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ERC – Dans une étude ouverte (TANGO II), 72 patients avec une IU compliquée (y compris la pyélonéphrite aiguë), une pneumonie no- socomiale ou causée par la ventilation mécanique, des bactériémies ou des infections intra-abdominales compliquées à ERC confirmées ou suspectées, ont été traités pendant 7 à 14 jours avec la combi- naison méropénem/vaborbactame (4 g IV administrés toutes les 8 heures en perfusion de 3 heures) ou le meilleur traitement dispo- nible (carbapénèmes, aminoglycosides, polymyxine B, colistine ou tigécycline seuls ou en combinaison, ou ceftazidime/avibactame en monothérapie). Le taux de guérison clinique 7 jours après l’arrêt du traitement était significativement plus élevé avec la combinaison méropénem/vaborbactame en comparaison du meilleur traitement disponible (57,1 vs 26,7 %).7
EFFETS INDÉSIRABLES – Les effets indésirables du méropénem/
vaborbactame incluent des céphalées, des réactions au point de perfusion et des diarrhées. Comme avec les autres antibiotiques de la famille des bêtalactamines, des infections à Clostridium difficile et des réactions d’hypersensibilité graves peuvent se produire. Des convulsions et d’autres effets sur le SNC ont été rapportés lors de l’utilisation du méropénem. Des thrombocytopénies sont survenues chez des patients dont la fonction rénale était altérée traités avec le méropénem, mais aucune hémorragie cliniquement significative n’a été rapportée.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Les carbapénèmes peuvent diminuer les concentrations sériques du valproate (Depa- kine et autres – F, B ; Orfiril – CH) et augmenter le risque épileptique ; si la coadministration du valproate et de la combinaison méro- pénem/vaborbactame est nécessaire, un autre traitement antiépilep- tique peut être nécessaire. Le probénécide (Probenecid biokanol – F ; Santuril – CH ; non commercialisé – B) fait concurrence au méro- pénem pour la sécrétion tubulaire active ; la coadministration de ces deux médicaments est déconseillée.
GROSSESSE ET LACTATION – Il n’existe aucune étude adéquate avec le méropénem ou le vaborbactame chez les femmes enceintes.
L’administration de vaborbactame à des lapines gestantes a été as- sociée à des malformations fœtales. Dans les études animales avec le méropénem, aucune malformation fœtale ni anomalie développe- mentale n’ont été observées.
Le méropénem est excrété dans le lait maternel. Il n’existe aucune donnée relative à la présence du vaborbactame dans le lait maternel, ni à ses effets sur la production du lait ou le nouveau-né allaité.
POSOLOGIE, ADMINISTRATION ET COÛT – Aux Etats-Unis, Vabomere est disponible en flacons à dose unique contenant 1 g de méropénem et 1 g de vaborbactame sous forme de poudre sèche.
Le médicament doit être reconstitué puis dilué dans du sérum
physiologique ; l’administration doit être terminée dans les 4 heures suivant la reconstitution si la solution est stockée à température am- biante, ou dans les 22 heures si elle est réfrigérée. Le dosage recom- mandé est de 4 g (2 flacons) en perfusion intraveineuse sur 3 heures, toutes les 8 heures pendant jusqu’à 14 jours. Des réductions de dose sont recommandées chez les patients avec une insuffisance rénale (voir tableau de la page 117 relatif à la pharmacologie du médica- ment). Un jour de traitement avec Vabomere à la dose habituelle coûte 330 USD.8
CONCLUSION – L’ajout de l’inhibiteur de bêtalactamases vabor- bactame au carbapénème méropénem rétablit l’activité de ce der- nier contre de nombreuses entérobactéries résistantes aux carbapénèmes. L’utilisation de la combinaison méropénem/vabor- bactame doit être réservée au traitement des infections compliquées des voies urinaires ou d’autres infections fortement suspectées d’être dues à ces organismes difficiles à traiter.
Références
1. Ceftazidime/avibactame – Un nouvel antibiotique intraveineux. Med Lett Drugs Ther, édition française 2015;37:93.
2. Rodriguez-Baño J, et al. Treatment of infections caused by extended-spec- trum-beta-lactamase-, AmpC-, and carbapenemase-producing Enterobac- teriaceae. Clin Microbiol Rev 2018;31:e00079.
3. Lomovskaya O, et al. Vaborbactam: spectrum of beta-lactamase inhibition and impact of resistance mechanisms on activity in Enterobacteriaceae.
Antimicrob Agents Chemother 2017;61:e01443.
4. Castanheira M, et al. Meropenem-vaborbactam tested against contempo- rary gram-negative isolates collected worldwide during 2014, including carbapenem-resistant, KPC-producing, multidrug-resistant, and extensi- vely drug-resistant Enterobacteriaceae. Antimicrob Agents Chemother 2017;61:e00567.
5. Pfaller MA, et al. In vitro activity of meropenem-vaborbactam and charac- terization of carbapenem resistance mechanisms among carbapenem- resistant Enterobacteriaceae from the 2015 meropenem-vaborbactam surveillance program. Int J Antimicrob Agents 2018 March 3 (epub).
6. Kaye KS, et al. Effect of meropenem-vaborbactam vs piperacillin-tazobac- tam on clinical cure or improvement and microbial eradication in complica- ted urinary tract infection: the TANGO I randomized clinical trial. JAMA 2018;319:788.
7. Kaye KS et al. Clinical outcomes of serious infections due to carbapenem- resistant Enterobacteriaceae (CRE) in TANGO II, a phase 3, randomized, multi-national, open-label trial of meropenem-vaborbactam (M-V) versus best available therapy (BAT). Open Forum Infect Dis 2017;4 (suppl 1):S534.10. Abstract 1862.
8. Prix d’achat approximatif = coût d’acquisition par les grossistes ou prix publiés accordé aux grossistes par le fabricant. Cela correspond à un cata- logue ou à une liste de prix et peut ne pas représenter le prix de transaction réel. Source: AnalySource® Monthly. 5 juin 2018. Reproduit avec permis- sion de la First Databank Inc. Tous droits réservés. ©2018. www.fdbhealth.
com/policies/drug-pricing-policy.
En bref – Réaction immunitaire potentiellement mortelle
à la lamotrigine
La FDA des Etats-Unis a averti que la lamotrigine (Lamictal et autres – F, CH, B), un antiépileptique et stabilisateur de l’humeur, pouvait rarement causer une lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH), une réaction immunitaire grave et potentiellement mortelle.1 La LHH, qui peut être familiale, survient le plus souvent chez les bébés, mais elle peut se produire à tout âge. Souvent secondaire à une infection par le virus d’Epstein-Barr (l’infection par le VIH et les lymphomes non hodgkiniens sont d’autres déclencheurs), la LHH est caractérisée par une activation permanente des lymphocytes T CD8+ et des macrophages.2 Non traitée, elle provoque des lésions organiques, en particulier au niveau du foie, de la moelle osseuse et du SNC ; une défaillance multiorganique et le décès surviennent dans les mois suivant l’apparition de la maladie.3 Les caractéris- tiques cliniques peuvent inclure une fièvre et une éruption cutanée, une splénomégalie, une hépatite, une cytopénie, une élévation du taux de triglycérides ou une diminution du taux de fibrinogène, une hyperferritinémie, une hémophagocytose, une diminution ou l’ab- sence de l’activité de cellules tueuses naturelles (natural killer cells) et une augmentation du taux sanguin de CD25.4
Le traitement optimal de la LHH induite par les médicaments n’est pas défini. Le traitement de la LHH implique généralement l’utilisa- tion de corticostéroïdes et de produits sanguins, parfois augmentée d’une immunosuppression énergique avec l’étoposide (Celltop et
autres – F, B : Vepesid et autres – CH), un médicament cytotoxique.
L’alemtuzumab (Lemtrada – F, CH, B), un anticorps anti-CD52 peut être ajouté en cas de LHH réfractaire,5 et une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques a été utilisée dans les cas génétiques.
Depuis le lancement initial de la lamotrigine aux Etats-Unis en 1994, cinq cas confirmés et trois cas suspectés de LHH associés à son uti- lisation ont été rapportés. Tous ces cas sont survenus dans les 24 jours suivant le début du traitement et ont nécessité une hospita- lisation. Un décès a été rapporté ; dans les autres cas, une améliora- tion a été observée après arrêt de la lamotrigine et traitement de la LHH. Etant donné que les signes et symptômes initiaux de la LHH sont aspécifiques, la maladie peut être confondue avec un syndrome DRESS (réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes généraux), une autre manifestation indésirable multiorganique d’ori- gine immunitaire et potentiellement mortelle associée à l’utilisation de la lamotrigine.1,6
Les patients répondant bien au traitement de lamotrigine devraient le poursuivre. Les cliniciens doivent surveiller les patients qui prennent la lamotrigine pour détecter les signes et symptômes d’une LHH, en particulier durant les premières semaines après le début du traitement.
Références
1. FDA Drug Safety Communication: FDA review finds additional data sup- ports the potential for increased long-term risks with antibiotic clarithromy- cin (Biaxin) in patients with heart disease. Accessible à: https://www.fda.
gov/Drugs/DrugSafety/ucm597289.htm. Consulté le 10 mai 2018.
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2. FDA Drug Safety Communication: FDA warns of serious immune system reaction with seizure and mental health medicine lamotrigine (Lamictal).
Accessible à: www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm605470.htm. Consulté le 7 juin 2018.
3. Ramos-Casals M, et al. Adult haemophagocytic syndrome. Lancet 2014;383:1503.
4. Parikh SA, et al. Prognostic factors and outcomes of adults with hemopha- gocytic lymphohistiocytosis. Mayo Clin Proc 2014;89:484.
5. Henter JI, et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124.
6. Marsh RA, et al. Salvage therapy of refractory hemophagocytic lymphohis- tiocytosis with alemtuzumab. Pediatr Blood Cancer 2013;60:101.
7. Kardaun SH, et al. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): an original multisystem adverse drug reaction. Results from the prospective RegiSCAR study. Br J Dermatol 2013;169:1071.
En bref – Pitavastatine magnésienne pour traiter l’hyperlipidémie
La FDA des Etats-Unis a approuvé le sel de magnésium de la pita- vastatine (Zypitamag – USA ; non commercialisé – F, CH, B), un inhi- biteur de la HMG-CoA réductase (statine), pour une utilisation chez les adultes présentant une hyperlipidémie primaire ou une dyslipi- démie mixte. La FDA considère le sel de magnésium de la pitavasta- tine comme bioéquivalent au sel de calcium de la pitavastatine (Livalo – USA ; non commercialisé – F, CH, B) qui avait été homo- logué en 2009.1
Les statines restent le traitement de choix pour la plupart des patients nécessitant un traitement hypolipémiant. En complément d’une mo- dification des habitudes alimentaires, d’une augmentation de l’exer- cice physique et de l’arrêt du tabac, les statines peuvent réduire le risque d’événements cardiovasculaires primaires ou secondaires et de décès chez les patients à haut risque de maladie cardiovasculaire
athérosclérotique.2 Même chez les patients présentant un faible risque de maladie cardiovasculaire, le traitement avec une statine peut significativement réduire l’incidence des événements cardiovas- culaires.3
Les études contrôlées chez les patients avec une maladie cardiovas- culaire ont montré qu’un traitement d’intensité élevé par statine (défini comme diminuant le taux de cholestérol LDL [LDL-C] de
≥ 50 % en moyenne) réduit significativement plus l’incidence des événements cardiaques, des AVC et des décès d’origine corona- rienne que les traitements de moins grande intensité. Dans une méta-analyse, chaque diminution additionnelle de 1 mmol/l du LDL-C était associée à une réduction de 20 % des événements car- diovasculaires majeurs et de 10 % de la mortalité toutes causes confondues.4 Dans une étude randomisée chez 13 054 patients japo- nais avec une maladie coronarienne stable, après un suivi médian de 3,9 ans, les patients qui prenaient 4 mg par jour de pitavastatine cal- cique étaient significativement moins susceptibles de présenter un événement cardiovasculaire que ceux qui en prenaient 1 mg par jour (4,3 vs 5,4 %).5
Statines (suite)
Médicaments Formes galéniques et dosages Posologies adultes
habituelles initiale (I) et maximale (M)1
Réduction moyenne du LDL-C2 Atorvastatine
Tahor et autres – F ;
Sortis et autres – CH ; Lipitor et autres – B
F, CH, B : comprimés pelliculés à 10, 20, 40 et 80 mg Comprimés à croquer à :
CH : 10 et 20 mg B : 10 mg
I : 10-20 mg 1 ×/jour
M : 80 mg/jour (M) 35-40 % 50-60 %
Fluvastatine à libération immédiate Fluvastatine Accord et autres – F ; Lescol/-mite et autres – CH ; non commercialisé dans cette forme galé- nique – B
Gélules à 20 et 40 mg I : 40 mg 1 ×/jour
M : 40 mg 2 ×/jour 20-25 % 30-35 %
Fluvastatine à libération prolongée
Lescol LP et autre – F ; Lescol ret et autres – CH ; Lescol Exel et autres – B
Comprimés pelliculés à libération prolongée à 80 mg I+M : 80 mg 1 x par jour 35-38 %
Lovastatine à libération immédiate
Mevacor – USA ; non commercialisé – F, CH, B Comprimés à 10,20 et 40 mg I : 20 mg 1 ×/jour
M : 80 mg 1 ×/jour4 25-30 % 30-40 % Lovastatine à libération prolongée
Altoprev – USA ; non commercialisé – F, CH, B Comprimés à 20, 40 et 60 mg I : 20 mg 1 ×/jour
M : 60 mg 1 ×/jour 20-25 % 40-45 % Pitavastatine calcique
Livalo5 – USA ; non commercialisé – F, CH, B Comprimés à 1, 2 et 4 mg I : 2 mg 1 ×/jour
M : 4 mg 1 ×/jour 30-35 % 35-40 % Pitavastatine magnésienne
Zypitamag5 -USA ; non commercialisé – F, CH, B Pravastatine
Elisor et autres – F ; Selipran et autres – CH ; Pravasine et autres – B
Comprimés sécables à : F : 10 et 20 mg CH, B : 20 mg F, CH, B : 40 mg
I ; 40 mg 1 ×/jour6
M : 80 mg 1 ×/jour 30-35 % 35-40 %
Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessairement une revue exhaustive de toutes les préparations disponibles en Europe francophone.
1. Dosages approuvés par la FDA ; en F, CH et B, les posologies recommandées peuvent être différentes. Certains cliniciens experts utilisent des posologies plus faibles en traitement initial chez les patients avec seulement une augmentation modeste du LDL-C ou des antécédents de mauvaise tolérance aux statines. Pour les patients qui nécessitent une réduction plus importante du LDL-C, certains utiliseraient une posologie initiale plus élevée. Les statines sont généralement plus efficaces lorsqu’elles sont prises le soir. Des ajustements posologiques peuvent être nécessaires chez les patients présentant une insuffi- sance rénale ou hépatique.
2. Les intervalles indiqués correspondent aux posologies initiales et maximales. Les dosages de statines abaissant le LDL-C de ≥ 50 % sont considérés comme des traitements d’intensité élevée. Ceux qui l’abaissent de 30 à < 50 % comme des traitements d’intensité modérée. La baisse du LDL-C peut varier de façon significative selon les individus.
3. Coût pour 30 jours de traitement à la posologie adulte habituelle la plus faible. Taux de change : 1 € = 1.15 CHF.
4. Ou 40 mg 2 ×/jour.
5. Livalo est le sel de calcium de la pitavastatine et Zypitamag est le sel de magnésium de la pitavastatine. Bien qu’à des doses équivalentes, Livalo et Zypitamag contiennent la même quantité de pitavastatine base, les deux médicaments ne sont pas interchangeables.
6. Une posologie initiale de 10 mg 1 ×/jour est recommandée chez les patients avec une insuffisance rénale significative.
