Oncodermatologie

582 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 11 - décembre 2017

Oncodermatologie

Oncodermatology

S. Monestier*

* Service de dermatologie, hôpital de la Timone, Marseille.

Étude ECHO-202/KEYNOTE-037 :

épacadostat + pembrolizumab chez des patients atteints d’un mélanome avancé, résultats d’effi cacité et de tolérance de l’étude de phase I/II

(Hamid O et al., abstr. 1214O) Contexte

Depuis 3 ans, les anti-PD-1 sont devenus le traitement de réfé- rence des mélanomes sans mutation de BRAF pour leur très bon profi l de tolérance et leur effi cacité, avec des taux de réponse objective variant, suivant les études, de 30 à 40 %. Le taux de réponse passe à 58 % avec l’association ipilimumab + nivolumab, mais au prix d’une toxicité élevée. Parmi les stratégies d’opti- misation des anti-PD-1, l’association à un anti-IDO est une des plus prometteuses. IDO1 (indoléamine 2,3-dioxy génase) est une enzyme qui, entre autres, dégrade le tryptophane, entraînant une anergie des lymphocytes T. L’expression d’IDO est habi- tuellement associée à un pronostic péjoratif dans différents cancers. Le blocage d’IDO1 interviendrait donc dans la lutte contre l’évasion immune de la tumeur, notamment au niveau du stroma péritumoral.

Méthode

L’association pembrolizumab (2 mg/kg ou dose fi xe de 200 mg toutes les 3 semaines) + épacadostat (inhibiteur d’IDO1) a été évaluée en ouvert dans des études de phase I (escalade de dose) et II (cohorte d’expansion à 100 mg/j) multitumeurs. La cohorte mélanome comprenait 65 patients naïfs d’immuno- thérapie et de statut ECOG 0-1.

Résultats

Avec des caractéristiques de population métastatique classique (55 % de stades M1c, 40 % de métastases hépatiques, 37 % de LDH élevées), mais seulement 17 % des patients ayant reçu un traitement systémique antérieur et seulement 12 % de tumeurs n’exprimant pas PD-L1, le taux de réponse objective était de 56 % en RECIST 1.1 (sur 63 patients analysables en per protocole). Les résultats semblaient similaires chez les patients naïfs ou non, BRAF muté ou non (sous réserve de petits effectifs), avec des réponses durables dans le temps. La survie sans progression (SSP) médiane était de 12,5 mois pour la population globale (n = 65) et de 22,8 mois pour les patients naïfs (n = 54). Pour la cohorte la plus favorable de patients naïfs traités par la dose optimale de 100 mg d’épacadostat (n = 39), la SSP à 12 et 18 mois était de 55 %. La toxicité semblait légèrement supérieure à celle de la monothérapie anti-PD-1, mais bien inférieure à celle de l’association ipili- mumab + nivolumab : 20 % d’événements indésirables (EI) de grade 3-4 (rashs, hépatites, hyperlipasémie, arthralgies), mais seulement 6 % d’arrêts pour une toxicité liée au traitement.

Pour en savoir plus…

Brochez L., Chevolet I, Kruse V. The rationale of indoleamine 2,3-dioxygenase inhibition for cancer therapy. Eur J Cancer 2017;76;167-82.

Les travaux fondamentaux réalisés ces dernières années dans le domaine du microenvironnement tumoral portent leurs fruits. Avec l’épacadostat, le premier anti-IDO1 aussi avancé dans le mélanome, nous sommes peut-être en passe de trouver cette fameuse optimisation des anti-PD-1, moins toxique

et aussi efficace que l’association anti-CTLA + anti- PD-1, sous réserve de confirmation à une plus grande échelle (résultats attendus en 2018 de l’étude de phase III KEYNOTE-252 comparant pembrolizumab + épacadostat versus pembrolizuab + placebo sur plus de 700 patients).

Commentaire

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 11 - décembre 2017 | 583

Phase IB

Escalade de dose Extension (tolérance) Cohorte ouverte Épacadostat

100 mg × 2/j pembrolizumab +

200 mg /3 sem.

Tumeurs : mélanome, carcinome épidermoïde

des VADS, carcinome urothélial,

CBNPC (TPS ≥ 50 %,

*TPS < 50 %), carcinome rénal,

cancer du sein triple-négatif, OC,

CCR MSI-high, lymphome à grande cellule B,

GC, CHC

Phase II Phase I/II

Patients atteints de mélanomes (n = 65)

• ≥ 18 ans

• Mélanome histologiquement ou cytologiquement confirmé

• Espérance de vie > 12 semaines

• COG PS 0 ou 1

• ALT, AST, ALP < 2,5 × ULN ; bilirubine < 2,0 × ULN

• Pas de traitement antérieur par inhibiteur d’IDO ou inhibiteur du checkpoint immunitaire

• Phase II

- Mutation BRAF V600E documentée ou test consenti durant le dépistage - Mélanome oculaire exclu Épacadostat 25 mg × 2/j

pembrolizumab + 2 mg/kg /3 sem.

Épacadostat 50 mg × 2/j pembrolizumab +

2 mg/kg /3 sem.

Épacadostat 100 mg × 2/j pembrolizumab +

2 mg/kg /3 sem.

Épacadostat 300 mg × 2/j pembrolizumab +

200 mg /3 sem.

Épacadostat 300 mg × 2/j pembrolizumab +

200 mg /3 sem.

Épacadostat 50 mg × 2/j pembrolizumab +

200 mg /3 sem.

Épacadostat 100 mg × 2/j pembrolizumab +

200 mg /3 sem.

Tous les grades Grade 3-4 (n = 65) (n = 65)

Total, n (%) 52 (80) 13 (20)

Rash, n (%) 30 (46) 3 (5)

Fatigue, n (%) 28 (43) 1 (2)

Prurit, n (%) 19 (29) 0

Arthralgie, n (%) 11 (17) 1 (2)

Diarrhée, n (%) 10 (15) 0

Augmentation des AST, n (%) 8 (12) 2 (3)

Nausée, n (%) 8 (12) 0

Augmentation des ALT, n (%) 7 (11) 2 (3) Augmentation des lipases, n (%) 7 (11) 4 (6) Tous les patients (n = 63)

Progression : 29 %

Progression : 26 %

Progression : 28 %

Taux de RO : 56 % (14 % de RC) Taux de contrôle de la maladie : 71 %

SSP médiane : 12,4 mois

Patients naïfs de traitement pour une maladie avancée, épacadostat 100 mg (n = 38)

Taux de RO : 58 % (8 % de RC) Taux de contrôle de la maladie : 74 %

SSP médiane : non atteinte

Patients naïfs de traitement pour une maladie avancée, toutes doses d’épacadostat (n = 53)

Taux de RO : 55 % (13 % de RC) Taux de contrôle de la maladie : 72 %

SSP médiane : 22,8 mois

Figure 1.

Étude de phase I/II KEYNOTE-037 : pembrolizumab + épacadostat (anti-IDO-1) dans le mélanome.

Figure 2.

Étude de phase I/II KEYNOTE-037 :

effets indésirables.

584 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 11 - décembre 2017

Étude COLUMBUS partie 2 : résultats de la phase III évaluant encorafénib + binimétinib dans le mélanome avec mutation BRAF

(Dummer R et al., abstr. 1215O)

Résultats

Les caractéristiques des populations étaient habituelles (64 à 67 % de stades M1c, 44 à 48 % ayant au moins 3 organes atteints), mais on note un taux de LDH élevées assez bas pour ce type d’étude (29 % pour COMBO 450 et 31 % pour COMBO 300). En lecture centralisée, la COMBO 300 montrait une supériorité sur l’encorafénib 300 mg : SSP médiane de 12,9 versus 9,2 mois (HR = 0,77 ; p = 0,0029) ; réponse objective de 66 % (réponse complète : 8 %) versus 50 %. Il faut noter que les populations COMBO 450 (partie 1) et COMBO 300 (partie 2) étaient similaires et que la SSP médiane de COMBO 450 (14,9 mois) était supérieure à celle de COMBO 300 (12,9 mois), mais que le taux de réponse était comparable (63 versus 66 %).

Le taux d’EI de grade 3-4 pour COMBO 300 était de 47 %, alors qu’il était de 58 % pour COMBO 450 (COLUMBUS1) et de 63 % pour la monothérapie par encorafénib 300 mg.

Le taux d’EI menant à l’arrêt du traitement restait compris, quel que soit le bras, entre 10 (encorafénib 300 mg) et 13 % (COMBO 450 et COMBO 300). Les types d’EI étaient ceux attendus pour des thérapies ciblées mais, contrairement aux autres BRAFi, on ne notait pas de photosensibilité et très peu de fièvre (17 % tous grades, sans grade sévère).

Contexte

L’association inhibiteur de BRAF + inhibiteur de MEK est devenue le traitement de référence des mélanomes méta- statiques avec mutation de BRAF du fait de meilleurs taux de réponse et d’une plus grande durabilité de la réponse par rapport à la monothérapie par BRAFi (1, 2) . Deux associations sont actuellement sur le marché, montrant des résultats très similaires, avec des EI légèrement différents. Une troisième association encorafénib + binimétinib a fait l’objet d’une étude de phase III, appelée COLUMBUS. La partie 1 avait montré la supériorité de la COMBO 450 (encorafénib 450 mg + binimé- tinib 45 mg) comparativement au vémurafénib et à l’encora- fénib 300 mg en termes de SSP sur 577 patients métastatiques.

Méthode

Dans la partie 2, c’est la COMBO 300 (encorafénib 300 mg + binimé- tinib 45 mg) qui a été comparée à la monothérapie par encorafénib 300 mg chez 538 patients essentiellement naïfs de traitement, avec une randomisation 3:1. Les données du bras encorafénib 300 mg de la partie 1 ont été additionnées à celles de la partie 2. L’évaluation était réalisée en local et avec relecture centralisée.

Pour en savoir plus…

1. Larkin J, Ascierto PA, Dréno B et al. Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2014;371(20):1867-76.

2. Robert C, Karaszewska B, Schachter J et al. Improved overall survival

in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med 2015;372(1):30-9.

Sans surprise, l’adjonction de binimétinib améliore l’effi cacité et la tolérance de l’encorafénib. Les résul- tats suggèrent que 450 mg d’encorafénib est plus effi- cace que 300 mg, avec une tolérance attendue. Cette troisième association BRAFi + MEKi montre des résul- tats d’efficacité similaires à ceux des 2 combinaisons existantes : SSP médiane de 12,9 à 14,9 mois contre

11 mois pour COMBI-D (dabrafénib + tramétinib) et 12,3 mois pour coBRIM (vémurafénib + cobimétinib) ; taux de réponse objective de 63 à 66 % contre 69 % pour COMBI-D et 70 % pour coBRIM. Sous réserve de résultats plus matures, la différence se fera peut- être sur le profil de tolérance (pas de fièvre, ni de photosensibilité).

Commentaire

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 11 - décembre 2017 | 585

• Patient non traité ou progressant pendant/après une 1

ligne d’immunothérapie

• BRAF V600E et/ou V600K

• ECOG PS 0-1

Objectifs

• Primaires : SSP pour COMBO 450 versus vémurafénib

• Secondaires : SSP pour COMBO 450 versus ENCO 300 (partie 1 : n = 191) SSP pour COMBO 300 versus ENCO 300 (partie 1 + partie 2 : n = 280)

• Autres secondaires : SG, taux de RO, qualité de vie Partie 1

(n = 577 randomisés) Encorafénib 450 mg/j + binimétinib 45 mg × 2/j (COMBO 450) [n = 192]

Encorafénib 300 mg/j

(ENCO 300) [n = 194] Encorafénib 300 mg/j (ENCO 300) [n = 66]

Vémurafénib 960 mg × 2/j (n =191)

Encorafénib 300 mg/j + binimétinib 45 mg × 2/j (COMBO 300) [n = 258]

Partie 2 (n = 344 randomisés)

R 3:1 R

1:1:1

100

COMBO 300

12,9 mois (IC

: 10,1-14,0) 9,2 mois (IC

: 7,4-11,0)

ENCO 300 (parties 1 + 2) Survie sans progression (revue centralisée)

HR = 0,77 ; IC

: 0,61-0,97 ; p = 0,029

Mois 16 20 24 28 32

12 4 8

0

0 0

0 0

27 92

144 204

258 Patients à risque (n)

5 0

18 40

62 85

114 177

280

Probabilité de survie sans progression (%)

0 20 40 60 80

COMBO 450

(n = 192) COMBO 300

(n = 258) ENCO 300 (partie 1 + 2)

(n = 280) Vémurafénib

(n = 258) Revue

centralisée Revue

locale Revue

centralisée Revue

locale Revue

centralisée Revue

locale Revue

centralisée Revue locale SSP médiane,

mois (IC

) 14,9

(11,0-18,5) 14,8

(10,4-18,4) 12,9

(10,1-14,0) 12,9

(10,9-14,8) 9,2

(7,4-11,0) 9,2

(7,4-11,1) 7,3

(5,6-8,2) 7,3 (5,7-8,5) Taux de RO,

% (IC

) 63

(56-70) 75

(68-81) 66

(60-72) 73

(67-72) 50

(44-56) 56

(50-62) 40

(33-48) 49

(42-57)

RC (%) 8 16 8 11 5 8 6 7

RP (%) 55 59 58 62 45 49 35 42

Durée médiane de réponse, mois

(IC

)

16,6 (12,2-20,4)

16,2 (11,1-20,4)

12,7 (9,3-15,1)

13,1 (10,8-16,6)

12,9 (8,9-15,5)

13,0 (9,5-15,0)

12,3 (6,9-16,9)

8,4 (5,8-11,0) COMBO 300 : encorafénib 300 mg/j + binimétinib 45 mg × 2/j ; COMBO 450 : encorafénib 450 mg/j + binimétinib 45 mg × 2/j.

RC : réponse complète ; RO : réponse objective ; RP : réponse partielle ; SSP : survie sans progression.

Figure 1.

Étude COLOMBUS partie 2.

Figure 2. Étude COLOMBUS partie 2 : survie sans progression.

Figure 3.

Étude COLOMBUS partie 2 :

résultats.

586 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 11 - décembre 2017

Essai COMBI-AD : traitement adjuvant par dabrafénib + tramétinib dans les mélanomes opérés de stade III avec mutation BRAF V600E/K

(Hauschild A et al., abstr. LBA6_PR)

Contexte

Depuis 2014, l’association inhibiteur de BRAF + inhibiteur de MEK est devenue un standard du traitement des mélanomes métastatiques avec mutation de BRAF (40 à 50 % des patients).

Après les progrès substantiels réalisés dans le mélanome méta- statique (9 autorisations de mise sur le marché en 6 ans), il restait à couvrir un “unmet need” : la prévention de la récidive de mélanomes opérés à haut risque. Les traitements adju- vants ayant montré un impact en termes de survie sont soit d’effi cacité controversée (interféron), soit à risque toxique non négligeable (ipilimumab et interféron), expliquant l’ab- sence de traitement adjuvant de référence satisfaisant dans le mélanome. Les comparaisons inter-essais doivent être analy- sées avec précaution, mais la réduction du risque de décès (HR) pour l’interféron est de l’ordre de 0,90 (1, 2) et de 0,72 pour l’ipilimumab (3) .

Méthode

Dans un essai multicentrique de phase III, 870 patients atteints de mélanomes de stade III opérés étaient traités pendant 1 an, soit par la bithérapie ciblée dabrafénib + tramétinib, soit par placebo, en double aveugle (4) . Les patients présentaient des mélanomes avec mutation BRAFV600 E (91 %) ou K (9 %), de stade IIIA (infi ltration > 1 mm), B ou C opérés.

Résultats

Les patients traités avaient majoritairement un mélanome de stade IIIB (41 %) ou IIIC (40 %) et 18 % de stade IIIA. Seuls 10 % avaient eu des métastases en transit et 36 % avaient une atteinte ganglionnaire microscopique. Avec un suivi médian de 2,8 ans, un bénéfi ce évident en termes de survie sans récidive (SSR) de l’association dabrafénif + tramétinib par rapport au placebo était constaté : HR = 0,47 (p < 0,001), soit des SSR sous dabrafénif + tramétinib à 2 ans de 67 % et à 3 ans de 58 % (contre 44 et 39 % pour le placebo). Dès cette première analyse intermédiaire, une différence signifi cative de SSR viscérale et de survie globale (SG) était également observée (SG à 3 ans : 86 versus 77 % ; HR = 0,57 ; IC

: 0, 42-0,79, mais avec un seuil p supérieur au seuil de signifi ca- tivité préétabli). Néanmoins, la SG doit être analysée en prenant en compte la somme des traitements reçus, y compris après la récidive : 1 patient sur 2 était opéré, et trois quarts de ceux en récidive ont au fi nal reçu un traitement systémique (il s’agissait majoritairement d’une thérapie ciblée dans le groupe placebo, et assez logiquement d’une immunothérapie dans le groupe initialement traité par dabra- fénif + tramétinib). La tolérance était similaire à celle des essais réalisés en phase métastatique, avec 63 % de fi èvre (tous grades confondus) et 41 % d’EI de grade 3-4. On note quand même un taux élevé d’EI ayant entraîné un arrêt prématuré du traitement : 26 %, contre 15 % dans les essais métastatiques, les patients en adjuvant étant peut-être moins enclins à supporter la toxicité dans une maladie moins “menaçante”.

Pour en savoir plus…

1. Mocellin S, Lens MB, Pasquali S, Pilati P, Chiarion Sileni V. Interferon alpha for the adjuvant treatment of cutaneous melanoma. Cochrane Database Syst Rev 2013;(6):CD008955.

2. Ives NJ, Suciu S, Eggermont AM et al.; International Melanoma Meta-Analysis Collaborative Group (IMMCG). Adjuvant interferon-α for the treatment of high-risk melanoma: an individual patient data meta-analysis. Eur J Cancer 2017;82:171-83.

3. Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ et al. Prolonged survival

in stage III melanoma with ipilimumab adjuvant therapy. N Engl J Med 2016;375(19):1845-55.

4. Long GV, Hauschild A, Santinami M et al. Adjuvant dabrafenib plus trame-

tinib in stage III BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2017;377(19):

1813-23.

COMBI-AD est le premier essai qui montre une réduction de plus de moitié du risque de récidive de mélanomes de stade III opérés sous bithérapie ciblée. Un bénéfi ce en termes de SG était également observé, bien que plus diffi cile à interpréter du fait des thérapies post-récidive

susceptibles d’infl uer sur la SG. Ces résultats sont trop prématurés pour savoir quelles conséquences pourrait avoir ce traitement de 1 an sur un éventuel retraitement en cas de récidive métastatique (risque de développe- ment de résistances ?).

Commentaire

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 11 - décembre 2017 | 587

Figure 1.

Essai COMBI-AD : objectifs.

Figure 2.

Essai COMBI-AD : survie sans récidive.

Figure 3.

Essai COMBI-AD : survie globale.

Stratification

• Mutation de BRAF (V600E, V600K)

• Stade (IIIA, IIIB, IIIC)

(n = 870)

Objectif primaire : SSR Objectifs secondaires : SG, DMFS, FFR, tolérance

Suivi Dabrafénib 150 mg × 2/j

+ tramétinib 2 mg/j

(n = 438)

2 placebos (n = 432)

• Mélanome cutané complètement réséqué, stade IIIA à haut risque (ganglion lymphatique métastatique > 1 mm), IIIB ou IIIC

• Mutation BRAF V600E/K

• Pas de chirurgie ≤ 12 semaines avant la randomisation

• ECOG PS 0 ou 1

• Pas de RT ni de traitement systémique antérieur

R 1:1

438 413 405 392 382 373 355 336 325 299 282 276 263 257 233 202 194 147 116 110 66 52 42 19 7 2 0 432 387 322 280 263 243 219 203 198 185 178 175 168 166 158 141 138 106 87 86 50 33 30 9 3 0 0

Mois

Suivi médian : 2,8 ans

Patients à risque (n) 0

0 20 40 60 80 100

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52

Proportion de survie sans récidive (%)

Survie sans récidive 88 %

67 % 56 % 58 %

44 % 39 %

Événements, n (%)

SSR médiane,

mois (IC

) HR (IC

) Dabrafénib +

tramétinib 166 (38) NA (44,5-NA) 0,47 (0,39-0,58)

p < 0,001 16,6 (12,7-22,1)

Placebo 248 (57)

Dabrafénib + tramétinib Placebo

Survie globale à 1 an (%) 97 94

Survie globale à 2 ans (%) 91 83

Survie globale à 3 ans (%) 86 77

588 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 11 - décembre 2017

Étude CheckMate 238 : traitement adjuvant par nivolumab versus ipilimumab après résection complète de mélanomes de stade III/IV

(Weber J et al., abstr. LBA8_PR)

Contexte

Depuis 7 ans, nous avons pu observer des progrès considérables dans le traitement du mélanome métastatique. Le seul traitement adjuvant commercialisé actuellement en Europe, l’interféron, a depuis toujours été controversé (qu’il s’agisse des faibles ou des fortes doses) pour son très mauvais rapport bénéfi ce/risque (1, 2) . L’ipilimumab (10 mg/kg) avait montré une amélioration de la SG (HR = 0,72) par rapport au placebo, au prix d’un traitement long (3 ans) et toxique (plus de 50 % d’EI de grade sévère), justifi ant une approbation par la Food and Drug Administration (FDA) en 2015, mais pas en Europe (3) . Très naturellement, c’est au tour des anti-PD-1 d’être évalués dans ces situations à haut risque : risque de récidive à 5 ans de 68 % au stade IIIB et de 89 % au stade IIIC.

Méthode

Cet essai multicentrique randomisé de phase III a comparé en double aveugle l’ipilimumab 10 mg/ kg (4 cures d’attaque toutes les 3 semaines, puis entretien trimestriel) au nivolumab (3 mg/kg tous les 15 jours) sur une durée totale de 1 an dans chaque bras pour des mélanomes de stade IIIB/C ou IV opérés.

Résultats

Au total, 906 patients ont été inclus, dont 19 % ayant un mélanome de stade IV ; 60 % des patients ayant atteinte ganglionnaire présentaient une atteinte macroscopique. Trois cent quatre-vingt-dix-sept patients ont pu compléter l’année de traitement (61 % dans le bras nivolumab et 27 % dans le bras ipilimumab). Avec un suivi minimal de 18 mois, l’objectif principal était atteint : une diminution du risque de récidive ou de décès de 35 % était observée dans le bras nivolumab par rapport au bras ipilimumab (HR = 0,65 ; p < 0,0001). Le bénéfi ce était observé quel que soit le statut de PD-L1 (seuil ≥ 5 %) ou de BRAF. Il faut noter que pour les patients atteints d’un mélanome de stade IV (n = 169), la différence n’était pas signifi cative (HR = 0,70 ; IC

: 0,45-1,10). La SSP à distance était également améliorée sous nivolumab (HR = 0,73 ; p = 0,0204). De façon non surprenante, la tolérance était meilleure sous nivolumab et superposable aux données métastatiques connues : 14 % d’EI de grade 3 ou 4 liés au traitement, contre 46 % sous ipilimumab. Le taux d’arrêts de traitement pour un EI (quel que soit le grade) était de 10 % sous nivolumab et de 43 % sous ipilimumab. Deux décès liés au traitement étaient observés sous ipilimumab (colite et aplasie médullaire), contre aucun sous nivolumab.

Pour en savoir plus…

1. Mocellin S, Lens MB, Pasquali S, Pilati P, Chiarion Sileni V. Interferon alpha for the adjuvant treatment of cutaneous melanoma. Cochrane Database Syst Rev 2013;(6):CD008955.

2. Ives NJ, Suciu S, Eggermont AM et al.; International Melanoma Meta-Analysis Collaborative Group (IMMCG). Adjuvant interferon-α for the treatment of high-risk melanoma: an individual patient data meta-analysis. Eur J Cancer 2017;82:171-83.

3. Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ et al. Prolonged survival

in stage III melanoma with ipilimumab adjuvant therapy. N Engl J Med 2016;375(19):1845-55.

4. Weber J, Mandala M, Del Vecchio M et al. Adjuvant nivolumab versus ipili- mumab in resected stage III or IV melanoma. N Engl J Med 2017;377(19):1824-35.

Pour des mélanomes à haut risque de récidive, le nivo- lumab est le premier anti-PD-1 à démontrer claire- ment sa supériorité en termes de SSR sur l’ipilimumab 10 mg/ kg, qui avait déjà montré une augmentation de la SG par rapport au placebo. Le profi l de tolérance du nivolumab est également bien meilleur, ce qui est un atout majeur en situation adjuvante, de même que

l’absence de sélection biomoléculaire. Ces résultats, publiés dans le New England Journal of Medicine (4) , vont modifi er signifi cativement la prise en charge des mélanomes opérés à haut risque, où l’interféron et l’ipi- limumab n’auront plus leur place. Un essai adjuvant comparant le nivolumab à une association ipilimumab + nivolumab est également en cours de recrutement.

Commentaire

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 11 - décembre 2017 | 589

Mélanome à haut risque, de stade IIIB/IIIC complètement réséqué ou de stade IV

Stratification

• Stade : IIIB/IIIC versus IV M1a-M1b versus IV M1c

• Statut de PD-L1 à 5 % du cut-off dans les cellules tumorales

Nivolumab 3 mg/kg i.v. /2 sem.

placebo i.v. /3 sem. (4 doses) + puis / 12 sem. (S24)

(n = 453)

Ipilimumab 10 mg/kg i.v. /3 sem. (4 doses) puis /12 sem. (S24)

+ placebo i.v. /2 sem.

(n = 453)

Suivi (traitement pendant 1 an

maximum) R

1:1

Survie sans récidive (%)

Mois 0

20 40 60 80 100

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

453 399 353 332 311 291 249 71 5 0

453 364 314 269 252 225 184 56 2 0

Patients à risque (n)

Nivolumab Survie sans récidive (objectif primaire)

Ipilimumab

Nivolumab Ipilimumab Événements/patients 154/453 206/453 Médiane (IC

) NA NA (16,6-NA) HR (IC

) 0,65 (0,51-0,83)

p < 0,0001

66 % 53 % 71 %

61 %

Figure 1.

Étude CheckMate 238.

Figure 2.

Étude CheckMate 238 : objectif primaire.

S. Monestier déclare avoir des liens d’intérêts avec : - consultant : BMS, Roche ; - support for travel and congress : BMS, Roche, GSK, MSD ;

- clinical trials : BMS, Roche

Genentech, GSK, Amgen,

Novartis, MSD, Merck-Serono,

AstraZeneca.