Images en Ophtalmologie
•Vol. X - n° 4
•juillet-août 2016 122
Focus
Neurodégénérescence glaucomateuse :
physiopathologie et perspectives thérapeutiques (partie II)
Glaucomatous neurodegeneration: pathophysiology and therapeutic perspectives (part II)
O. Laplace
1, A. Denoyer
2(
1Service II, Centre hospitalier national d’ophtalmologie des Quinze-Vingts, Paris ; Centre ophtalmologique Étoile, Paris ;
2
CHU Robert-Debré, Reims ; Institut de la vision, Paris)
Comment évaluer en pratique le bénéfice thérapeutique d’une approche
neuroprotectrice ?
Prouver cliniquement le bénéfice thérapeutique d’une substance X sur une maladie neurodégénérative d’évolu- tion lente reste un défi. Il faut pouvoir inclure un nombre important de patients pour obtenir un pouvoir statis- tique incontestable, s’assurer qu’il n’existe pas de facteur confondant, et disposer de tests suffisamment sensibles et spécifiques permettant d’isoler une différence. Il faut également être sûr que le moment où l’on intervient sur l’évolution de la maladie est le bon. Une molécule sera peut-être plus utile sur la dégénérescence secondaire ou terminale pour un type cellulaire donné, une autre sera active sur les premiers temps de stress cellulaire.
La détection des cellules apoptotiques et leur comptage se heurtent à plusieurs problèmes :
•
L’apoptose est un phénomène actif dont la détection ne peut se faire que sur quelques heures. De plus, le nombre de cellules conjointement apoptotiques sur une rétine à un temps “t” pour un patient donné est très faible dans cette maladie chronique. Il sera possible dans l’avenir de compter les cellules apoptotiques in vivo.
•
Le système DARC (Detection of Apoptosing Retinal Cells) est un processus permettant la visualisation des cellules en apoptose, en révélant, par la stimulation laser 488 nm, l’excitation d’un fluorochrome lié à l’annexine V
( celle-ci sera liée in vivo à la phosphatidylsérine présente aux premières étapes de l’apoptose sur les membranes cellulaires). Expérimenté chez l’animal pour identifier les cellules rétiniennes en souffrance, ce procédé a également permis l’évaluation d’agents protecteurs sur différents modèles animaux (1). Une étude de phase I chez l’homme est en cours.
Molécule candidate et disponible : la citicoline
Cette molécule, déjà distribuée per os sous la forme d’un complément alimentaire ou associée au ginkgo biloba, est désormais disponible en collyre. Il s’agit d’un mono- nucléotide composé d’un ribose, de cytosine, d’un pyro- phosphate et d’une choline. On retrouve cette molécule comme intermédiaire dans la production des membranes cellulaires par la phosphatidylcholine, particulièrement au niveau du système nerveux central. L’action de la citicoline n’est pas que structurelle, elle augmente aussi la produc- tion de dopamine (stimulation de la tyrosine hydroxylase), et sert de donneur à la fabrication de l’acétylcholine.
De très nombreuses publications expérimentales ont montré la sauvegarde des cellules ganglionnaires dans des modèles in vitro et in vivo. Inoffensive et non toxique à très fortes doses chez l’animal, aucun effet indésirable sérieux n’a été rapporté jusqu’à présent dans les études cliniques réalisées chez l’homme.
✔ Au-delà des yeux
Une publication récente dans le Lancet portant sur 2 298 patients ayant fait un AVC ischémique n’a pas montré de différence entre les patients naïfs et traités par citi- coline (2). L’hypothèse émise par les auteurs est que la prise de fibrinolytiques dans les 2 groupes (traitement de référence) emportait tout autre bénéfice par son efficacité,
✔ Mots-clés. Apoptose • Glaucome • Neurodégénéres- cence • Neuroprotection.
✔ Keywords. Apoptosis • Glaucoma • Neurodegenera- tion • Neuroprotection
0122_IOP 122 20/09/2016 10:15:54
Images en Ophtalmologie
•Vol. X - n° 4
•juillet-août 2016 123 la citicoline étant toujours recommandée dans les autres
cas de figure lors de la prise en charge. Utilisée chez des patients atteints de maladie d’Alzheimer, il a été constaté une amélioration des fonctions cognitives après 1 an (3) . Des études menées chez des patients parkinsoniens ont montré que la citicoline permet de réduire les effets indésirables de la lévodopa et améliore la qualité de vie.
✔ Citicoline et fonction visuelle
Les propriétés dopaminergiques observées chez les patients parkinsoniens sont probablement impliquées dans les effets retrouvés lors de l’administration de citicoline à des patients amblyopes. Le traitement de l’amblyopie par occlusion et citicoline permet, outre l’amé- lioration des performances des potentiels évoqués visuels (PEV), de la sensibilité au contraste et de l’acuité visuelle, une meilleure stabilisation des résultats dans le temps.
✔ Citicoline et glaucome
De nombreuses études in vitro et in vivo ont démontré la sauvegarde des cellules ganglionnaires, notamment par une diminution de l’activation de la voie mito chondriale (caspases 3 et 9 diminuées). La diminution des effets néfastes de l’excitotoxicité a également été mise en évi- dence sur des modèles murins. Qu’en est-il chez l’homme ? Huit études cliniques ont tenté d’évaluer cette molé- cule dans le glaucome chronique à angle ouvert (GCAO) [tableau] .
La citicoline a été injectée à différentes doses selon plu- sieurs modes d’administration, le suivi variant de 60 jours à 10 ans. Ce qu’il faut retenir est une amélioration durable des PEV, de l’électrorétinogramme (ERG) pattern et des performances des champs visuels établies sur la surface des scotomes. Il existe une diminution de l’efficacité à l’arrêt des traitements, celle-ci restant néanmoins
au-dessus de celle observée à l’inclusion. L. Ottobelli et al. (4) ont pu montrer chez 41 patients que la perte de –1 dB de MD par an sur les 3 dernières années avant l’inclusion passait à une diminution de –0,15 dB après 2 ans de traitement de citicoline.
✔ La neuroprotection en collyre ?
La citicoline est retrouvée dans le vitré après l’instillation de la molécule à des concentrations de 1 et 2 % associée à du benzalkonium et à de l’acide hyaluronique. Une étude clinique a randomisé 16 patients recevant la forme collyre de citicoline et 18 patients témoins. Tous conservaient leur traitement habituel. Les ERG multifocaux et les PEV étaient améliorés dans le groupe traité. Si un effet élec- trique est retrouvé et aucun effet indésirable rapporté, il faudra néanmoins attendre les études complé mentaires pour estimer le rôle neuroprotecteur d’un traitement chronique. V. Parisi et al., dans une étude publiée en 2015 (5) , ont pu montrer les améliorations des perfor- mances ERG pattern et PEV, mais aussi une amélioration de 0,56 dB de la MD sur le champ visuel dans le groupe traité par 3 gouttes par jour de citicoline. Le groupe témoin a vu sa MD moyenne diminuée de 0,24 dB.
Les mécanismes impliqués seraient une stabilisation et une amélioration des cellules en souffrance avant qu’elles atteignent l’enclenchement fatal vers l’apoptose. Il est appréciable de disposer d’une forme collyre, qui permettra d’étendre les recherches cliniques à long terme.
Conclusion
La neuroprotection avance… mais jusqu’où ? Les connais- sances sur les mécanismes s’amoncellent, les molécules candidates in vitro et in vivo dans de nombreux modèles s’accumulent. La clinique reste muette. Il est certain que Tableau. Évaluation de la citicoline dans le glaucome chronique à angle ouvert.
Études Année Nombre
de patients Méthodes Durée
Pecori-Giraldi J, Virno M 1989 30 CV Cohorte 3 mois
Parisi V, Manni G 1999 40 Pattern ERG et PEV Cas-contrôles 1 an
Virno M, Pecori-Giraldi J 2000 23 CV Cas-contrôles 10 ans
Réjdak R 2003 21 PEV Cohorte 3 mois
Parisi V 2005 30 Pattern ERG et PEV Cas-contrôles 8 ans
Parisi V, Coppola G 2008 60 Pattern ERG et PEV Cas-contrôles 1 an
Ottobelli L 2013 41 CV Prospective 2 ans
Parisi V 2015 46 CV et pattern ERG Cas-contrôles 6 mois
CV : champ visuel ; GCAO : glaucome à angle ouvert ; Pattern ERG : électrorétinogramme pattern ; PEV : potentiels évoqués visuels.
0123_IOP 123 20/09/2016 10:15:54
Agenda
Formations
Fondation A. de Rothschild Service du Dr D. Gatinel,
conjointement avec le Centre d’études et d’innovations en santé Formation à la greffe endothéliale pure (DMEK)
Vendredi 16 septembre 2016 de 9 heures à 17 heures
Sous la direction du Dr A. Saad avec les Drs C. Panthier et R. Courtin
› 9 heures-12 heures : matinée théorique
› 13 heures-17 heures : travaux pratiques en Wet Lab sur microscope individuel
Cette formation sera suivie d’un dîner et d’une remise de certifi cat.
Formation à la chirurgie réfractive
Samedi 17 septembre 2016 de 9 heures à 12 h 30 (formation gratuite) Sous la direction du Dr D. Gatinel
avec les Drs Dr A. Saad, C. Panthier et R. Courtin
Objectif : formation théorique et pratique à la chirurgie réfractive Inscription :
Centre d’études et d’innovations en santé (CEIS) Tél. : 01 43 03 69 81 – Mail : knestor@for.paris
>> Site : www.for.paris
Images en Ophtalmologie
•Vol. X - n° 4
•juillet-août 2016 124
Focus
nous verrons apparaître, dans les années à venir, des approches neuroprotectrices dans les maladies neuro- dégénératives ou oculaires.
La mise à disposition de molécules candidates très bien tolérées sous différentes formes galéniques va sans doute contribuer à l’exploration de ces voies thérapeutiques.
IILes auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
Références bibliographiques
1. Tian K, Shibata-Germanos S, Pahlitzsch M, Cordeiro MF. Current pers-
pective of neuroprotection and glaucoma. Clin Ophthalmol 2015;9:2109-18.
2. Dávalos A, Alvarez-Sabín J, Castillo J et al.; International Citicoline Trial
on acUte Stroke (ICTUS) trial investigators. Citicoline in the treatment of acute ischaemic stroke: an international, randomised, multicentre, placebo controlled study (ICTUS trial). Lancet 2012;380(9839):349-57.
3. Roberti G, Tanga L, Michelessi M et al. Cytidine 5’-diphosphocholine
(citicoline) in glaucoma: rationale of its use, current evidence and future perspectives. Int J Mol Sci 2015;16(12):28401-17.
4. Ottobelli L, Manni GL, Centofanti M, Iester M et al. Citicoline oral solu-
tion in glaucoma: is there a role in slowing disease progression? Ophthal- mologica 2013;229(4):219-26.
5. Parisi V, Centofanti M, Ziccardi L et al. Treatment with citicoline eye
drops enhances retinal function and neural conduction along the visual pathways in open angle glaucoma. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2015;253(8):1327-40.
0124_IOP 124 20/09/2016 10:15:55
