Nouvelles addictions oncogéniques, nouvelles stratégies
Dr N. Charbonnier (Paris)
diff érents cancers, notamment les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC), favorise la survie, la prolifération mais aussi la migration des cellules tumo- rales et joue également un rôle dans la polarité et le cyto squelette de ces cellules (1, 2).
Plusieurs mécanismes à l’origine de la dérégulation de cette voie sont décrits :
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la surexpression d’HGF, facteur indépendant de mauvais pronostic sur la survie démontré dans cer- taines études ;✓
la surexpression de MET, rationnel de certains essais cliniques réalisés avec des inhibiteurs de MET, notam- ment l’essai de phase III mené avec l’onartuzumabQuelles nouvelles addictions oncogéniques dans les CBNPC ?
D’après M. Wislez (hôpital Tenon, AP-HP, et université Pierre-et-Marie-Curie, Paris)
Les altérations moléculaires de MET
À l’état physiologique, la voie HGF-MET est impliquée dans le développement embryonnaire mais aussi dans la réparation tissulaire. La protéine MET est un récep- teur membranaire dont la fi xation à son ligand, l’HGF (Hepatocyte Growth Factor), induit l’activation de diff é- rentes voies de signalisation intracellulaire (fi gure 1).
La dérégulation de la voie HGF/MET, observée dans
Figure 1. Le récepteur MET : structure et signalisation (1, 2).
HGF/SF
Grb2 Gab1
Sos
Shp2 Crk
C3G Rap1 Ras
Raf Rac1 Cdc42
Pak
PI3K Akt/PKB ERK/MAPK
Ets1 AP1
Met
β
β
α
α
PlasmaN-WASP Arp2/3 Cadhérines
pRBCdk6 p27
uPAMMP Fibronectine
Paxilline FAKIntégrines
BadCaspase 9 MRS
– S –S –
Ser975
Tyr1234 Tyr1235
Tyr1349 Tyr1356
• Polarité cellulaire
• Cytosquelette de l’actine
• Motilité
• Prolifération
• Progression du cycle cellulaire
• Jonction cellulaire
• Migration
• Invasion
• Survie
Morphogenèse de ramification
Domaine kinase
Domaines Ig
de MET et dont les résultats étaient négatifs (3) ;
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les amplifi cations et polysomies de MET : des taux de réponse et de contrôle de la maladie respective- ment de 32 % et de 60 % ont été rapportés dans l’essai AcSé mené avec le crizotinib (inhibiteur d’ALK mais aussi de MET), chez les patients présentant une ampli- fi cation de MET ;✓
des mutations particulières de MET, non situées sur le site tyrosine kinase du récepteur induisant une addiction oncogénique, ont été décrites. Il s’agit de mutations ou de délétions responsables de l’épissage de l’exon 14 de MET, à l’origine de transformations et d’une addiction oncogéniques (4, 5) :– l’exon 14 de MET correspond à la région juxtamem- branaire du récepteur impliquée dans un mécanisme de régulation de celui-ci par sa dégradation, via l’en- zyme ubiquitine ligase. Ainsi, les anomalies de l’exon 14 de MET induisent une stabilité du récepteur et un maintien de son activation constitutive (4) ;
– des travaux in vitro sur des lignées cellulaires avec mutations de l’exon 14 montrent que le crizotinib réduit la viabilité des cellules tumorales (6) ;
– ces mutations à l’origine d’un épissage de l’exon 14 de MET sont mutuellement exclusives (KRAS, EGFR, HER2) et fréquemment associées à une amplifi cation de MET et de MDM2 ;
– in vivo, des réponses tumorales ont été rapportées chez des patients qui présentaient un carcinome sar- comatoïde avec anomalies de l’exon 14 de MET (6).
Dans l’étude de Frampton et al., des anomalies molé- culaires à l’origine d’un épissage de l’exon 14 de MET étaient présentes dans 0,6 % des 38 028 tumeurs étu- diées, avec 126 variants identifi és, et dans 3 % des cas d’adénocarcinome bronchique (4). Ces anomalies ont également été retrouvées chez 22 à 25 % des patients présentant un carcinome sarcomatoïde (6, 7). Ces patients semblent présenter un phénotype particu- lier, diff érent de celui des patients avec mutation de l’EGFR ou de KRAS : ils sont plus âgés (âge médian de 72 ans au diagnostic), fumeurs dans plus de la moi- tié des cas, ont un adénocarcinome dans la majorité des cas (64 %), de forme sarcomatoïde dans 14 % des cas (7). L’analyse du profi l moléculaire des 28 tumeurs avec mutation de MET montrait une association plus fréquente avec une amplifi cation dans les stades IV que dans les stades plus précoces, suggérant une chronologie comportant la survenue d’une mutation de l’exon 14 de MET dans un premier temps, puis, ultérieurement, le développement de phénomènes d’amplifi cation.
férents − TRKA, TRKB et TRKC −, sous la dépendance de 3 gènes (NTRK1, NTRK2 et NTRK3), ont été décrits, avec les NGF (Nerve Growth Factors), le BDNF (Brain-Derived- Neurotrophic-Factor), la NT-3 (neurotrophine 3), et la NT-4 (neurotrophine 4) pour ligands (fi gures 2 et 3).
Il s’agit de récepteurs tyrosine kinase impliqués dans le développement du système nerveux et dans la sen- sibilité à la douleur.
Alors que des anomalies constitutionnelles de ces gènes sont décrites dans des pathologies comme le CIPA (Congenital Insensitivity to Pain with Anhidrosis), des anomalies moléculaires sont aussi rapportées, avec de nombreux variants oncogéniques de fusion (mutations, délétions, translocations), dans les adénocarcinomes
Figure 2. La famille des récepteurs TRK.
Ligand NGF BDNF NT-3 NT-4
TRKA TRKB TRKC
Gène NTRK1 NTRK2 NTRK3
Nerve Growth Factor
Facteur neurotrophique dérivé du système nerveux Neurotrophine 3 Neurotrophine 4
Figure 3. Implication de la famille des TRK dans le développement du système nerveux.
NGF
Axone Endosomes signalant NGF-TRKA
Soma Golgi ?
Noyau
Endosomes Rab11 responsables d’un recyclage
bronchiques chez 3,3 % des patients pour TRK1 et chez 0,2 % d’entre eux pour TRK2 (8). Plusieurs inhibiteurs de TRK ont été développés, et des essais thérapeutiques sont en cours afin d’évaluer leur effet antitumoral et un éventuel bénéfi ce associé sur la douleur. Il est nécessaire d’identifi er le profi l de toxicité, notamment neurologique (8, 9).
La voie RET
Alors qu’il n’existait pas de traitement spécifi que des CBNPC avec anomalies de RET, une publication a sug- géré un impact intéressant du cabozantinib (mais il n’y a pas d’essai thérapeutique en cours) et du vandétanib.
Enfi n, Kodama et al. ont rapporté une activité anti-RET importante de l’alectinib (10).
Quelles séquences thérapeutiques en situation d’addiction oncogénique ?
D’après A. Cortot (CHU de Lille)
Les nombreuses thérapies ciblées développées au cours de ces dernières années dans les CBNPC posent aujourd’hui la question des séquences thérapeutiques, et cette présentation concernait plus particulièrement les formes avec mutation de l’EGFR.
Dans ces formes mutées EGFR, les essais cliniques menés en première ligne ont mis en évidence un béné- fi ce signifi catif en faveur des ITK de l’EGFR de première génération (erlotinib, géfi tinib) ou de deuxième généra- tion (afatinib) comparativement à une chimiothérapie, avec des médianes de survie sans progression de 9 à 13 mois. Plus récemment, une effi cacité signifi cative des ITK de troisième génération (rocilétinib et osimer- tinib) a été démontrée chez des malades en échec d’un traitement par ITK de l’EGFR de première ou deuxième génération et présentant l’apparition d’une mutation de résistance T790M.
Dans l’étude TIGER-X menée au-delà de la deuxième ligne de traitement auprès de 243 patients avec muta- tion T790M, des taux de réponse de 53 % et de contrôle de la maladie de 85 % ont été obtenus sous rocilétinib, et la médiane de survie sans progression était d’environ 8 mois (11).
Le traitement par osimertinib évalué dans l’étude AURA chez 127 patients avec mutation T790M a montré des taux de réponse équivalents et une médiane de survie sans progression de 9,6 mois (12).
La question qui se pose aujourd’hui est celle de l’intérêt d’un traitement d’emblée en première ligne par un ITK de l’EGFR de troisième génération. À côté de données précliniques suggérant l’intérêt de cette alternative, les
premières données cliniques obtenues avec l’osimerti- nib en première ligne dans une étude de phase I menée auprès de 60 patients (principalement asiatiques, dont 5 avec une mutation T790M) ont montré des taux de réponse et de contrôle de la maladie, respectivement, de 73 % et 97 %, et une médiane de survie sans progres- sion qui pourrait se situer au-delà de 20 mois.
Parallèlement à ces données d’effi cacité, d’autres para- mètres doivent être pris en compte.
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La tolérance de ces 2 séquences thérapeutiques : à ce jour, les ITK de troisième génération semblent bien tolérés : 4 % d’arrêts du traitement pour toxicité dans l’étude de phase I menée avec l’osimertinib et un profi l de tolérance dominé par des diarrhées de grade 1 ou 2, le plus souvent, ont été relevés (12) ; des hyperglycémies de grade 3 ou 4, plus ou moins simples à gérer, ont été rapportées sous rocilétinib dans 17 % des cas (13).✓
Le risque d’attrition : dans l’option séquentielle, les patients ne pourront pas tous bénéfi cier d’un deuxième traitement par ITK de l’EGFR (en raison de la survenue d’un décès, d’une altération de l’état général ou d’une contre-indication aux traitements ultérieurs), et c’est un point dont il faut tenir compte ; par exemple, dans les essais LUX-Lung 3 et 6 menés en première ligne avec l’afatinib versus chimiothérapie, environ 30 % des patients traités en première ligne par afatinib n’ont pas reçu de traitement ultérieur après progression, résultats à pondérer du fait que les ITK EGFR de troisième géné- ration n’étaient pas encore disponibles (14).✓
Le risque de progression dans des sites de pronostic défavorable (méningite carcinomateuse, métastases cérébrales) sous ITK de l’EGFR de première ligne pourrait aussi être favorisé par le traitement séquentiel (15).✓
Par ailleurs, les patients qui ne présenteront pas de mutation T790M à la progression ne pourront pas bénéfi cier d’un traitement par ITK de l’EGFR de troi- sième génération. Les progressions sous ITK de l’EGFR de première génération associées à l’existence d’une mutation T790M semblaient concerner, en 2013, 60 % des patients, mais ce chiff re augmentera peut-être avec les évolutions technologiques et l’emploi de biopsies liquides (16, 17).✓
Les traitements qui pourront être proposés au-delà de ces 2 stratégies vont dépendre des mécanismes de résistance, et de la possibilité de proposer une chimio- thérapie, une immunothérapie ou un nouveau traite- ment par ITK de l’EGFR. Les mécanismes de résistance aux ITK de troisième génération qui commencent à être identifi és semblent, contrairement aux ITK de première génération, dépendre du traitement (18-22) : pour l’osi- mertinib ont été observées la survenue de mutationshistologique en cancer bronchique à petites cellules et, pour le rocilétinib, des amplifi cations de l’EGFR, une amplifi cation de MET, des mutations de FGFR3 et une évolution vers une histologie de type cancer bronchique à petites cellules.
Ces mutations peuvent survenir sur des clones porteurs ou non de la mutation T790M, avec un profi l probable- ment variable selon le type d’administration (en pre- mière ligne ou après un TKI de première ou de deuxième génération), et l’effi cacité des traitements ultérieurs dépendra de l’hétérogénéité de ces mécanismes.
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Dans les schémas séquentiels, les résistances aux ITK de première génération en traitement de première ligne sont le plus souvent liées à des mutations T790M.L’administration en deuxième ligne d’un ITK de troi- sième génération peut ensuite induire diff érents types de mutations selon qu’il s’agit de clones présentant ou non une mutation T790M.
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Quand les ITK de troisième génération sont admi- nistrés d’emblée en traitement de première ligne, les mutations de résistance qui se développeront préfé- rentiellement au sein de clones ne présentant pas de mutation T790M seront peut-être plus homogènes que celles observées dans les schémas séquentiels.Quels traitements ultérieurs envisager ? Alors qu’il n’existe pas de données concernant la chimiothéra- pie, l’immunothérapie, dont l’effi cacité est corrélée à la charge mutationnelle, pourrait présenter une plus forte activité chez les patients ayant une tumeur com- plexe car déjà traités par plusieurs lignes de traitement.
Par ailleurs, certains mécanismes de résistance pour- raient induire une immunogénicité plus importante que d’autres.
La ré-utilisation de l’ITK est une autre alternative qui pourrait être proposée dans les schémas séquentiels (ITK de première génération, chimiothérapie puis ITK de première génération et ITK de troisième génération), car les clones mutés T790M prolifèrent moins vite que les clones non mutés, mais le risque est de ne pas pouvoir proposer ces nouveaux traitements à tous les patients et de favoriser la progression sur les sites métastatiques.
La ré-utilisation de l’ITK de première ou deuxième géné- ration après échec d’un ITK de troisième génération donné d’emblée est aussi envisageable, par exemple en cas de mutation C797S (23).
La stratégie thérapeutique optimale ne dépend donc pas que des résultats obtenus, par exemple, sur la survie sans progression en première ligne, mais des possibilités ultérieures de traitement, des modifi cations de l’histoire naturelle de la maladie qu’elles peuvent induire, et de
ITK de l’EGFR de troisième génération en traitement de première ligne, dont l’objectif principal est la sur- vie sans progression, ne permettront pas de répondre à la question de la stratégie thérapeutique optimale à privilégier en première ligne.
D’autres pistes à l’étude pourraient permettre d’amé- liorer l’effi cacité du traitement de première ligne sans aggraver l’histoire naturelle de la maladie. L’association erlotinib-bévacizumab a ainsi montré de premiers résul- tats prometteurs. L’association afatinib-cétuximab pour- rait également constituer une alternative. Son activité in vitro est en eff et plus élevée que celle de l’afatinib seul. Tout en conservant l’effi cacité de l’osimertinib en cas d’échec de cette association afatinib-cétuximab, une effi cacité après progression sous ITK de l’EGFR et, dans un modèle animal, un allongement du délai d’apparition de résistance en première ligne ont été montrés. Cette stratégie sera prochainement évaluée dans l’essai de phase II IFCT-1503 ACE.
Conclusion
L’impact des nouveaux ITK de l’EGFR sur l’agressivité tumorale et les mécanismes de résistance induits par ces nouveaux traitements doivent être identifi és.
Cependant, des rebiopsies seront nécessaires pour réévaluer les caractéristiques des cellules tumorales et leur profi l mutationnel.
Enfi n, des études cliniques comparant les diff érents types de séquences thérapeutiques, avec la survie glo- bale comme critère principal et explorant de nouvelles associations (afatinib et cétuximab, ITK de l’EGFR et antiangiogénique, ITK de l’EGFR et immunothérapie) seraient intéressantes à mener.
Quelles perspectives
dans les autres tumeurs thoraciques ?
D’après N. Girard (Institut de cancérologie des Hospices civils de Lyon)
Les nouvelles techniques de séquençage et d’ana- lyse de l’exome ont permis, au cours de ces dernières années, de mieux cerner les voies de signalisation impliquées dans les tumeurs bronchiques autres que les CBNPC.
Cancers bronchiques à petites cellules
Quatre grands types d’altérations moléculaires sont rapportés dans les cancers bronchiques à petites cel- lules (CBPC).
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Les anomalies moléculaires les plus fréquemment rencontrées sont des mutations inactivatrices des gènes TP53 et RB1, gènes suppresseurs de tumeurs (24).✓
Des translocations des chromosomes 3 et 11 sont également observées dans ces tumeurs et induisent une activation de la cycline D1 impliquée dans le cycle cellulaire.✓
Par ailleurs, la présence de mutations inactivatrices de NOTCH et une perte de RB favorisent la diff éren- ciation neuroendocrine, phénomène parfois observé dans les CBNPC mutés EGFR en progression sous ITK de l’EGFR.✓
Des mutations plus rares des voies KIT, FGFR et MYC ont été décrites.Quelles voies de signalisation cibler ?
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Voie de signalisation MYC : alors qu’il n’existe pas de molécules qui inhibent MYC, un inhibiteur de la kinase Aurora située en aval de MYC, l’alisertib, a fait l’objet d’une étude dans plusieurs tumeurs réfractaires, dont les CBPC, avec un taux de contrôle de la maladie de 50 % (fi gure 4) [25].Voie de signalisation impliquant les CDK et les cyclines
Le roniciclib ou encore le palbociclib, qui sont des inhi- biteurs de CDK, sont développés, entre autres, dans les CBPC (fi gure 4) [24].
Voie NOTCH
Contrairement aux thérapies ciblées destinées à blo- quer spécifi quement une voie de signalisation, l’objec- tif est ici de réactiver l’activité de NOTCH. Une étude de phase I-II avec le tarextumab, ciblant NOTCH2 et NOTCH3, est en cours dans les CBPC (24).
Tumeurs neuroendocrines
Parmi les anomalies moléculaires rapportées dans les carcinomes neuroendocrines à grandes cellules, les muta- tions de P53 et RB1 semblent relativement fréquentes (26).
Les tumeurs carcinoïdes pulmonaires
Les tumeurs carcinoïdes pulmonaires s’inscrivent dans une situation très diff érente, caractérisée par une faible charge mutationnelle et l’absence de mutation de
Figure 4. Voies de signalisation dérégulées dans les CBPC.
Régulation du cycle cellulaire
Régulation transcriptionnelle
Signalisation du récepteur de la kinase Pi3K
Transition G1/S, prolifération, survie cellulaire Prolifération, survie cellulaire, translation Signalisation de NOTCH/
différenciation neuroendocrine
Marqueurs neuroendocriniens (CHGA, SYP)
CDK4/6 IGF1R
MDM2 CDKN2A
5 %
RBL16 % RBL2
6 % RB 1 91 % CCND1
2 %
98 %TP53
CREBBP
15 % MYCL1
9 % MYCN
4 % NOTCH
MYC 25 % 6 % EP300
13 %
TP7313 % PTEN
9 %
FGFR1 6 % IRS22 %
PIK3CA 3 % 6 %KIT
E2F
NOTCH-ICD Modifications
de la chromatine
Progression du cycle cellulaire
Noyau HES1/
HEY1 DLK1
ASCL1
de la chromatine, les inhibiteurs d’histone désacétylase pourraient présenter un intérêt dans ce type de tumeur.
Mésothéliomes
Les mutations de BAP1 décrites dans ces tumeurs sont le plus souvent somatiques, mais peuvent aussi être ger- minales, avec un syndrome de prédisposition génétique favorisant le développement de mésothéliomes, mais aussi de mélanomes de l’uvée, et de tumeurs digestives (27). Située au sein d’un complexe protéique avec une autre protéine, EZH2, BAP1 est impliquée dans plusieurs mécanismes, en particulier la réparation de l’ADN (cou- plage avec BRCA) et la conformation de la chromatine.
Le tazémétostat, qui est un inhibiteur de EZH2, est déve- loppé actuellement pour le traitement de lymphomes.
Les altérations du couple NF2/MER pourraient aussi constituer un rationnel pour évaluer les eff ets des inhi- biteurs de mTOR dans le mésothéliome (28, 29).
Tumeurs thymiques
Bien que peu de données soient disponibles, des mutations somatiques du gène GT2i, impliqué aussi dans la conformation de la chromatine, semblent très fréquentes dans les thymomes de type A (30). Des muta- tions conduisant à une inactivation du gène SMARCA4 sont observées dans un sous-groupe de carcinomes du médiastin indiff érenciés. Des résultats prometteurs ont été obtenus avec le bélinostat, inhibiteur de HDAC dans
thymus sont attendus courant 2016.
Tumeurs thoraciques rares et cibles moléculaires prédictives
Plusieurs études ont recherché l’existence d’altéra- tions oncogéniques prédictives spécifi ques dans les tumeurs rares, et un certain nombre de biomarqueurs activables ont été identifi és (32) : mutations de MET dans les tumeurs sarcomatoïdes, réarrangements d’ALK dans les tumeurs myofi broblastiques infl ammatoires, avec une certaine activité du crizotinib, mutations de BRAF dans les histiocytoses langerhansiennes, mutations de TSC1 et 2 dans la lymphangioléiomyomatose, avec utilisation d’inhibiteurs de mTOR (33-37).
Quelles approches pratiques ? Exemple des tumeurs thymiques
Les rares mutations identifi ées dans les tumeurs du thymus (mutations de KIT dans 10 % des carcinomes thymiques) rendent diffi cile à ce jour une approche de médecine personnalisée avec les thérapies ciblées.
Même en l’absence de mutation de KIT, les inhibiteurs de KIT comme le sunitinib présentent une certaine effi cacité dans ces tumeurs, suggérant l’intérêt d’un ciblage de l’angiogenèse (38). Le lucitanib est un inhi- biteur du VEGFR ayant montré une effi cacité dans les tumeurs thymiques avancées réfractaires, avec un taux de contrôle de la maladie de 60 % (39, 40). ■
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R é f é r e n c e s
