1ere ligne par Vidaza-Venetoclax dans les LAM du sujet âgé, l’expérience Niçoise
Pr Thomas CLUZEAU CHU de Nice, service d’hématologie clinique Université Cote d’Azur, Université Nice Sophia Antipolis Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire, INSERM U1065
Disclosures
Clinical Research: Aprea (PI GFM APR), Novartis, Alexion, Celgene/BMS, Amgen, Syros, Kartos, Arog
Advisory boards: Celgene, Abbvie, Jazz Pharma, Roche, Novartis, Agios
Education: Novartis, Amgen, Sanofi, Astellas
International congresses: Sanofi, Pfizer, Celgene, Novartis
Traitement de référence
RC 70% médiane OS 23 mois
RC 18%, médiane OS 5 mois
RC 28%, médiane OS 12 mois
Nouveau standard de traitement:
AZA + VEN
AZA + VEN
R
2:1 (n = 433)Vénétoclax + AZA
VEN 400 mg p.o., par jour, J1-28 + AZA 75 mg/m
2s.c./i.v. J1-7
(n = 286)
(n = 145)
Placebo + AZA
PBO, par jour, J1-28
+ AZA 75 mg/m
2s.c./i.v. J1-7
AZA + VEN : Population
AZA + VEN: Tolérance
Augmentation de la toxicité hématologique, mais sans augmentation du taux de décès précoce (7 % vs 6 %)
AZA + VEN (n = 283)
AZA + PBO (n = 144)
Tous grades Grade ≥ 3 Tous grades Grade ≥ 3 Nombre de patients (%)
Tous effets indésirables 283 (100) 279 (99) 144 (100) 139 (97)
Effets indésirables hématologiques Thrombocytopénie Neutropénie Neutropénie fébrile Anémie
Leucopénie
236 (83)
130 (46) 119 (42) 118 (42) 78 (28) 58 (21)
233 (82)
126 (45) 119 (42) 118 (42) 74 (26) 58 (21)
100 (69)
58 (40) 42 (29) 27 (19) 30 (21) 20 (14)
98 (68)
55 (38) 41 (28) 27 (19) 29 (20) 17 (12)
AZA + VEN: Tolérance
AZA + VEN: Survie
Augmentation significative de la survie globale médiane à 14,7 mois pour l’association AZA + vénétoclax
(%)
Suivi médian : 20,5 mois (< 0,1-30,7)
HR = 0,66 IC95 : 0,52-0,85
p < 0,001
Évts /patients
Durée médiane, mois
Médiane survie globale, mois (IC95)
AZA + VEN 161/286 (56) 7,6 (< 0,1-30,7) 14,7 (11,9-18,7) AZA + PBO 109/145 (75) 4,3 (0,1-24,0) 9,6 (7,4-12,7)
286 219 198 168 143 117 101 54 23 5 3 0
145 109 92 74 59 38 30 14 5 1 0 0
Patients, n
AZA + VEN: Survie
Sous-groupes AZA + VEN AZA + PBO
Hazard Ratio for Death (IC95) Nbre d’événements/total (%)
Tous patients 161/286 (56,3) 109/145 (75,2) 0,64 (0,50-0,82)
Sexe Hommes Femmes
61/114 (53,5) 100/172 (58,1)
41/58 (70,7) 68/87 (78,2)
0,68 (0,46-1,02) 0,62 (0,46-0,85) Âge
< 75 ans
≥ 75 ans
66/112 (58,9) 95/174 (54,6)
36/58 (62,1) 73/87 (83,9)
0,89 (0,59-1,33) 0,54 (0,39-0,73)
Zone géographique États-Unis Europe Chine Japon Reste du monde
27/50 (54,0) 70/116 (60,3) 9/24 (37,5) 10/24 (41,7) 45/72 (62,5)
21/24 (87,5) 46/59 (78,0) 5/13 (38,5) 9/13 (69,2) 28/36 (77,8)
0,47 (0,26-0,83) 0,67 (0,46-0,97) 1,05 (0,35-3,13) 0,52 (0,20-1,33) 0,73 (0,45-1,17) ECOG score à l’inclusion
Grade < 2 Grade ≥ 2
89/157 (56,7) 72/129 (55,8)
65/81 (80,2) 44/64 (68,8)
0,61 (0,44-0,84) 0,70 (0,48-1,03) Type de LAM
De novo Secondaire
120/214 (56,1) 41/72 (56,9)
80/110 (72,7) 29/35 (82,9)
0,67 (0,51-0,90) 0,56 (0,35-0,91) Risque cytogénétique
Intermédiaire Faible
84/182 (46,2) 77/104 (74,0)
62/89 (69,7) 47/56 (83,9)
0,57 (0,41-0,79) 0,78 (0,54-1,12)
Marqueur moléculaire FLT3
IDH1 IDH2 IDH1 ou IDH2 TP53 NPM1
19/29 (65,5) 15/23 (65,2) 15/40 (37,5) 29/61 (47,5) 34/38 (89,5) 16/27 (59,3)
19/22 (86,4) 11/11 (100,0) 14/18 (77,8) 24/28 (85,7) 13/14 (92,9) 14/17 (82,4)
0,66 (0,35-1,26) 0,28 (0,12-0,65) 0,34 (0,16-0,71) 0,34 (0,20-0,60) 0,76 (0,40-1,45) 0,73 (0,36-1,51) LAM avec modifications liées
à la myélodysplasie Oui
Non
56/92 (60,9) 105/194 (54,1)
38/49 (77,6) 71/96 (74,0)
0,73 (0,48-1,11) 0,62 (0,46-0,83)
Nbre de blastes dans la moelle osseuse
< 30 % 30 à < 50 %
≥ 50 %
46/85 (54,1) 36/61 (59,0) 79/140 (56,4)
28/41 (68,3) 26/33 (78,8) 55/71 (77,5)
0,72 (0,45-1,15) 0,57 (0,34-0,95) 0,63 (0,45-0,89)
En faveur de AZA + VEN En faveur de AZA + PBO
0,1 1,0 10,0
AZA + VEN: Résultats
Augmentation significative du taux de rémission complète à 36,7 % pour l’association AZA + vénétoclax
(%)
Réponse
66,4 %
28,3 %
(%)
RC RCi
AZA + VEN: Résultats
(%)
Pourcentage de patients
AZA + VEN AZA + PBO
135 /182 28
/89
55 /104 13
/56
142 /214 33
/110
48 /72 8
/35
46 /61 3
/28
21 /29 8
/22
18 /27 4
/17
21 /38 0
/14
Risque cytogénétique Sous-type de LAM Mutation moléculaire
IDH1/2 FLT-3 NPM1 TP53
En pratique au CHU de Nice
Coordination de la prise en charge régionale
Protocole de prise en charge proposé à tous les centres
Réunion régionale prévue le 4 Février 2021
LAM non éligible à la chimiothérapie intensive
Pas de critères d'âge
Discussion d’inclusion protocolaire: P-2002 en ce moment
Protocole de prise en charge proposé
Hospitalisation systématique en CHU ou en CH pour le premier cycle
AZA 75 mg/m²/j pendant 7 jours tous les 28 jours
VEN
100mg J1
200mg J2
400mg à partir de J3 – J28
Protocole de prise en charge proposé
Prévention du syndrome de lyse tumoral
Hydratation Nacl 2000ml/l
Fasturtec systématique au J1 puis monitoring de l’uricémie
Bilan tous les jours pendant les 5 premiers jours
Prophylaxie anti-infectieuse
Bactérienne: aucune, ATB large spectre si fièvre
Virale: aucune, Valaciclovir si signes cliniques
Antifongique: Ambisome 3mg/kg 3 fois par semaine si PNN < 500 avec monitoring de la kaliémie et de la fonction rénale
Protocole de prise en charge proposé
En cas de nécessité d’utilisation d’un azolé
Protocole de prise en charge proposé
Evaluation médullaire systématique à J28
Si patient en RC/RCi/RP: poursuivre traitement en HDJ sur le schéma dans le centre d’origine
AZA 75 mg/m²/j pendant 7 jours tous les 28 jours
VEN 400mg J1 à J14
Si patient non en RC/RCi/RP: poursuivre traitement en hospitalisation
AZA 75 mg/m²/j pendant 7 jours tous les 28 jours
VEN 400mg J1 à J28
Protocole de prise en charge proposé
Si réponse: Myélogramme tous les 3 cycles
Si absence de réponse après 3 cycles: poursuite traitement par AZA seul jusqu’à minimum 6 cycles
Allogreffe à discuter dès obtention de réponse pour les patients éligibles
Expérience niçoise
Avant Juin 2020:
Association majoritairement utilisée en situation R/R
Toxicité hématologique très importante
Toxicité majorée en situation de rechute post allogreffe
Efficacité médiocre: 1/6 (17%) de répondeurs (RC)
Après Juin 2020:
Association utilisée en première ligne
Toxicité manageable avec le protocole proposé
Efficacité excellente: 10/10 (100%) de répondeurs (4RC, 4RCi, 2RP)
Conclusion
AZA + VEN: nouveau standard de traitement
Toxicité hématologique manageable
Attention aux interactions médicamenteuses
Taux de réponse nettement supérieur à AZA seul
MAIS pas d’amélioration pour tous les sous groupes moléculaires
Essais cliniques +++: Pevonedistat, Magrolimab, APR-246 …etc
