6 | La Lettre du Neurologue • Vol. XXII - n° 1-2 - janvier-février 2018
REVUE DE PRESSE
dirigée par le Pr T. Moreau
Commentaire
La mémantine, antagoniste des récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate) au glutamate, est une des molécules utilisées actuellement dans le traite- ment des formes modérées à sévères de MA. Des méta-analyses précédentes avaient déjà suggéré l’intérêt de la mémantine couplée aux inhibiteurs de l’acétylcholinestérase dans la MA, mais les nouvelles études publiées depuis lors sur le sujet permettent d’envisager une puissance statistique plus importante. Cette méta-analyse, quoique portant sur une population assez hétérogène et étant principalement fondée sur des études finan- cées par l’industrie pharmaceutique, semble être en faveur de l’utilisation de la mémantine dans la MA, et de la possible association préférentielle de la mémantine au donépézil par rapport aux autres IChE, avec une tolérance acceptable. Ces données peuvent être utiles à la pratique clinique, même si elles doivent probablement être consolidées par d’autres analyses plus larges. Elles ne dispensent pas de poursuivre la recherche d’un traitement curatif, qui ne pourra d’ailleurs être testé qu’en association avec les IChE et la mémantine.
Référence bibliographique
Kishi T, Matsunaga S, Oya K et al. Memantine for Alzheimer’s disease: an updated systematic review and meta-analysis.
J Alzheimers Dis 2017;60(2):401-25.
Commentaire
Cette étude portant sur un nouveau traite- ment d’immunothérapie passive anti-amyloïde confirme, malgré la tolérance acceptable de ce traitement après administration de doses répé- tées, son absence d’efficacité clinique de même que sur les marqueurs biologiques et d’imagerie.
Ce résultat, même si cette étude n’était pas conçue pour effectuer des analyses d’efficacité – ce qui pourrait justifier, comme pour d’autre molécules (l’aducanumab, par exemple), des analyses supplé- mentaires sur des populations plus ciblées et mieux caractérisées –, a conduit à la décision de ne pas poursuivre le développement du ponezumab pour le traitement de la MA légère à modérée.
Référence bibliographique
Landen JW, Cohen S, Billing CB Jr et al. Multiple-dose pone- zumab for mild-to-moderate Alzheimer’s disease: safety and efficacy. Alzheimers Dement (N Y). 2017;3(3):339-47.
La mémantine dans la maladie d’Alzheimer : une revue systématique et méta-analyse
Cette étude consiste en une revue systématique et une méta-analyse des données de la litté- rature portant sur 26 études concernant l’efficacité et la tolérance de la mémantine dans la maladie d’Alzheimer (MA) [MMSE initial moyen des patients étudiés = 14.2]. Seules les études randomisées, contrôlées et ayant duré plus de 2 semaines ont été considérées. Les critères principaux d’efficacité étaient l’amélioration des fonctions cognitives (évaluées par le MMSE, Alzheimer’s Disease Assessment Scale-cognitive [ADAS-cog] ou la Severe Impairment Battery [SIB]) et la diminution des troubles du comportement (évalués par le Neuropsychiatric Inventory [NPI] et la Behavioral Pathology in Alzheimer’s Disease Rating Scale [BEHAVE-AD]). Le critère de tolérance du traitement était l’arrêt de celui-ci quelle qu’en soit la cause. Parmi les 26 études considérées, 11 portaient sur la mémantine en monothérapie versus placebo (3 298 patients), et 15 sur une administration de la mémantine en association à un traitement anticholinesté- rasique (IChE) versus un IChE seul (4 175 patients). Un effet significatif de la mémantine a été retrouvé par rapport au placebo sur les fonctions cognitives et sur les troubles du comportement (en particulier aux stades modéré à sévère de la maladie). Un effet supérieur de l’association mémantine + IChE par rapport à un IChE seul a été retrouvé pour les troubles du compor- tement quel que soit l’IChE utilisé, ainsi que pour les fonctions cognitives lorsque seules les études utilisant le donépézil comme un IChE étaient prises en compte. Aucune différence n’a été constatée entre les groupes concernant les arrêts de traitement, qui sont un reflet de la tolérance. Des cas de vertiges et de somnolence ont été rapportés avec la mémantine en monothérapie et des cas de prise de poids en cas d’association avec un IChE.
J. Lagarde, Paris.
Utilisation du ponezumab dans la maladie d’Alzheimer légère à modérée
Dans cet essai de phase II contrôlé, randomisé, en double aveugle, des patients présentant une probable maladie d’Alzheimer (MA) légère à modérée (avec un MMSE entre 16 et 26) selon les critères de consensus (sans biomarqueurs protéiques du LCR cependant) ont reçu un traitement par ponezumab, un anticorps monoclonal anti-amyloïde ciblant la forme soluble du peptide amyloïde, administré par des perfusions i.v. tous les 2 mois pendant 18 mois, avec une période de suivi post-traitement de 6 mois. Dans la première partie de l’étude, 99 patients ont été randomisés pour recevoir le ponezumab aux doses de 0,1, 0,5 ou 1 mg/ kg, ou un placebo (25 patients dans les groupes traités et 24 dans le groupe placebo). Dans une seconde partie, 95 patients ont été randomisés pour recevoir le ponezumab aux doses de 3 ou 8,5 mg/kg, ou un placebo (32, 31 et 32 patients respectivement). Les objectifs principaux étaient l’étude de la sécurité, la tolérance (clinique, électrocardiographie ou ECG, biologie, IRM cérébrale) et la pharmacocinétique du traitement. Les objectifs secondaires incluaient l’étude de l’effet sur les fonctions cognitives (ADAS-cog, DAD scale, MMSE, NTB, NPI) et l’état fonctionnel (CDR, EQ-5D), sur l’évolution des biomarqueurs du LCR et plasmatiques, ainsi que l’immunogénicité. Sur les 194 sujets traités, 48 n’ont pas poursuivi l’étude jusqu’à son terme. Les principaux effets secondaires rapportés sont des chutes, des céphalées et des micro hémorragies cérébrales, qui n’étaient pas plus fréquentes chez les sujets traités que chez ceux des groupes placebo. Au total, 45 effets indésirables qualifiés de sérieux ont été constatés, de façon un peu plus fréquente parmi les patients traités par rapport aux groupes placebo, dont 3 ont été considérés comme étant en rapport avec le traitement. Aucun effet significatif n’a été retrouvé concernant les critères secondaires de jugement, en particulier l’évolution clinique, chez les patients traités par rapport aux groupes placebo.
J. Lagarde, Paris.
0006_LNE 6 22/02/2018 12:47
La Lettre du Neurologue • Vol. XXII - n° 1-2 - janvier-février 2018 | 7
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Le pérampanel, des études à la pratique clinique
Le pérampanel, agoniste des récepteurs AMPA, est indiqué en association dans le traitement de l’épilepsie partielle (avec ou sans généralisation secondaire), et dans le traitement des crises tonicocloniques des épilepsies généralisées idiopathiques. Depuis sa mise sur le marché, de nombreuses études (7 chez l’adulte, 5 chez l’enfant, et 1 dans une population adulte et pédiatrique) ont retrouvé des résultats équivalents à ceux des études randomisées de phase III, c’est-à-dire (tout type de crises confondues) une diminution médiane de la fréquence des crises entre 23,3 et 34,5 % et un taux de répondeurs (définis comme une diminution de 50 % de la fréquence des crises) entre 28,5 et 37,6 %. Pour les crises tonicocloniques, la diminution médiane de la fréquence des crises était de 76,5 %, et le taux de répondeurs de 64,2 %.
Les résultats étaient similaires dans les populations pédiatriques ou de sujets âgés. Les effets secondaires les plus fréquents étaient : une somnolence, des sensations vertigineuses, et des troubles du comportement avec agressivité. La tolérance était améliorée, avec une augmentation plus progressive des doses, et des paliers d’augmentation de 2 mg toutes les 4 semaines. Ces effets secondaires étaient dose-dépendants, avec une fréquence qui augmentait de manière importante pour des doses supérieures à 8 mg/j.
B. Herlin, Paris.
Commentaire
Le pérampanel est le plus récent des antiépilep- tiques sur le marché, et il est le seul agoniste des récepteurs AMPA. Il a l’autorisation de mise sur le marché (AMM) en France uniquement en add-on (dans l’épilepsie partielle et dans les crises tonico- cloniques des épilepsies généralisées idio- pathiques), bien qu’il ait l’AMM en monothérapie dans les épilepsies partielles aux États-Unis. Sa demi-vie longue (105 h) permet des taux plasma- tiques stables. Il est métabolisé par le foie, et a un effet d’induction enzymatique aux posologies élevées (à partir de 10 mg/j).
Référence bibliographique
Tsai JJ, Wu T, Leung H et al. Perampanel, an AMPA receptor antagonist: from clinical research to practice in clinical set- tings. Acta Neurol Scand 2017 Dec 7. [Epub ahead of print]
Utilisation des cannabinoïdes dans l’épilepsie : état des lieux
Au cours des dernières années, plusieurs études ont essayé les cannabinoïdes en traitement de l’épilepsie pharmacorésistante. Parmi les différents cannabinoïdes, la molécule la plus étudiée est le cannabidiol (CBD). Le CBD a une affinité très faible pour les récepteurs aux endocannabinoïdes, et son action passe donc par d’autres mécanismes, dont une inhibition des canaux sodiques voltage-dépendants et des canaux calciques. Son métabolisme est complexe : la biodisponibilité orale est très faible (inférieure à 10 %), avec un fort effet de premier passage hépatique. Le CBD est métabolisé par le cytochrome CYP3A4 et est lui-même inhibiteur de nombreux cytochromes (dont le CYP3A4), ce qui occasionne un risque important d’interaction médicamenteuse, notamment avec les autres antiépileptiques.
Sur le plan thérapeutique, les essais randomisés sont aujourd’hui encore rares. Dans une étude de 120 patients avec un syndrome de Dravet, le CBD a entraîné une réduction de la fréquence des crises de 38,9 % (versus 13,3 % pour le groupe placebo, p = 0,01). Une autre étude dans le syndrome de Lennox-Gastaut a également montré une diminution de la fréquence des crises de 44 % (versus 22 % dans le groupe placebo, p = 0,0135). Les effets secondaires rapportés étaient les troubles digestifs, la fatigue et la somnolence.
B. Herlin, Paris.
Commentaire
Le CBD a une action antiépileptique, bien que les mécanismes n’en soient pas exactement connus.
Son métabolisme est complexe et défavorable, avec une variabilité interindividuelle importante et un risque élevé d’interaction médicamenteuse. Les études randomisées sont encore peu nombreuses mais semblent confirmer cette efficacité chez des patients avec des épilepsies sévères pharmaco- résistantes, et plusieurs études sont actuellement encore en cours, dans le syndrome de Lennox- Gastaut ou d’autres syndromes épileptiques (spasmes en flexion, Sturge-Weber, etc.).
Référence bibliographique
Brodie MJ, Ben-Menachem E. Cannabinoids for epilepsy:
what do we know and where do we go? Epilepsia 2017 Dec 6.
[Epub ahead of print]
0007_LNE 7 22/02/2018 12:47
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REVUE DE PRESSE
dirigée par le Pr T. Moreau
Commentaire
Cette étude suggère l’absence de lien entre les lésions médullaires asymptomatiques et le délai jusqu’à la progression de la maladie après un suivi moyen de 6 ans. Elle est en ce sens en contradiction avec d’autres études récentes. Néanmoins tout comme ces études, elle comporte plusieurs biais, et notamment un suivi trop court chez une propor- tion importante de patients. L’absence d’analyse de l’atrophie médullaire souligne la nécessité d’une analyse multicentrique de plus larges cohortes de patients suivies au-delà de 10 ans.
Référence bibliographique
Dekker I, Sombekke MH, Witte BI et al. Asymptomatic spinal cord lesions do not predict the time to disability in patients with early multiple sclerosis. Mult Scler 2017 Oct 1. [Epub ahead of print]
Commentaire
L’infarctus cérébral est une pathologie très hétéro- gène (étiologies multiples), à la différence de l’in- farctus du myocarde, dont l’origine athéromateuse est quasi exclusive. Si cette étude ne permet pas de recommander l’utilisation du ticagrélor en routine clinique (analyse post-hoc), elle montre bien l’im- portance d’une évaluation précise de l’étiologie sous-jacente à l’infarctus cérébral pour proposer un traitement personnalisé efficace. De nouveaux essais testant des stratégies antiplaquettaires intensives en cas d’étiologie athéromateuse sont attendus.
Référence bibliographique
Amarenco P, Albers GW, Denison H et al. Efficacy and safety of ticagrelor versus aspirin in acute stroke or transient ischaemic attack of atherosclerotic origin: a subgroup ana- lysis of SOCRATES, a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet Neurol 2017;16(4):301-10.
Les lésions médullaires asymptomatiques sont-elles des éléments prédictifs
du handicap chez les patients ayant une sclérose en plaques (SEP) ?
Si l’intérêt de la réalisation d’une IRM médullaire chez des patients suspects de SEP est établi, notamment en présence d’une IRM cérébrale douteuse, son impact en tant que biomarqueur pronostique de la maladie est moins clair. Les lésions médullaires (myélites partielles) asymptomatiques sont trouvées chez 30 à 60 % des patients en début de maladie, et certaines études ont suggéré qu’elles pouvaient être prédictives du handicap à moyen et à long terme. Cette analyse a porté sur une cohorte monocentrique ayant un diagnostic récent de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR)/syndrome cliniquement isolé (SCI), suivie longitudinalement, et a examiné l’impact des lésions médullaires asymptoma- tiques sur le délai de survenue du handicap chez les patients. Cent soixante-dix-huit patients ont été inclus (48 % de SCI). Des lésions médullaires asymptomatiques étaient trouvées chez 24 % des patients (lésions symptomatiques chez 47 %, pas de lésion chez 29 %). Les patients avec lésions asymptomatiques, comparativement aux patients sans lésion médullaire, avaient plus de lésions cérébrales T2 et plus de lésions actives ; aucune différence clinique n’était notée. Après un suivi moyen de 6 ans, 39 % avaient un EDSS à 3 ; 6 %, un EDSS à 6 ; et 20 et 23 % respectivement avaient une détérioration de la vitesse de marche ou du NHPT (Nine Hole Peg Test). Les résultats étaient comparables entre les 2 groupes (test du logrank), et ce après corrections multiples.
X. Ayrignac, Montpellier.
Ticagrélor versus aspirine en cas d’infarctus cérébral mineur ou d’accident ischémique transitoire
de cause athéromateuse
Le ticagrélor est un traitement antiplaquettaire qui a montré son efficacité en prévention des événements vasculaires après un infarctus du myocarde. En prévention secondaire d’un infarctus cérébral mineur ou d’un accident ischémique transitoire non cardio-embolique inférieur à 24 heures, ce traitement n’a pas montré de supériorité comparativement à l’aspirine dans un large essai randomisé publié en 2016 (étude SOCRATES). L’objectif de cette analyse post-hoc de l’étude SOCRATES était d’étudier l’efficacité du ticagrélor, en comparaison à l’aspirine, en prévention des événements vasculaires dans le sous-groupe de patients ayant une cause athéromateuse probable.
Parmi les 13 199 patients randomisés dans l’étude, 3 081 présentaient une cause athéro- mateuse probable. Le risque d’événement vasculaire à 3 mois (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde ou décès) était plus faible dans le groupe traité par ticagrélor que dans celui traité par aspirine (6,7 % et 9,6 %, respectivement ; HR = 0,68 ; IC95 : 0,53-0,88 ; p = 0,003), sans différence concernant les effets indésirables hémorragiques. En revanche, il n’y avait pas de différence significative entre les 2 traitements chez les patients sans cause athéromateuse (6,7 % versus 6,9 % ; HR = 0,97 ; IC95 : 0,84-1,13 ; p = 0,72). L’effet du traitement était donc significativement différent selon l’origine athéromateuse ou non de l’événement ischémique cérébral.
P. Seners, Paris.
J. Lagarde, B. Herlin, X. Ayrignac, P. Seners déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
0008_LNE 8 22/02/2018 12:47
