Tumor necrosis factor-Receptor-Associated Periodic Syndrome (TRAPS): définition, pathogénie, clinique, traitement

Le TRAPS (Tumor necrosis factor-Receptor-Associated Periodic Syndrome), anciennement appelé la fièvre hibernéenne, est une maladie génétique autosomique à transmission mendélienne dominante liée à des mutations du récepteur 1A du TNF (le TNFRSF1A) appartenant au groupe des fièvres récurrentes héréditaires. Le TRAPS se traduit par une fièvre prolongée associée à des accès douloureux articulaires, abdominaux, musculaires,

cutanés, et oculaires [1]. La survenue des crises est variable d’un sujet à l’autre. Les patients ont un risque important de développer une amylose de type AA. Les mécanismes de la maladie ne sont pas complètement élucidés. Le mécanisme pathogénique le plus probable chez certains patients est un défaut de libération du TNFRSF1A membranaire en réponse à une stimulation donnée induisant un état inflammatoire important. Les anti

Résumé

Le Tumor necrosis factor Receptor Associated Periodic Syndrome (TRAPS), est une maladie rare qui appartient au groupe des fièvres récurrentes ou syndromes auto- inflammatoires héréditaires. Le TRAPS est une affection héréditaire, transmise sur le mode autosomique dominant en rapport avec une mutation du gène TNFRSF 1A localisé sur le bras court du chromosome 12 (en 12p13), codant pour le récepteur 1A du TNF. Les manifestations du TRAPS sont classiquement caractérisées par des accès inflammatoires qui se traduisent par une fièvre associée à des douleurs abdominales, des arthralgies ou des arthrites, des myalgies, des lésions cutanées ou encore une atteinte oculaire. Ces patients ont un risque accru de développer une amylose de type AA. La corticothérapie est la base du traitement, mais elle ne permet pas de prévenir l’amylose. Le traitement par anti TNF α parait très prometteur pour réduire les accès et améliorer la qualité de vie de ces patients.

Mots clés :

Abstract

Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome (TRAPS) is a rare disease which belongs to inherited periodic febrile conditions.

TRAPS is an inherited autosomal dominant auto inflammatory disease linked to chromosome 12p13, and more specifically with mutations within the TNFRSF1A gene. It is characterized by recurrent attacks of fever and pain in the joints, abdomen, muscles, skin, and eyes.

Patients with TRAPS are at risk for AA amyloidosis. Corticosteroids are the cornerstone of TRAPS treatment but only with a suspensive effect.

Preliminary experiences with recombinant TNFα- receptor analogues in the treatment appear be promising.

Key words :

Tumor necrosis factor-Receptor-Associated Periodic Syndrome (TRAPS): définition, pathogénie, clinique, traitement.

Tumor necrosis factor Receptor-Associated Periodic Syndrome (TRAPS): definition, pathogenesis, clinical, treatment.

Nessrine Akasbi, Fatima Ezzahra Abourazzak, Taoufik Harzy

Service de rhumatologie, CHU Hassan II, Fès - Maroc.

Rev Mar Rhum 2014; 28: 25-9

Correspondance à adresser à : Dr N. Akasbi

inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les corticoïdes semblent être efficaces pendant les crises. L’hypothèse pathogénique d’une activité excessive du TNF-α, a conduit à proposer un traitement par des agents inhibiteurs du TNFα.

EpiDéMiologiE

Les Le TRAPS est une maladie rare dont la prévalence est inconnue, mais surtout sous-diagnostiquée. Toutes les ethnies peuvent être touchées et à tout âge. En générale, les poussées du TRAPS se manifestent pour la première fois lors de la deuxième décennie de vie. Le sex-ratio est proche de 1 [2].

Le TRAPS a été décrit, pour la première fois en 1982 par Williamson et al [3], dans des populations écossaises et irlandaises, sous le nom de fièvre hibernéenne familiale.

Cependant, plus récemment, des observations de TRAPS ont également été décrites dans d’autres populations, et notamment méditerranéennes et afro-américaines [4].

génétiquE Et pAthogéniE Du tRApS

Le TRAPS est une affection héréditaire dominante, très polymorphe et sans corrélation génotype-phénotype. Le gène responsable de cette affection est situé sur le bras court du chromosome 12 en 12p13, codant pour le récepteur de type 1A du TNF de 55 kDa. Ce récepteur est formé de trois parties : une extramembranaire incluant quatre unités CRD de 1 à 4, une transmembranaire et une dernière intracellulaire [5,6]. La physiopathologie du TRAPS est encore mal connue. On dénombre à l’heure actuelle 85 mutations, dont 52 sont associées avec certitude à un phénotype de TRAPS [3]. Dans la majorité des cas, les mutations intéressent la cystéine qui est impliquée dans la structure spatiale de la partie extracellulaire du TNFRSF 1A, et en particulier les domaines CRD1 et CRD2 [6]. La conséquence fonctionnelle de cette mutation est un défaut partiel de clivage du récepteur membranaire par les métalloprotéases et donc une diminution de la production de TNFRSF1A soluble aboutissant à un défaut d’inhibition du TNF circulant [1,2], responsable d’un état inflammatoire important, mais cette anomalie ne semble pas retrouvée pour toutes les mutations. Le TNF-α n’apparaît pas augmenté dans certains cas, alors que des taux élevés d’autres cytokines pro inflammatoires ont été retrouvé telle que interleukine (IL) 6 [7] et l’IL-1β [8], ceux- ci semblent jouer un rôle majeur dans la physiopathologie de ce syndrome auto-inflammatoire.

L’hypothèse communément admise actuellement stipule

que le TRAPS est dû partiellement à une augmentation de la signalisation du TNF-α, via le TNFR1 transmembranaire et une diminution des réserves sériques du TNFR1 soluble.

CliniquE

Le TRAPS se caractérise par des accès récurrents, de durée classiquement supérieure à cinq jours comprenant de la fièvre, de manifestations abdominales, une atteinte cutanée et rhumatologique.

Les poussées de la maladie peuvent être déclenchées par de multiples facteurs favorisants, variables d’un patient à l’autre : infections virales, stress, traumatisme, menstruations. La grossesse pourrait être un facteur protecteur au cours du TRAPS [9-11].

Fièvre

C’est le symptôme majeur qui peut atteindre 41 C mais habituellement modérée, présente lors des poussées chez la quasi totalité des malades. Elle se caractérise classiquement par sa durée prolongée (plusieurs jours, voire semaines), mais des accès fébriles plus courts peuvent exister.

Manifestations abdominales

Les douleurs abdominales sont quasi constantes, elles sont de type colite spasmodique, parfois très violentes s’accompagnant de diarrhée ou de constipation, de nausées, et de vomissements. Ces douleurs peuvent mimer un tableau d’abdomen chirurgical, conduisant à des laparotomies blanches.

Signes cutanés

Les lésions observées au cours du TRAPS peuvent être de plusieurs types : des lésions de type urticaire, des plaques érythémateuses confluentes évoluant vers des lésions annulaires à centre clair, un œdème périorbitaire légèrement érythémateux qui peut s’accompagner d’une conjonctivite douloureuse et des lésions de pseudocellulite très spécifique du syndrome apparaissant comme des lésions œdémateuses et érythémateuses, de taille variable, à bord mal défini, chaudes, sensibles à la palpation, touchant les membres inférieurs ou supérieurs. Elles sont constamment accompagnées de myalgies. L’éruption cutanée paraît épargner le visage.

Manifestations rhumatologiques

Sur le plan ostéoarticulaire, les arthralgies sont très fréquentes, elles sont concomitantes aux poussées et présentes chez environ deux tiers des patients. Elles sont

monoarticulaires ou oligoarticulaires. Les arthrites sont rares, volontiers asymétriques et non érosives, affectant préférentiellement les grosses articulations. L’atteinte articulaire érosive dans le cadre du TRAPS est très rare. Un seul cas a été rapporté dans la littérature par Schoindre et al [12]. Des ténosynovites des fléchisseurs ou des les extenseurs des mains et des pieds peuvent être décrites [13]. Les rachialgies sont exceptionnelles. Les myalgies sont fréquentes, migratoires et suivent les lésions cutanées.

Autres manifestations :

- Des douleurs thoraciques et scrotales, des céphalées.

- Des adénopathies satellites des lésions cutanées peuvent s’observer.

- Une conjonctivite aseptique accompagnant l’œdème périorbitaire.

- Un épanchement pleural aseptique.

BiologiE Du tRApS

Les signes biologiques sont aspécifiques : élévation de la CRP, de la vitesse de sédimentation (VS), du fibrinogène, une polynucléose neutrophile, une thrombocytose, une hypergammaglobulinémie polyclonale, et une consommation modérée du complément. Ces signes sont habituels au cours des accès [14]. Il n’y a typiquement pas d’auto-anticorps. Le dosage du TNFRSF1A soluble en intercrise est inférieur à 1 ng/ml chez la plupart des patients ayant un TRAPS. Durant un accès inflammatoire ses valeurs restent basses ou parfois deviennent transitoirement normales. Le nombre des récepteurs TNFRSF1A sur la membrane cellulaire des leucocytes est, en revanche, augmenté. Le dosage du TNFRSF1A est interprété en fonction de la clairance de la créatinine [15].

Le diagnostic de certitude du TRAPS est moléculaire.

L’analyse de l’ADN génomique confirme typiquement une mutation du gène TNFRSF1A sur le chromosome 12p13.

L’identification d’une mutation chez un sujet doit conduire à la réalisation d’un dépistage familial.

CoMpliCAtionS Et pRonoStiC

Le nombre, l’intensité, la durée et la diversité des signes cliniques au cours des crises sont variables d’un sujet à l’autre et chez un même sujet d’une crise à l’autre.

Le pronostic à long terme du TRAPS est essentiellement dominé par la survenue d’une amylose secondaire de type AA. On estime qu’environ 25 % des patients atteints de TRAPS développent au cours de leur maladie une amylose [16]. Le pronostic peut être mis en jeu par des complications

iatrogènes dues aux différentes thérapeutiques notamment les corticoïdes et les immunosuppresseurs.

tRAitEMEnt

Le traitement du TRAPS n’est pas codifié. Plusieurs thérapeutiques ont été proposées.

Colchicine

Par analogie avec les poussées inflammatoires lors de la fièvre familiale méditerranéenne, plusieurs patients ont été traités avec de la colchicine. Cependant, ce traitement n’est pas efficace et ne permet pas de prévenir ni la récurrence des crises ni l’amylose AA.

Anti inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Les AINS peuvent avoir un effet symptomatique modéré pendant les crises, mais ils ne préviennent ni les accès ni l’amylose [1].

Corticothérapie

Les corticoïdes sont généralement efficaces à une dose supérieure à 20 mg/jour sur les symptômes sans toutefois réduire la fréquence des accès [15]. Chez les patients avec des poussées corticosensibles, l’effet du traitement semble s’atténuer avec le temps et le recours à des doses de plus en plus élevées sont nécessaires à long terme pour maintenir une réponse clinique satisfaisante [17].

Inhibiteurs du TNF-α

En se fondant sur l’hypothèse physiopathologique, que les accès inflammatoires sont dépendants d’une activité excessive du TNF-α, il est logique de proposer comme traitement des agents inhibiteurs de cette cytokine.

Parmi ces molécules, l’Etanercept (Enbrel®), une molécule de fusion du récepteur soluble de type 2 du TNF-α avec une immunoglobuline, semble parfaitement désignée pour être utilisée dans le TRAPS. Le schéma thérapeutique testé est celui du traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde, soient 2 injections sous-cutanées d’Etanercept par semaine au long cours. Dans une étude observationnelle, Gallon et al [18] ont noté une réponse clinique satisfaisante chez 7/9 patients traités par Etanercept alors que 2 ne s’amélioraient que sur le plan biologique. Une étude prospective en ‘‘cross over’’

portant sur 7 patients a comparé la consommation de corticoïdes durant 20 semaines alternativement avec ou sans Etanercept. Les 5 patients corticosensibles ont consommés significativement moins de corticoïdes lors du traitement par Etanercept [19]. Cependant d’autres

observations rapportent un échec de l’Etanercept [20] ou un échappement lors de traitement prolongé [21]. Au total ce traitement a permis une diminution de la fréquence des accès, une amélioration de la qualité de vie des patients et une épargne cortisonique mais son action sur la prévention de l’amylose reste à démontrer.

Les patients atteints du TRAPS sembleraient contre indiqué un anti- TNF-α monoclonal tel que l’Infliximab, et l’Adalimumab vue le risque de réaction inflammatoire paradoxale [22, 23]. Cependant, certains patients ont répondu favorablement à l’Infliximab [24]. On suppose alors que la réponse à l’Infliximab et le développement des réactions inflammatoires paradoxales peut dépendre du type de la mutation portée par le patient.

Autres biothérapies

Le traitement par l’Anakinra, un antagoniste recombinant du récepteur de l’interleukine 1β a donné des résultats intéressants dans le traitement du TRAPS [25-27], particulièrement chez les patients qui n’ont pas répondu à l’étanercept [21].

L’Anakinra pourrait constituer un recours en cas d’échec du traitement ou d’échappement à l’étanercept.

Le Tocilizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui bloque l’action des récepteurs de l’interleukine 6, largement utilisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, a été testé dans le TRAPS avec des résultats très encourageants. Ainsi, Vaita et al [28] ont rapport le cas d’un patient atteint de TRAPS traité par Tocilizumab avec une amélioration clinique et biologique, une réduction de la récurrence des crises et la prévention de survenue d’autres crises.

ConCluSion

Le TRAPS est une affection héréditaire autosomique dominante en rapport avec des mutations du récepteur de type 1A du TNF. Il appartient au groupe des syndromes auto-inflammatoires héréditaires. Le TRAPS est caractérisé par la récurrence d’accès de fièvre et d’inflammation d’organe. La principale complication reste l’amylose AA. Le traitement est symptomatique, l’avènement des biothérapies, particulièrement l’Etanercept a amélioré le pronostic du TRAPS. Des études prospectives randomisées en double aveugle sont nécessaires pour évaluer l’efficacité des anti TNF-α et des autres biothérapies dans le traitement du TRAPS.

DéClARAtion D’intéRêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt.

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