Préservation de la fertilité et endométriose

(1)

10| La Lettre du Gynécologue • N° 402 - mai-juin 2016 K. Morcel

DOSSIER

Préservation de la fertilité féminine

Préservation de la fertilité et endométriose

Fertility preservation and endometriosis

K. Morcel*, J. Coiffic*

* Service de gynécologie, pôle Femme-Enfant, CHU Hôpital Sud, Rennes.

L’

endométriose concerne environ 10 % des femmes en âge de procréer (1), soit 176 millions de femmes dans le monde (2), et environ 2 à 4 millions de femmes en France. Il s’agit d’une pathologie chronique, dont l’évolution naturelle est imprévisible. Cependant, la symptomato- logie liée à l’endométriose, telle que les douleurs pelviennes, la présence d’endométriomes ovariens, nécessite très souvent une prise en charge chirurgicale pour à la fois traiter les symptômes, mais aussi obtenir une analyse histologique de ces kystes ovariens. Malgré cette prise en charge chirurgicale, le risque de récidive reste élevé. Il est estimé à 21,5 % à 2 ans, et entre 40 % et 50 % à 5 ans (3). À l’heure actuelle, il est difficile d’en identifier les facteurs de risque. L’histoire naturelle de l’endométriose, ainsi que sa prise en charge chirurgicale parfois itérative, ont un impact réel sur la fertilité, en particulier sur la réserve ovarienne. L’incidence de l’infertilité chez les femmes ayant une endométriose est de 30 % à 50 % (1), et ce quel que soit le stade AFSr (Ame- rican Fertility Society révisé) de la maladie. En cas d’endométriose minime à modérée (stades I-II), plu- sieurs études ont montré qu’elle était un facteur net d’hypofertilité, avec des taux de grossesse à 1 an entre 18 % et 22 % versus 70 % à 92 % dans la population générale (4, 5, 6). Dans 40 % à 50 % des cas, il existe une localisation ovarienne (7). Or, il a été montré que la prise en charge chirurgicale des endométriomes a un effet délétère sur la réserve ovarienne (8-10). Par ailleurs, même si l’impact de l’endométriose profonde sur la réserve ovarienne est plus controversé, sa prise en charge chirurgicale lourde est à haut risque d’adhérences pelviennes, pouvant entraîner une infertilité et nécessiter ulté- rieurement le recours à une assistance médicale à la procréation (AMP), à un âge où la réserve ovarienne sera plus faible. Tous ces éléments révèlent l’im- portance de discuter de l’intérêt d’une préservation de la fertilité en cas d’endométriose, mais aussi la complexité d’identifier les indications au sein de la population atteinte d’endométriose.

Endométriomes et réserve ovarienne

Les données de la littérature nous montrent que l’altération de la réserve ovarienne est liée à la pré- sence d’endométriomes :

- soit per se, par son action délétère sur le tissu ovarien sain environnant ;

- soit du fait d’une prise en charge chirurgicale ité- rative.

Le contenu liquidien d’un kyste endométriosique comprend de nombreuses molécules toxiques : du fer libre, des dérivés réactifs de l’oxygène, comme les radicaux libres ou le peroxyde d’hydrogène, des enzymes protéolytiques, telles que les métallo- protéinases, et des molécules de l’inflammation, comme les cytokines. Leur concentration est 10 à 100 fois plus élevée que celle retrouvée dans le sang ou dans le liquide des autres types histologiques de kystes ovariens bénins. Cela va entraîner une modification du profil d’expression des gènes, voire des mutations géniques, au niveau des cellules de la paroi du kyste endométriosique, qui sont au contact du liquide endométriosique. Contraire- ment à d’autres kystes ovariens (dermoïdes, muci- neux, séreux), la paroi du kyste endométriosique n’est pas une entité anatomique propre, mais une paroi mince composée à la fois de tissus fibreux et de cortex ovarien difficilement individualisables.

Les molécules toxiques vont ainsi pouvoir passer cette barrière et imprégner, de proche en proche, le cortex environnant, qui va être remplacé par du tissu fibreux. Cette fibrose s’associe à une métaplasie des fibres musculaires lisses et à une diminution de la vascularisation intra-ovarienne. Cela conduit à une diminution de la densité des follicules et une altération de la maturation folliculaire (11).

L’exérèse d’un kyste endométriosique a aussi une action délétère sur la réserve ovarienne. Ce risque peut être limité si ce geste est confié à un opérateur expérimenté (12), ayant une approche chirurgicale adaptée et bien spécifique de l’en-

0010_LGY 10 18/05/2016 09:19:15

(2)

La Lettre du Gynécologue • N° 402 - mai-juin 2016 | 11

Points forts

» L’endométriose concerne environ 10 % des femmes en âge de procréer, soit entre 2 et 4 millions de femmes en France, qui doivent être informées de l’impact de l’endométriose sur leur fertilité et être encouragées à concrétiser leur projet de grossesse le plus tôt possible.

» La présence d’endométriomes altère la réserve ovarienne, soit per se, soit du fait d’une prise en charge chirurgicale itérative.

» Les indications de préservation de la fertilité, pour lesquelles un consensus semble se dégager, sont les endométriomes bilatéraux et un antécédent de prise en charge chirurgicale d’endométriome unilatéral associé à une récidive controlatérale.

» Dans tous les cas, l’indication de préservation de la fertilité (PF) est à discuter au cas par cas.

Mots-clés

Endométriose Réserve ovarienne Préservation de la fertilité Cryoconservation ovocytaire Cryoconservation de cortex ovarien

Highlights

»Endometriosis affects about 10% of reproductive age women, between 2 and 4 million women in France, who must be informed of the impact of endometriosis on fertility and encouraged to realize their project of pregnancy as soon as possible.

»The presence of endometriomas damages the ovarian reserve, per se and due to the surgical treatment.

»The indications for fertility preservation, for which a consensus is emerging, are the bilateral endometriomas and previous surgical of an unilat- eral endometrioma associated with a contralateral recurrence.

»In all cases, the indication of fertility preservation (PF) should be discussed, case by case, in multidisciplinary meeting, on the basis of the patient’s data (age, ovarian reserve, the evolution of the disease, the desire for pregnancy at the time of the dis- cussion).

Keywords

Endometriosis Ovarian reserve Fertility preservation Oocyte freezing Ovarian tissue cryopreservation dométriome, afin de préserver au maximum le

tissu ovarien sain (7). En effet, l’architecture d’un endométriome est composé de 3 zones bien dis- tinctes avec :

➤ une zone d’adhérence entre l’ovaire et la face postérieure du ligament large au niveau de la fossette ovarienne, point de départ du kyste ;

➤ une zone d’endométriose active avec peu de fibrose invaginant le parenchyme ovarien, où la dissection est facile :

➤ une zone d’endométriose ancienne avec présence d’une fibrose importante et dense proche du hile ovarien, où la dissection va s’avérer plus difficile.

Il est donc important de réaliser une adhésiolyse première et d’ouvrir le kyste en mobilisant l’ovaire au niveau de la fossette ovarienne, et non de pratiquer un abord direct du kyste. De nouvelles techniques chirurgicales, telles que la sclérothérapie (13) ou l’utilisation de l’énergie plasma (14), sont des techniques prometteuses, permettant de limiter l’effet néfaste de la chirurgie sur le parenchyme ovarien sain entourant le kyste, diminuant ainsi l’effet délé- tère de la chirurgie sur la réserve ovarienne.

Cependant, en cas de prise en charge chirurgicale d’endométriomes bilatéraux ou de chirurgie itéra- tive, des études ont montré qu’il existait un risque d’insuffisance ovarienne précoce (IOP) post-chirurgicale. Dans une première étude portant sur 126 cas (âge moyen 30,4 ± 4,3 ans) de kystectomie bila- térale sous cœlioscopie, 2,6 % des patientes pré- sentaient une IOP post-chirurgicale (9). Coccia et al. (15) ont comparé l’âge de la ménopause chez des patientes ayant eu une prise en charge chirurgicale soit d’endométriomes bilatéraux (n = 155), soit d’un endométriome unilatéral (n = 84), soit d’une endométriose péritonéale (n = 63). L’âge de sur- venue de la ménopause était plus précoce chez les patientes ayant eu une kystectomie bilatérale par rapport à la kystectomie unilatérale (p = 0,003). De la même manière, le rendement des stimulations ovariennes contrôlées pour FIV est plus faible après chirurgie d’endométriome, même en cas d’endomé- triome unilatéral (16). Ragni et al. (8) ont montré, chez des femmes ayant un antécédent de kystectomie unilatérale, un nombre significativement plus faible d’ovocytes recueillis du côté de l’ovaire opéré, mais aussi d’embryons et de top-embryons.

Toute endométriose

doit-elle être une indication de préservation de la fertilité ?

La loi française (loi n°2011-814 du 7 juillet 2011) prévoit que “toute personne dont la prise en charge médicale est susceptible d’altérer la fertilité, ou dont la fertilité risque d’être prématurément altérée, peut bénéficier du recueil et de la conservation de ses gamètes ou de ses tissus germinaux, en vue de la réalisation ultérieure, à son bénéfice, d’une assistance médicale à la procréation, ou en vue de la préservation et de la restauration de sa fertilité”.

Stricto sensu, toute femme ayant une endométriose peut entrer dans le cadre de la loi, puisque cette pathologie, dans son histoire naturelle comme dans sa prise en charge chirurgicale, risque d’altérer pré- maturément la fertilité. Cependant, chez les femmes jeunes ayant une endométriose légère (stade I de l’AFSr) non traitée, les chances de grossesse spon- tannée varient entre 20 % et 35 % (17, 18). Il est donc nécessaire de cibler les patientes qui doivent béné- ficier d’une préservation de la fertilité, en évitant 2 écueils. En effet, si cette option est proposée chez les femmes très jeunes, le risque est de le proposer à la majorité de la population, avant tout projet parental, ce qui s’apparente plus à une indication sociétale que médicale. À l’inverse, chez les femmes plus âgées, avec ou sans antécédent de chirurgie de l’endométriose, il peut déjà exister une diminution de la réserve ovarienne ne permettant pas une pré- servation optimale de la fertilité, et entraînant une

“fausse assurance procréative”.

Quelle technique

de préservation de fertilité proposer ?

Chez les jeunes femmes atteintes d’un cancer, la préservation de la fertilité fait partie intégrante de l’arsenal thérapeutique. La cryoconservation ovocytaire/embryonnaire est considérée comme le gold standard (19, 20). Chez les patientes atteintes d’endométriose, le premiers cas de préservation de

0011_LGY 11 18/05/2016 09:19:15

(3)

12 | La Lettre du Gynécologue • N° 402 - mai-juin 2016

DOSSIER

Préservation de la fertilité

féminine Préservation de la fertilité et endométriose

la fertilité a été rapportée en 2009 (21) chez une jeune femme de 25 ans ayant déjà eu 4 interventions chirurgicales pour traiter son endométriose, dont une ovariectomie unilatérale. Trois cycles de stimulation ovarienne avaient permis de congeler 21 ovovytes.

Dans leur étude portant sur 505 cas de cryoconservation ovocytaire pour des indications hors cancer, dont 38 cas d’endométriose, Garcia-Velasco et al. (22) rapportaient un taux de grossesse de 33,5 % sur les 26 cas de réutilisations, dont 5 cas d’endométriose.

Les principes de la stimulation ovarienne contrôlée en vue de préservation de la fertilité pour endomé- triose sont les mêmes que pour les autres indications, un des objectifs étant de limiter au maximum les complications, notamment le syndrome d’hy- perstimulation ovarienne. Les protocoles utilisant les antagonistes de la GnRH pour le déclenchement de l’ovulation seront préférés pour limiter ce risque.

Les seuls cas où l’utilisation de protocoles avec désensibilisation première par agoniste du GnRH sera indiquée sont ceux où la patiente a déjà un traitement au long cours par agoniste du GnRH. La présence d’endométriomes au moment de la ponction folliculaire n’est pas une contre-indication à ce geste, même s’il existe un surrisque infectieux pelvien, qui reste cependant limité (0 % à 1,7 %) [23]. De plus, depuis 2011, le Haut Conseil de la santé publique (HCSP) préconise une antibiopro- phylaxie au moment de la ponction folliculaire en cas d’endométriome ou d’endométriose.

La seconde technique pouvant être proposée est la cryoconservation de cortex ovarien. Dans une revue de la littérature sur cette procédure, portant sur 46 cas dans le cadre de la préservation de la ferti- lité, Bedaiwy et al. (24) rapportaient 8 grossesses sur les 25 patientes ayant bénéficié d’une greffe de cortex ovarien. Ils concluaient que cette technique nécessitait d’autres études pour pouvoir être validée.

À qui proposer une préservation de la fertilité ?

Les données de la littérature ne sont actuellement pas suffisantes en termes de niveau de preuve scien- tifique pour pouvoir émettre des recommandations claires sur les indications de préservation de la fer- tilité en cas d’endométriose. Cependant, sur la base des données admises concernant à la fois l’impact de l’endométriose sur la fertilité et les résultats de la préservation ovocytaire dans d’autres indications, il est possible de dégager certaines situations où la préservation de la fertilité peut être discutée.

Somigliana et al. (25), à partir d’une analyse de la littérature, proposent de réaliser une préservation de la fertilité par cryopréservation ovocytaire s’il existe un risque d’atteinte des 2 ovaires, soit prin- cipalement en cas d’endométriomes bilatéraux ou d’un antécédent de prise en charge chirurgicale d’endométriome unilatéral associé à une récidive controlatérale. Cette technique doit surtout être encouragée chez les femmes âgées de moins de 36 ans, le succès de cette technique étant dépen- dant de l’âge et diminuant après 36 ans. La séquence thérapeutique entre la kystectomie de l’endomé- triome et la cryopréservation ovocytaire doit aussi être discutée. Il peut être proposé de réaliser, dans un premier temps, une kystectomie de l’endomé- triome, certaines études ayant montré une amélio- ration de la fertilité après traitement chirurgical. La cryoconservation ovocytaire sera alors réalisée assez rapidement après l’opération (26).

Carillo et al. (26) suggèrent aussi que des fragments de tissus ovariens pourraient être conservés lors du geste de kystectomie pour endométriome. Ces fragments, attachés à l’enveloppe du kyste, seraient alors isolés à partir de la pièce d’exérèse.

Conclusion

Par son action délétère sur la fertilité, l’endométriose s’inscrit désormais dans le champ de la préservation de la fertilité. Il ne semble cependant pas raisonnable de proposer une préservation de fertilité à toute les patientes présentant une endométriose car, outre le rationnel médical, l’impact économique et le rapport bénéfice/risque sont aussi des éléments à prendre en compte. Une des premières manières de préserver la fertilité chez ces femmes est de les informer et de les encourager à concrétiser leur projet de grossesse le plus tôt possible. L’âge de la première grossesse étant de plus en plus tardif, cette option n’est pas toujours réalisable. Ces patientes pourraient alors entrer dans un programme de préservation de la fertilité dans des centres de référence, avec des consultations régulières évaluant à la fois l’évolution de l’endométriose (symptômes cliniques, imagerie, réponse thérapeutique) et leur réserve ovarienne (bilan hormonologique et échographique). L’indication de préservation de la fertilité devra alors être discutée au cas par cas en fonction de ces para- mètres, lors de réunion pluridisciplinaire regrou- pant différents spécialistes, tels que les chirurgiens gynécologiques, les médecins de la reproduction,

les radiologues. ■

K. Morcel déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

J. Coiffic n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.

1. Viganò P, Parazzini F, Somigliana E, Vercellini P. Endometriosis: epi- demiology and aetiological factors.

Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2004;18(2):177-200.

2. Adamson GD, Pasta DJ. Endome- triosis fertility index: the new, vali- dated endometriosis staging system.

Fertil Steril 2010;94(5):1609-15.

3. Guo SW. Recurrence of endome- triosis and its control. Hum Reprod Update 2009;15(4):441-61.

4. Marcoux S, Maheux R, Bérubé S. Laparoscopic surgery in infertile women with minimal or mild endo- metriosis. Canadian Collaborative Group on Endometriosis. N Engl J Med 1997;337(4):217-22.

5. Parazzini F. Ablation of lesions or no treatment in minimal-mild endometriosis in infertile women:

a randomized trial. Gruppo Italiano per lo Studio dell’Endometriosi. Hum Reprod 1999;14(5):1332-4.

6. Pouly JL, Canis M, Velemir L et al. La stérilité par endométriose. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 2007;36(2):151-61.

7. Bourdel N, Lagrange E, Azuar AS et al. Comment je traite… un endomé- triome par cœlioscopie ? Gynecol Obstet Fertil 2010;38(11):693-6.

8. Ragni G, Somigliana E, Bene- detti F et al. Damage to ovarian reserve associated with laparos- copic excision of endometriomas:

a quantitative rather than a quali- tative injury. Am J Obstet Gyneco 2005;193(6):1908-14.

9. Busacca M, Riparini J, Somigliana E et al. Postsurgical ovarian failure after laparoscopic excision of bila- teral endometriomas. Am J Obstet Gynecol 2006;195(2):421-5.

10. Matalliotakis IM, Cakmak H, Mahutte N, Fragouli Y, Arici A, Sakkas D. Women with advanced- stage endometriosis and previous surgery respond less well to gona- dotropin stimulation, but have similar IVF implantation and delivery rates compared with women with tubal factor infertility. Fertil Steril 2007;88(6):1568-72.

Références bibliographiques

0012_LGY 12 18/05/2016 09:19:15

(4)

La Lettre du Gynécologue • N° 402 - mai-juin 2016 | 41

DOSSIER

Préservation de la fertilité féminine

11. Sanchez AM, Viganò P, Somigliana E, Panina-Bordignon P, Vercellini P, Candiani M. The distinguishing cellular and mole- cular features of the endometriotic ovarian cyst: from patho- physiology to the potential endometrioma-mediated damage to the ovary. Hum Reprod Update 2014;20(2):217-30.

12. Canis M, Mage G, Wattiez A, Pouly JL, Bruhat MA.

The ovarian endometrioma: why is it so poorly managed?

Laparoscopic treatment of large ovarian endometrioma:

why such a long learning curve? Hum Reprod 2003;18(1):5-7.

13. García-Tejedor A, Castellarnau M, Ponce J, Fernández ME, Burdio F. Ethanol sclerotherapy of ovarian endometrioma:

a safe and effective minimal invasive procedure. Preliminary results. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2015;187:25-9.

14. Auber M, Bourdel N, Mokdad C et al. Ultrasound ovarian assessments after endometrioma ablation using plasma energy. Fertil Steril 2011;95(8):2621-4.

15. Coccia ME, Rizzello F, Mariani G, Bulletti C, Pala- giano A, Scarselli G. Ovarian surgery for bilateral endo- metriomas influences age at menopause. Hum Reprod 2011;26(11):3000-7.

16. Benaglia L, Somigliana E, Vighi V, Ragni G, Vercellini P,

Fedele L. Rate of severe ovarian damage following surgery for endometriomas. Hum Reprod 2010;25(3):678-82.

17. Collins JA, Burrows EA, Wilan AR. The prognosis for live birth among untreated infertile couples. Fertil Steril 1995;64(1):22-8.

18. Akande VA, Hunt LP, Cahill DJ, Jenkins JM. Differences in time to natural conception between women with unex- plained infertility and infertile women with minor endome- triosis. Hum Reprod 2004;19(1):96-103.

19. Loren AW, Mangu PB, Beck LN et al; American Society of Clinical Oncology. Fertility preservation for patients with cancer: American Society of Clinical Oncology clinical prac- tice guideline update. J Clin Oncol 2013;31(19):2500-10.

20. Practice Committee of American Society for Reproduc- tive Medicine. Fertility preservation in patients undergoing gonadotoxic therapy or gonadectomy: a committee opinion.

Fertil Steril 2013;100(5):1214-23.

21. Elizur SE, Chian RC, Holzer HE, Gidoni Y, Tulandi T, Tan SL.

Cryopreservation of oocytes in a young woman with severe and symptomatic endometriosis: a new indication for fertility preservation. Fertil Steril 2009;91(1):293.e1-3.

22. Garcia-Velasco JA, Domingo J, Cobo A, Martínez M, Carmona L, Pellicer A. Five years’ experience using oocyte vitrification to preserve fertility for medical and nonmedical indications. Fertil Steril 2013;99(7):1994-9.

23. Benaglia L, Somigliana E, Iemmello R, Colpi E, Nicolosi AE, Ragni G. Endometrioma and oocyte retrieval-induced pelvic abscess: a clinical concern or an exceptional compli- cation? Fertil Steril 2008;89(5):1263-6.

24. Bedaiwy MA, Fathalla MM, Shaaban OM et al. Repro- ductive implications of endoscopic third ventriculostomy for the treatment of hydrocephalus. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2008;140(1):55-60.

25. Somigliana E, Viganò P, Filippi F, Papaleo E, Benaglia L, Candiani M, Vercellini P. Fertility preservation in women with endometriosis: for all, for some, for none? Hum Reprod 2015;30(6):1280-6.

26. Carrillo L, Seidman DS, Cittadini E, Meirow D. The role of fertility preservation in patients with endometriosis.

J Assist Reprod Genet 2016;33(3):317-23.

Références bibliographiques

0041_LGY 41 18/05/2016 09:19:16