Pathogenèse de la dermatite atopique

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C. Lang

M. Kypriotou

S. Christen-Zaech

INTRODUCTION

La dermatite atopique (DA) est une inflammation cutanée chro nique, récidivante et prurigineuse d’origine multifacto- rielle. Sa prévalence a augmenté de manière dramatique au cours des trois dernières décennies dans les pays industriali- sés. En Suisse, comme dans de nombreux autres pays déve- loppés, elle représente la pathologie cutanée la plus fré- quente chez l’enfant avec une prévalence de 10-20%.¹ La DA débute dans 45% des cas au cours des six premiers mois de vie, dans 60% durant la première année et dans 85% des cas les premiers symptômes se manifestent avant l’âge de cinq ans.²

HYPOTHÈSESURLAPATHOGENÈSEDELADERMATITEATOPIQUE La DA résulte d’une interaction complexe entre une barrière épidermique dysfonctionnelle, des anomalies de l’immunité innée, des facteurs environnementaux et une dérégulation de la réponse immunitaire acquise. Deux modèles principaux tentent d’expliquer la pathogenèse de la DA. Le premier incrimine la fonction défectueuse de la barrière épidermique alors que le second décrit la DA comme un trouble de la défense immunitaire avec comme acteurs principaux les cellules de Langerhans et les cellules T. Nous sommes persuadés que les deux modèles sont valables, car la barrière épidermique altérée est un terrain propice pour une dysfonction immune amplifiée.

L’évolution naturelle de la DA comporte trois phases. La dermatite non atopique de la petite enfance lorsque la sensibilisation n’a pas encore eu lieu, repré- sente la phase initiale. Puis, chez 60-80% des patients, des facteurs génétiques favorisent une sensibilisation IgE-médiée à la nourriture et aux allergènes environnementaux. Ceci caractérise la transition vers la vraie dermatite atopique.

Troisièmement, le grattage endommage les cellules épidermiques qui libèrent des auto-antigènes induisant la production d’auto-anticorps anti-IgE chez la ma- jeure partie des patients atopiques.³

Pathogenesis of atopic dermatitis Althought atopic dermatitis (AD) is a very fre- quent disease in our society, it is still poorly understood. AD mainly results from a com- plex interaction between a cutaneous barrier dysfunction, a dysregulation of the immune system and environmental factors. Recent studies have highlighted new mutations in genes coding for skin proteins inducing AD. Further- more, a new cytokine named TSLP was disco- vered. TSLP plays a major role in allergic inflammation and represents a big step further in the understanding of AD pathogenesis.

However, there are still a lot of unknown factors in this disease, which are actually thou- roughly investigated in numerous studies.

Rev Med Suisse 2010 ; 6 : 860-5

La dermatite atopique (DA) est une maladie très fréquente dans notre société mais pourtant encore mal comprise. Elle résulte principalement d’une interaction complexe entre un dysfonctionnement de la barrière cutanée, une dérégulation immunitaire et des facteurs environnementaux. Des études récentes ont permis de mettre en évidence de nouvelles mu- tations dans des gènes codant pour des protéines de la peau et favorisant la DA. De plus, la découverte de la cytokine thy- mic stromal lymphopoietin (TSLP), qui sem ble tenir un rôle primor dial dans l’inflammation allergique, est un grand pas dans la compréhension de la pathogenèse de la DA. Cepen- dant, il reste encore de nombreux points à éclaircir sur cette maladie, qui font à l’heure actuelle l’objet de multiples étu- des.

Pathogenèse de la dermatite atopique

revue

Caroline Lang Assistante doctorante Magdalini Kypriotou PhD Biologie moléculaire Dr Stéphanie Christen-Zaech Service de dermatologie et de vénéréologie Hôpital de Beaumont Avenue de Beaumont 29 CHUV, 1011 Lausanne stephanie.christen@chuv.ch

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GÉNÉTIQUEDELADERMATITEATOPIQUE Deux grands groupes de gènes sont impliqués dans la pathogenèse de la DA : des gènes codant pour des pro- téines de l’épiderme, et des gènes codant pour des élé- ments majeurs du système immunitaire. L’importance des facteurs génétiques dans la DA est soulignée par une oc- currence familiale élevée et un taux de concordance plus élevé chez les jumeaux monozygotes (72%-86%) que chez les dizygotes (22%).⁴

Gènes codant pour les protéines de structure de l’épiderme dans la DA

La région ayant la plus forte association avec la DA a été identifiée sur le chromosome 1q21, qui comporte un grand locus de gènes codant pour le complexe de différenciation épidermique (CDE).⁵ Ce complexe comprend trois clusters de familles de gènes codant pour :

1. Des protéines précurseurs de l’enveloppe cornéenne telles que l’involucrine, la loricrine, les Small-proline rich pro- teins (SPRP).

2. Des protéines liant le calcium comme des protéines S100.

3. Un groupe de protéines appelé fused gene family compre- nant la profilaggrine, la trichohyaline, l’hornerine, la repetine et la cornuline.

La filaggrine (filament aggregating-protein), codée par le gène de la profilaggrine (FLG) (figure 1), est une des pro- téines clé du complexe de différenciation épidermique.

Avec la loricrine, elles comptent pour 75% de tous les produits de transcription protéiques de la couche granulaire.

Il a récemment été démontré que plusieurs mutations de perte de fonction dans le gène de la profilaggrine repré- sentent un facteur de risque majeur pour la DA.^6-8

Le produit initial du gène de la FLG, la profilaggrine, est une grande protéine (environ 435kDa). Elle est le constituant principal des granules de kératohyaline. Lorsque les cellu-

les granuleuses entreprennent leur différenciation ter minale pour former des cornéocytes, la filaggrine est déphospho- rylée et clivée de manière protéolytique en de multiples copies qui lient et agrègent le cytosquelette dans la couche inférieure de la couche cornée (figure 2). Dans la partie supérieure de la couche cornée, la filaggrine est essentiel- lement dégradée en acides aminés libres et en acide uro- canique qui sont importants pour l’osmolarité, la flexibilité et la barrière UV de l’épiderme.

A l’heure actuelle, plus de vingt mutations de FLG ont été identifiées. Ces mutations homozygotes et hétérozy- gotes entraînent une absence complète ou partielle de l’expression de la filaggrine cutanée et se traduisent par une xérose et une barrière cutanée altérée. Lorsque d’autres facteurs génétiques, environnementaux et immunologi- ques s’y ajoutent, il en résulte un eczéma. La plupart des mutations de FLG sont rares. Cependant, quatre de ces mutations perte de fonction (R501X, 2282del4, R2447X et S3247X) ont été répertoriées dans plusieurs populations et sont associées avec une DA à début précoce, sévère et persistante chez jusqu’à 50% des Caucasiens.^6-9 De plus, il a été démontré qu’en présence d’un eczéma, ces mutations prédisposent à une sensibilisation allergique, une rhinite et un asthme.^10-12

Figure 1. Structure du gène humain de la filaggrine (FLG)

Le gène de la filaggrine est localisé sur le chromosome 1q21. Il est com- posé de trois exons. L’exon 1 ne code pas pour la profilaggrine (extrémité 5’ du gène). L’exon 2 contient le codon d’initiation de la traduction de la profilaggrine. Les quatre mutations de FLG les plus fréquentes chez les Caucasiens (R501X, 2282del4, R2447X, S3247X) se trouvent sur l’exon 3.

Il est composé de 10-12 répétitions qui codent pour les parties de la profilaggrine qui seront clivées protéolytiquement et formeront la filaggrine.

Gène de la ﬁlaggrine

Code pour la proﬁlaggrine

Exon 1 Exon 2 Exon 3

R501X

2282de14 R2447X

S3247X

Figure 2. Rôle de la filaggrine dans l’épiderme

La couche de cellules granuleuses contient des granules de kératohyaline et des corps lamellaires. La profilaggrine subit un clivage protéolytique et donne la filaggrine qui est incluse dans les granules de kératohyaline. Ces granules vont fusionner avec la membrane des cornéocytes ; la filaggrine pourra se fixer à la surface des cornéocytes sur laquelle se trouvent d’autres protéines (loricrine, involucrine, Small proline rich proteins – SPRP).

Elle pourra également unir solidement les filaments de kératine du cor- néocyte et ainsi lui donner sa flexibilité et sa capacité de compaction. Les corps lamellaires contiennent des lipides (céramides). Ces lipides vont se déposer autour des cornéocytes grâce à une interaction avec les protéines de surface. Ils vont conférer à la couche cornée son étanchéité.

Corps lamellaire

Granule de kératohyaline Lipides

Filaggrine

Loricrine

Involucrine SPRP

Filaments de kératine

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Des variations dans des gènes codant pour d’autres pro- téines du CDE, telles que le gène de la loricrine (LOR), l’involucrine (IVL) ou un collagène épidermique (COL29A1), peuvent également contribuer ou même expliquer le dé- veloppement de la DA chez des patients qui ne portent pas de mutation de FLG.^13,14

Gènes codant pour des éléments majeurs du système immunitaire

Plusieurs gènes identifiés dans la DA codent pour des cytokines impliquées dans la régulation de la synthèse d’IgE.^15,16 Ces cytokines sont produites par les cellules T auxiliaires de type 2 (Th2) : interleukine 4 (IL-4), IL-5, IL-13 qui augmentent la production d’IgE, et par les cellules T auxiliaires de type 1 (Th1) : IL-12 et interféron-a qui inhibent la production d’IgE et stimulent la production d’IgG. Les deux types de cellules T auxiliaires ont un rôle physiolo- gique différent et l’on pense que dans des conditions nor- males, il existe un équilibre subtil entre les cellules Th1 et Th2. Cependant, chez les patients ayant une DA, une forte prédominance de cellules Th2 provoque un réarrangement génomique des cellules B en maturation, favorisant le changement d’isotypes de la classe IgM à IgE, ainsi qu’une surproduction d’IgE et l’apparition de maladies allergiques respiratoires. Le déséquilibre entre les réponses immunes Th1 et Th2 dans la DA pourrait être engendré par : 1) le po- lymorphisme du gène codant pour la cytokine IL-18,¹⁷ qui contribue au passage de la «régulation croisée» de Th1 et Th2 vers une réponse médiée par Th1 ; ou par 2) des polymorphismes des gènes codant pour des récepteurs de l’immunité innée.^18,19 Des mutations, touchant la fonction de la région promotrice de la chémokine attirant les lym- phocytes nommée RANTES (Regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted) (17q11) et des polymorphismes gain de fonction dans la sous-unité alpha du récepteur à l’IL-4 (16q12), ont également été identifiées chez des patients souffrant d’une DA.

MÉCANISMES IMMUNOPATHOLOGIQUES DELADERMATITEATOPIQUE

Les mécanismes à la base de l’inflammation et de la sensibilisation cutanée

Plus de 50% des enfants qui ont développé une DA durant les deux premières années de leur vie ne sont pas sensibilisés aux IgE, mais le deviennent par la suite proba- blement par l’intermédiaire d’une barrière épidermique défectueuse.²⁰ Cependant, les éléments qui déclenchent l’inflammation cutanée dans la DA restent inconnus. Le mé- canisme initial pourrait être déclenché par des neuropep- tides, par irritation et par grattage en raison du prurit qui entraîne une sécrétion accrue de cytokines pro-inflammatoires par les kératinocytes. Une autre cause possible pourrait être une réaction IgE-indépendante médiée par les cellules T aux allergènes présents dans la barrière cutanée endommagée ou dans la nourriture.

La dermatite atopique est caractérisée initialement par une forte polarisation Th2, qui peut être induite par plusieurs facteurs (figure 3). Des produits microbiens et viraux, des allergènes et certaines cytokines pro-inflammatoires

(Tumor necrosis factor-_ (TNF-_) et IL-1-`) peuvent entraîner la production de Thymic stromal lymphopoietin (TSLP) par les kératinocytes, mastocytes et fibroblastes. TSLP est une cytokine qui transduit ses signaux via un récepteur hétéro- dimérique présent sur les cellules dendritiques (CD) et les mastocytes. Les cellules dendritiques activées par le TSLP sécrètent deux types de molécules : 1) des chémo- kines TARC (Serum thymus and activation-regulated chemokine) et MDC (Macrophage-derived chemokine) qui attirent des lympho- cytes et 2) IL-8 et éotaxine-2 qui attirent des granulocytes.

Les CD activées migrent dans les ganglions lymphatiques afin d’activer des cellules T CD4+ qui vont se transformer en Th2 par l’intermédiaire d’une interaction OX40Ligand- OX40.²¹ Grâce aux chémokines, ces cellules Th2 vont être guidées sur le lieu de l’inflammation et sécréter IL-4, IL-5, IL-13 et TNF-_. Ces cytokines vont entraîner la production d’IgE ainsi qu’une augmentation du nombre d’éosinophi les, deux éléments caractéristiques de la réponse allergique.²² En conclusion, TSLP est un élément clé dans la polarisation Th2 ainsi que dans l’initiation et le maintien de l’inflammation allergique.

Une maladie biphasique médiée par les cellules T

L’inflammation présente dans la DA est biphasique.

Du rant la phase aiguë, les cytokines Th2 (IL-4, IL-5 et IL- 13) prédominent dans les lésions cutanées. Durant la phase chronique, des cytokines caractéristiques d’une prédo- minance cellulaire Th0 et Th1 telles qu’interféron-a, IL-12 et GM-CSF sont augmentées.²³ Suivant les cytokines pré- dominant dans le milieu, les cellules T CD4+ peuvent se différencier soit en cellules Th1, soit en cellules Th2. Le re- crutement de cellules T dans la peau est orchestré par un réseau complexe de médiateurs qui contribuent à l’inflammation chronique.

INFECTIONSMICROBIENNESDANS LADERMATITEATOPIQUE

Les kératinocytes produisent des peptides antimicrobiens tels que la cathélicidine, la dermcidine et les défen- sines-` humaines suite à une stimulation des Toll-like receptor des kératinocytes. Chez les patients ayant une DA, le mi- cromilieu inflammatoire constitué par les IL-4, IL-13 et IL- 10 diminue l’expression de ces peptides antimicrobiens cutanés.^24-26 Ainsi, il n’est pas surprenant que chez 90%

des patients ayant une DA, même une peau en apparence normale est colonisée de manière extensive par des bac- téries telles que Staphylococcus aureus ou des levures telles que Malassezia. L’augmentation du nombre de S. aureus dans la peau chez un patient souffrant de DA est due à plusieurs facteurs : 1) une barrière cutanée plus perméable en raison d’un contenu lipidique diminué ; 2) des défauts de l’immunité innée entraînant la diminution de peptides antimicrobiens et 3) le grattage qui augmente la synthèse d’adhésines dans la matrice extracellulaire permettant la liaison du S. aureus. De plus, ce dernier sécrète des taux élevés de céramidase pouvant aggraver les lésions de la barrière cutanée. Les entérotoxines libérées par le S. aureus augmentent l’inflammation présente dans la DA en attirant

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les cellules T et entraînent la production d’IgE entérotoxi- nes-spécifiques dont le taux est en corrélation avec la sé- vérité de la maladie.^27,28

La prise en charge des infections cutanées à S. aureus est délicate car les entérotoxines contribuent à l’émergence d’une résistance au traitement local par des corticoïdes. De plus, il a été démontré que les cellules T, présentes en grand nombre dans la DA, perdent leur activité immunosuppres- sive lors d’une stimulation par des antigènes bactériens.²⁹

LAFONCTIONBARRIÈREDELAPEAU

L’épiderme constitue la première ligne de défense contre les attaques de l’extérieur. Pour que la peau puisse agir comme une barrière physique et chimique, il est impératif que la couche cornée soit intacte. La perméabilité de l’épi- derme se crée grâce à l’interaction entre les cornéocytes

et des groupes d’enzymes, de lipides et de protéines structurelles et régulatrices.³⁰ Avec l’aide de lipides de surface comme les céramides ainsi que de protéines de l’enveloppe cellulaire comme la filaggrine et l’involucrine, les cornéocytes peuvent lier trois fois leur poids en eau. La DA est caractérisée par un contenu appauvri en céramides, responsables d’une diminution de la liaison avec les mo- lécules d’eau. Ceci fait que la peau dans la DA, même dans des endroits exempts de lésions, est sèche et prurigineuse car elle n’est pas capable de garder l’eau. Toute altération ou lésion de la barrière cutanée, qu’elle soit due à une pré- disposition génétique, à des facteurs environnementaux, à des changements de l’hydratation, à des patho gènes et/

ou à des traumatismes (par exemple le grattage), va favo- riser la pénétration des allergènes environnementaux ou des irritants à travers l’épiderme qui vont entraîner une ré- ponse inflammatoire allergique.

Figure 3. Le rôle de TSLP dans l’inflammation allergique

TSLP : thymic stromal lymphopoietin ; TARC : serum thymus and activation-regulated chemokine ; MDC : macrophage-derived chemokine ; TNF-_ : tumor necrosis factor-_CD : cellule dendritique.

Des virus, bactéries et allergènes attaquent la barrière épithéliale et induisent la sécrétion de TSLP par les cellules épithéliales et les fibroblastes endom- magés ainsi que par les mastocytes. TSLP active les CD immatures. Les CD matures sécrètent IL-8 et éotaxine-2, des chémokines qui attirent des neutro- philes et éosinophiles, ainsi que MDC et TARC, des chémokines attirant les cellules Th2. Les CD matures migrent dans les ganglions lymphatiques et activent les CD4+ qui deviennent des cellules inflammatoires Th2. Les cellules Th2 produisent IL-4, IL-5, Il-13 et TNF-_ qui vont entraîner une production d’IgE et provoquer une éosinophilie. Les IgE stimulent les mastocytes à produire de l’histamine. Ces acteurs sont responsables de l’inflammation allergique présente dans la DA.

Allergène

Bactérie

Virus

Epithélium

Fibroblaste

Mastocyte

Inﬂammation allergique

TSLP

IL-8

Eosinophile

Neutrophile

IgE

MDC TARC CD4+

Th2 Ganglion lymphatique CD mature

Eotaxine-2

IL-4 IL-5 IL-13 TNF-_

CD immature

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CONCLUSION

Pour prévenir la sensibilisation allergique et atopique, il est essentiel d’avoir une barrière cutanée intacte. L’importance du rôle de la barrière épidermique dans la pa- thogenèse des maladies allergiques des voies respiratoires est mise en évidence par le fait que dans la majorité des cas, elles sont précédées par un eczéma atopique. Une com- pensation du déficit en filaggrine, par exemple par une hydratation soutenue de la peau, pourrait être la prochaine étape dans le développement de nouvelles stratégies de prévention et de traitement de ces maladies fréquentes.

Bien que l’emploi d’émollients et d’agents antiseptiques fasse partie des soins standards chez les patients ayant une DA, leur effet sur la prévention du développement de la DA n’a encore jamais été évalué.

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30 * Cork MJ, Robinson DA, Vasilopoulos Y, et al.

New perspectives on epidermal barrier dysfunction in atopic dermatitis : Gene-environment interactions. J Allergy Clin Immunol 2006;118:3-21; quiz 2-3.

* à lire

** à lire absolument

Bibliographie

Implications pratiques

Des mutations au sein du gène qui code pour la profilaggrine, une protéine responsable de l’intégrité de la barrière cutanée, jouent un rôle important dans le développement de la dermatite atopique (DA)

La phase aiguë de la DA est caractérisée par une prédo- minance de cytokines Th2, responsables de l’inflammation allergique

Chez les patients atopiques, la peau est colonisée de manière extensive par des agents pathogènes tels que Staphylococcus aureus et Malassezia

Une barrière cutanée intacte est nécessaire à prévenir l’apparition d’une sensibilisation allergique et atopique

L’hydratation de la peau pourrait être la prochaine étape dans la prévention du développement d’une DA

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Remerciements >

Les auteurs remercient chaleureusement M^me J. Crivelli pour la relecture du texte.