Ketosis-prone atypical diabetes mellitus: report of two cases [Diabète atypique avec tendance à la cétose ou diabète « africain » : à propos de deux cas]

Cas clinique

Diabète atypique avec tendance à la cétose ou diabète « africain » : à propos de deux cas

Ketosis-prone atypical diabetes mellitus:

report of two cases

L. Belhadi ^* , A. Chadli, L. Bennis, H. Ghomari, A. Farouqi

Service d ’ endocrinologie, nutrition et maladies métaboliques, CHU de Ibn-Rochd, Casablanca, Maroc Disponible sur internet le 10 août 2007

Abstract

An atypical presentation of diabetes mellitus was described in black subjects, initially in adolescents by Winter et al. then, in adult popula- tions. The principal characteristics of “African” diabetes are an acute onset with severe hyperglycemia and ketosis, and a clinical course of type 2 diabetes mellitus. In the subsequent clinical course after initiation of insulin therapy, prolonged remission is often possible with cessation of insulin therapy and maintenance of appropriate metabolic control. In the subsequent clinical course after initiation of insulin therapy, prolonged remission is often possible with cessation of insulin therapy and maintenance of appropriate metabolic control. The molecular mechanisms underlining the insulin secretory dysfunction are still to be understood and may involve glucolipotoxicity processes. The HLA alleles associated with susceptibility to type 1 diabetes were reported of high frequency in some populations with this form of diabetes, in the absence of makers of pancreatic beta cell autoimmunity. The aim of the present review is to discuss two cases of African diabetes and review the specific diagnostic, metabolic, pathogenic and management features of this atypical diabetes.

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Résumé

Depuis quelques années, la présence d’un diabète « atypique » chez les sujets de race noire a été décrite dans plusieurs études. D’abord observé chez des adolescents par Winter et al., il a été ensuite décrit chez les adultes. Les principales caractéristiques de ce diabète « africain » sont le début sur un mode de diabète de type 1 avec hyperglycémie sévère et cétose et une évolution ultérieure sur un mode de diabète de type 2.

Après l ’ initiation de l ’ insulinothérapie, une rémission prolongée est souvent possible avec l ’ arrêt de l ’ insuline et le maintien d ’ un contrôle gly- cémique correct. Les mécanismes moléculaires à l’origine de l’altération transitoire de la sécrétion de l’insuline sont encore inconnus, mais pourraient impliquer des mécanismes de gluco- et lipotoxicité. L ’ association avec les allèles HLA rapproche ce type de diabète du diabète de type 1, mais la présence d ’ une forte hérédité diabétique et l ’ absence de marqueurs d ’ auto-immunité le rapprochent du diabète de type 2. Nous discutons dans notre article, à travers deux cas de diabète africain, les spécificités diagnostiques, métaboliques, physiopathologiques et de prise en charge de ce type de diabète atypique.

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Keywords: Diabetes; Africa; Prevalence; Complications; Atypical Mots clés : Diabète ; Afrique ; Prévalence ; Complications ; Atypique

1. Introduction

Le diabète « africain » ou diabète sucré atypique avec ten- dance à la cétose se caractérise par un début sur un mode de

diabète de type 1 avec hyperglycémie sévère et cétose et une évolution ultérieure sur un mode de diabète de type 2. La description de ce type de diabète a été surtout faite chez des jeunes noir-américains de l’Amérique du nord, des Africains de l’Afrique, des Asiatiques et des Caucasiens. Bien que les méca- nismes physiopathologiques ne soient pas encore bien élucidés, les données cliniques, métaboliques et immunologiques dispo- nibles permettent d’élaborer certaines hypothèses. Le but de cet

*

Auteur correspondant. 264, boulevard Brahim-Roudani, angle des Acacias, étage 4, appartement 40, Casablanca, Maroc.

Adresse e-mail : belhadileila@yahoo.fr (L. Belhadi).

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doi:10.1016/j.ando.2007.05.005

article est d ’ essayer, à travers deux observations, d ’ expliquer les spécificités du diabète « africain » afin de pouvoir mettre en œuvre une stratégie de prise en charge appropriée.

2. Observations 2.1. Observation 1

M. H.B., 36 ans, est hospitalisé dans le service en juin 2006, dans les suites d’une acidocétose diabétique, après un séjour en réanimation. C’est un patient originaire du sud du Maroc, de teint très foncé avec notion de diabète dans la famille. On ne retrouve pas d’antécédents personnels particuliers, notamment pas de prise de médicaments diabétogènes ni d’alcoolisme chronique. L’IMC de ce patient était de 29 kg/m

ce qui faisait évoquer un diabète de type 2 en décompensation aiguë, mais le bilan étiologique à la recherche d’un éventuel facteur décom- pensant ne trouvait rien de particulier et le bilan dégénératif ne trouvait aucune anomalie (fond d’œil normal, microalbuminu- rie négative et électrocardiogramme normal). La recherche d’anticorps anti-GAD 65 et anti-IA2 est négative. L’acidocé- tose diabétique a été rapidement jugulée par une insulinothéra- pie par voie intraveineuse avec correction des désordres hydro- électriques, puis un schéma de base à deux injections par jour d ’ une insuline biphasique a été instauré. L ’ équilibre glycé- mique a été rapidement obtenu, et devant des hypoglycémies à répétition, on a été amené à réduire progressivement les doses d’insuline avant d’essayer une fenêtre thérapeutique en prescri- vant de la metformine : le patient n’a plus présenté d’épisodes de cétose et l’évolution s’est faite en sept mois vers un équili- bre glycémique satisfaisant avec des hémoglobines glyquées correctes (HbA1C < 7 %).

2.2. Observation 2

Mme M.F., 43 ans, est admise au mois de mai 2005 pour cétose diabétique inaugurale ; l’anamnèse note une notion de perte de poids de 5 kg le mois précédent avec polyurie polydi- psie et asthénie importante. La patiente est africaine. Elle n ’ avait pas d ’ hérédité diabétique, et on ne retrouvait aucune notion de prise médicamenteuse ni aucun autre facteur déclen- chant pouvant expliquer la décompensation cétonique. Elle avait un IMC à 18 kg/m

avec une hyperglycémie majeure et une cétose profonde ayant nécessité de fortes doses d’insuline avant d’être jugulée. La recherche d’anticorps anti-GAD 65 et anti-IA2 est négative. On est passé à une insulinothérapie type

« basal-bolus » en dix jours avec diminution progressive des doses puis à un sulfamide dans trois semaines. La patiente n’a plus refait de cétose et le suivi est marqué par des hémo- globines glyquées correctes (HbA1C < 7 %) obtenues en 18 mois d’évolution.

3. Discussion

Le diabète « africain » a été décrit pour la première fois en 1987 par Winter et al. [28] qui ont recensé dans une population noire de Floride comprenant 129 patients présentant un diabète déclaré dans l ’ enfance ou l ’ adolescence, 12 patients (9,3 %)

qui présentaient un diabète dont l ’ expression clinique est iden- tique à celle d ’ un diabète de type 1 au début de la maladie, mais caractérisé par la présence d ’ une rémission de plusieurs mois à plusieurs années et par l’absence de stigmates d’auto- immunité et l’absence d’association avec un marqueur de risque génétique connu. Environ la moitié d’entre eux étaient obèses. Dans cette étude, les patients avaient une sécrétion d’insuline intermédiaire entre le diabète de type 1 vrai et les sujets témoins non diabétiques : le taux de peptide C basal chez les patients ayant un diabète atypique était plus élevé que celui des diabétiques de type 1 et plus faible que celui des patients diabétiques de type 2. Ce type de diabète a été ensuite décrit en 1990 et 1994 chez des adultes noir- américains (d’âge moyen 40 à 45 ans) avec une minorité de patients présentant une obésité marquée [2,4]. Plus récemment, des publications ont rapporté des cas similaires dans des grou- pes ethniques asiatiques, hispaniques et caucasiens et chez des Africains d’Afrique (Tableau 1). En fait, les diabétologues d’Afrique connaissent de longue date ce de type de diabète, puisqu ’ on retrouve dans des bulletins nigérians datant de 1978 et 1981 des cas de diabète atypique avec un début bruyant caractérisé par une insulinopénie en l ’ absence d ’ anti- corps anti-îlots et une évolution secondaire sur un mode de diabète de type 2 [23]. L’ADA décrit le diabète « africain » comme un diabète de type 1 idiopathique ou diabète de type 1b caractérisé par une présentation initiale aiguë avec hyper- glycémie sévère et une cétose comme au cours du diabète de type 1 dont l’évolution se fait selon un mode non insulinodé- pendant et qui se distingue du diabète de type 1 vrai par l’absence d’auto-immunité anticellules β [23]. Du fait que ce type de diabète vient d’être caractérisé et reconnu comme une entité à part, sa prévalence réelle est toujours méconnue. Le profil clinique des patients présentant un diabète africain se caractérise par un âge moyen entre 35 et 46 ans (nos deux patients étaient âgés de 36 et 43 ans), une prédominance mas- culine avec un sex-ratio H/F de 1,5 à 3 selon les séries [10,18, 24,20,25,29], une hérédité diabétique importante (cas de notre premier patient) approchant les 100 % dans certaines publica- tions et un IMC moyen de 26, 28 – 30, 37, 29 kg/m

respecti- vement à Paris, New York, Atlanta et en Asie [2,3,15,19,24] : il est de 29 et 18 kg/m

chez nos deux patients. L’expression clinique initiale est marquée par une cétose avec parfois une acidocétose (comme chez notre premier malade) associée à une hyperglycémie importante [1,8,20]. La cétose est souvent précédée d’un syndrome polyuropolydipsique et d’une perte de poids (cas de notre deuxième patiente). Elle est souvent rapi- dement jugulée par une insulinothérapie par voie intraveineuse et une correction des troubles hydroélectrolytiques (elle a été résolue en moins de 24 heures chez nos deux patients). On ne retrouve pas de facteur décompensant (infection, traumatisme ou autre affection intercurrente). Une fois la phase aiguë pas- sée, l’évolution se fait vers un équilibre glycémique correct sous un schéma de base par voie sous-cutanée : la fréquence des hypoglycémies pousse le médecin traitant à réduire pro- gressivement les doses d’insuline [9,20,27,29]. En quelques jours à quelques mois, l’arrêt de l’insuline est obtenu chez la plupart des patients, au profit des règles hygiénodiététiques

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Tableau 1

Principales études cliniques dans la littérature Table 1

Main clinical studies reported in the literature

Étude Patients (n) Ethnicité (%) Moyenne

d ’ âge au diagnostic (ans)

Sexe masculin (%)

Cétose/

acidocétose (%)

IMC moyen (kg/m

)

HbA1C moyenne initiale (%)

Nécessité insuline à long terme (%)

Peptide C après stimulation (ng/dl)

Anticorps anticellules β (%) Afro-

américaine

Caucasienne Asiatique Hispanique

Yu et al. [29] 40 0 0 100 0 40,5 70 100 22,2 12,1 63 – 8

Sobngwi et al. [25]

21 100 0 0 0 42 86 100 26 11,9 52 3,7 ± 1,2 0

Mauvais- Jarvis et al.

[14]

111 100 0 0 0 39 76 100 25 – 24 – 0

Maldonado et al. [10]

62 29 15 1 55 39,1 58 100 30,3 13,6 50 18,7 ± 9 18

Ramos- Romain et al.

[20]

12 66 0 0 33 34,7 66 100 39,6 10,5 – 4,6 ± 3,4 –

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(RHD) et des hypoglycémiants oraux (HO). Chez nos deux patients, le passage aux HO s’est fait en quelques semaines sans récidive de la cétose. L’équilibre glycémique, pendant cette période de « rémission de l’insulinothérapie » qui peut durer plusieurs années (jusqu’à plus de dix ans), est maintenu par les RHD et les HO. Cette période est à différencier de la

« lune de miel » du diabète de type 1 qui est de durée nette- ment plus courte. Deux études randomisées ont prouvé que les sulfamides permettent une prolongation de cette période de rémission [4,26]. Par ailleurs, il n’existe pas encore d’étude évaluant l’efficacité des autres HO [4,5,15].

Sur le plan immunologique, plusieurs études ont montré que les sujets présentant un diabète « africain » avaient des caracté- ristiques du diabète de type 1 et du diabète de type 2 [23]. La présence de HLA-DR3, DR4 est rencontrée chez 65 % des patients, alors que cette fréquence est de 30 % chez les sujets témoins, ce qui les rapproche du diabète de type 1 [5]. De même, on a noté une fréquence augmentée du DQw8. En revanche, les antécédents familiaux de diabète et l ’ absence de marqueurs d’auto-immunité (anticorps anti-GAD et ICA) le rapprochent d’un diabète de type 2 [10,18,19,27]. L’étude de l’insulinosécrétion par des tests de stimulation au glucose et au glucagon révèle chez les sujets présentant un diabète

« africain » un taux basal de peptide C plus élevé que celui des patients ayant un diabète de type 1 mais inférieur à celui des patients ayant un diabète de type 2. En même temps, on ne note pas chez les patients ayant un diabète atypique de réponse insulinique aiguë à l’administration intraveineuse de glucose.

Cependant, l’administration intraveineuse de glucagon chez ces mêmes patients engendre une élévation significative des niveaux du peptide C basal. La réponse insulinique aiguë au glucagon est plus importante chez ces patients par rapport à celle observée chez les diabétiques de type 1 mais plus faible comparée à celle observée chez les diabétiques de type 2 [12, 16,23].

Plusieurs hypothèses physiopathologiques ont été soulevées.

D’abord, le phénomène de glucotoxicité sur la sécrétion de l ’ insuline et sur l ’ insulinorésistance [6,7,11,12,14,17,23] : ainsi, l’amélioration rapide du contrôle glycémique pourrait être à l’origine d’un recouvrement d’une insulinosécrétion cor- recte et d’une amélioration de l’insulinosensibilité permettant une rémission prolongée dans un grand nombre de cas. Par ailleurs, le phénomène de lipotoxicité pourrait également parti- ciper aux altérations métaboliques. Il a été montré que les fem- mes noires ont des taux circulants d ’ acides gras non estérifiés plus élevés et présentent une diminution de l’action antilipoly- tique de l’insuline sur le tissu adipeux [6,7].

En 2004, Mauvais-Jarvis et al. ont mis en évidence chez des populations d’origine africaine, des mutations du gène PAXA 4 : un facteur de transcription essentiel à la production de l’insuline par les cellules β pancréatiques. Ces mutations sem- blent prédisposer au diabète « africain » [13].

Plus récemment, une étude menée par Sobngwi et al. sug- gère que l’existence simultanée d’une altération dans les gènes contrôlant la fonction des cellules β pancréatiques et ceux res- ponsables de l ’ expression de G6PD (enzyme essentiel dans les

mécanismes de défense contre le stress oxydatif) prédisposerait au diabète atypique [22].

La prise en charge initiale du diabète « africain » est celle de tout diabète insulinopénique décompensé incluant, notamment une réanimation hydroélectrolytique convenable (sérum phy- siologique, supplément potassique et éventuellement sérum glucosé) et une insulinothérapie par voie intraveineuse. Une fois, la phase aiguë passée, la reconnaissance des hypoglycé- mies est un point essentiel de l’éducation du patient chez qui une insulinothérapie a été débutée. En effet, les besoins en insuline diminuent rapidement et le passage à des HO, notam- ment des sulfamides se fait en quelques jours à quelques semaines [3,9].

La recherche d’un facteur décompensant (notamment une infection) se fera avant de conclure à une cétose spontanée [23]. Chez les enfants et les adolescents, il serait intéressant de rechercher une auto-immunité anticellule β pour distinguer un diabète de type 1 vrai. Le dosage du peptide C après stimu- lation par du glucagon intraveineux est un facteur prédictif de la période de rémission mais, en pratique de routine, les hypo- glycémies à répétition et la normalisation rapide de l’hémoglo- bine glyquée avec diminution des besoins en insuline sont les meilleurs marqueurs de cette période de rémission [21,23].

Ces patients peuvent décompenser leur diabète, comme dans le diabète de type 2, par un facteur aigu, notamment infectieux, et nécessiter une insulinothérapie transitoire.

4. Conclusion

Bien que la prévalence du diabète dit « africain » demeure inconnue, elle semble être non négligeable chez les populations de race noire d’origine africaine. Cette forme de diabète aty- pique doit être connue en pratique courante, car elle n’est pas synonyme d ’ insulinothérapie à vie, ce qui est important à savoir, notamment dans la prise en charge des patients qui pourraient avoir des difficultés d ’ accès aux soins, et donc à l ’ insuline. Les mécanismes moléculaires à l ’ origine de ce type de diabète demeurent à définir.

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