, notamment par la présence d’une élévation du taux des CPK et d’une neuropathie périphérique. Celle-là a pu être confirmée par la biopsie neuromusculaire réalisée chez le patient, qui a montré une perte marquée des fibres myélinisées de gros diamètre, évoquant une axonopathie chronique (figure 5). Ce type de neuropathie a été rapporté par G. Vita et al. (7) dans la ChAC.
Des aspects de démyélinisation/remyélinisation ont aussi pu être observés (8). L’aspect d’atrophie musculaire neurogénique a également été trouvé dans cette affection (9). Dans la série des 22 cas de syndrome de McLeod, rapportée par A. Danek
et al. (4), tous les patients ont une élévation du taux des CPK, et une neuropathie périphérique avec aréflexie dans tous les cas, sauf 2.
D’autres examens vont orienter le diagnostic : l’échographie cardiaque est normale ainsi que l’antigène Kell (anormal dans le MLS). La trans- mission semble le plus vraisemblablement de type autosomique récessif, en tout cas pas dominant et très probablement non lié à l’X.
Le dosage de la choréine (qui est en cours) pourrait apporter des éléments décisifs pour le diagnostic.
Compte tenu de ces éléments − mode de transmission, antigène Kell −, le diagnostic le plus vraisemblable est celui de chorée-acanthocytose.
Il faut donc retenir que devant un tableau de chorée-acanthocytose, la présence d’une neuropathie périphérique oriente vers 2 diagnostics : la chorée-acanthocytose et le syndrome de McLeod, qui ont de nombreux points communs et des différences, entre autres, le mode de trans- mission et la présence d’une cardiopathie dans le McLeod. Le diagnostic définitif est apporté par la biologie moléculaire. ■
1. Jung HH, Danek A, Walker RH. Neuroacanthocytosis syndromes. Orphanet J Rare Dis 2011;6:68.
2. Danek A, Walker RH. Neuroacanthocytosis. Curr Opin Neurol 2005;18(4):386-92.
3. Walker RH, Jung HH, Dobson-Stone C et al. Neurologic phenotypes associated with acanthocytosis. Neurology 2007;68(2):92-8.
4. Danek A, Rubio JP, Rampoldi L et al. McLeod neuro acanthocytosis: genotype and phenotype. Ann Neurol 2001;50:755-64.
5. Walker RH, Rasmussen A, Rudnicki D et al. Huntington’s disease-like 2 can present as chorea-acanthocytosis. Neurology 2003;61:1002-4.
6. Pellecchia MT, Valente EM, Cif L et al. The diverse phenotype and genotype of panto- thenate kinase- associated neurodegeneration. Neurology 2005;64(10):1810-2.
7. Vita G, Serra S, Dattola R et al. Peripheral neuropathy in amyotrophic chorea-acantho- cytosis. Ann Neurol 1989;26(4):583-7.
8. Sobue G, Mukai E, Fujii K et al. Peripheral nerve involvement in familial chorea- acantho cytosis. J Neurol Sci 1986;76(2-3):347-56.
9. Ohnishi A, Sato Y, Nagara H et al. Neurogenic muscular atrophy and low density of large myelinated fibres of sural nerve in chorea-acanthocytosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1981;44(7):645-8.
Références bibliographiques
A. Lacour déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
P. Bouche n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.
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