Synthèse d'hétérocycles à intérêt biologique : Préparation des 3,4-dihydropyrimidinones quinoléiques et 4-aryl-1,4-dihydropyridines.

R

^EPUBLIQUE

A

LGÉRIENNE

D

ÉMOCRATIQUE ET

P

^OPULAIRE

M

INISTÉREDEL'

E

NSEIGNEMENT

S

UPÉRIEURET DE LA

R

ECHERCHE

S

CIENTIFIQUE

U

NIVERSITÉ

M

ENTOURI –

C

ONSTANTINE

F

ACULTÉ

D

ES

S

CIENCES

E

XACTES

D

ÉPARTEMENT

D

E

C

HIMIE N° d’ordre……….……

Série

………..

MEMOIRE:

PRESENTE POUR OBTENIR LE DIPLOME DE MAGISTER EN CHIMIE ORGANIQUE

O

PTION:

Synthèse Organique

THEME:

PAR:

Radia TAFER

Devant le jury :

Président: Pr. Salah RHOUATI Université Mentouri-Constantine Rapporteur: Pr. Abdelmadjid DEBACHE Université Mentouri-Constantine Examinateur: Pr. Zahia KABOUCHE Université Mentouri-Constantine Examinateur: M.C. Ali BELFAITAH Université Mentouri-Constantine

Synthèse d'hétérocycles à intérêt biologique :

Préparation des 3,4-dihydropyrimidinones

quinoléiques et 4-aryl-1,4-dihydropyridines.

Dédicaces

A mes parents si chers et précieux

A mon mari « Skander»

A ma grande mère

A mes frères et mes sœurs

A tous ceux qui me sont chers au monde

A toute ma famille, à toutes mes amies

Avant-propos

Les travaux décrits dans ce manuscrit ont été effectués au sein du laboratoire des Produits Naturels d’Origine Végétale et de Synthèse Organique du département de chimie de la faculté des sciences Exactes de l’université Mentouri-Constantine, sous la direction de monsieur A. Debache professeur à L’université Mentouri-Constantine.

Je tiens tout particulièrement à lui exprimer ma profonde reconnaissance pour m’avoir accueillie au sein de son équipe et pour toute la confiance qu’il m’a accordée tout au long de ce travail. J’aimerais aussi le remercier pour l’intérêt qu’il a porté à mes travaux et pour sa passion pour la Synthèse Organique qu’il m’a fait partager. Je tiens à lui témoigner toute ma gratitude pour tous les conseils, orientation et encouragements qu’il n’a cessés de me prodiguer tout au long de la réalisation de ce travail.

Je tiens aussi à adresser touts mes remerciements à Monsieur S. Rhouati, professeur à L’université Mentouri-Constantine, pour m’avoir fait l’honneur d’accepter de présider le jury de soutenance.

Mes vifs remerciements sont également adressés à Monsieur A. Belfaitah, maître de conférence à l’université Mentouri-Constantine, à Mademoiselle Z. Kabouche Professeur à l’université Mentouri-Constantine, pour avoir accepté de juger ce travail.

Mes remerciement les plus sincères s’adressent également aux enseignants membres de notre laboratoire et particulièrement à R. Boulcina, A. Bouraiou.

Mes remerciements s’adressent également à Messieurs A. Haichour responsable de la spectrométrie de résonance magnétique nucléaire et A. Benhamoud chargé de la spectroscopie infra-rouge pour leur disponibilité.

Il m’est très agréable d’adresser mes remerciements sincères à touts mes collègues et particulièrement à : adra, Ahmed, Tarek, Hani, Hichem, mouna, wassima, Saida, Nacera, Charaf, souhial, hayate, Ahlem, Mounira, Naioua, Assia, Samia, Lamia, Linda, Nassima, Nadjah, Ikrame.

Je souhaiterais également exprimer toute ma reconnaissance à monsieur R. Boulcina qui a su me donner de précieux conseils et je lui souhaite bonne chance dans ses projets.

Pour finir, je tiens à remercier mon mari "Skander", et remercier mes parents pour tout l’amour et le soutien qu’ils m’apportent chaque jour.

Notes Techniques

L’appareillage utilisé au cours de ce travail :

Spectrométrie de Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) :

- appareil à transformée de Fourrier BRUCKER DPX 250 (250 MHz pour le proton et 62.5 MHz pour le ¹³C du département de chimie de l’université Mentouri-Constantine.

- Les déplacements chimiques (δ) sont exprimés en partie par million (ppm) par rapport au tétraméthylsilane (TMS), utilisé comme référence interne. Les spectres sont enregistrés dans le chloroforme deutéré CDCl3 ou le DMSO deutéré.

- Les constantes de couplage (J) sont exprimées en Hertz (Hz).

- Les abréviations suivantes sont utilisées pour décrire la multiplicité des signaux

s : singulet ; d : doublet ; dd : doublet de doublet ; t : triplet ; q : quadruplet ; m : multiplet ….

- Les notations utilisées sont : Cq : carbone quaternaire ; Carom. : Carbones aromatiques;

éq. : équivalent.

Spectrométrie Infra Rouge :

Spectromètre Shimadzu F IR-8201 PC de l’université Mentouri-Constantine. Les solides sont greffés sur des pastilles en KBr. Les fréquences d’absorption sont données en cm^-1.

Point de fusion :

Les point de fusion on été réalisés à l’aide d’un appareil à capillaire : fine control Electrothermal capillary.

Chromatographie :

Les chromatographies sur colonne ont été effectuées sur du gel de silice 60 Merck (230-400 Mesh).

Les chromatographies sur couche mince (CCM) ont été effectuées sur des plaques Merck en aluminium recouvertes de gel de silice 60 F 254 (épaisseur 0.2 mm) et révélées par une champ U.V.

Les chromatographies préparatives sur plaque (2mm d’épaisseur) ont été réalisées avec du gel de silice 60PF254+366 Merck.

Abréviations utilisées

Ac2O Anhydride acétique AcONa Acétate de sodium

CCM Chromatographie sur couche mince Comp. Composé

DHP Dihydropyridine DHPM Dihydropyrimidinone DMF N, N-diméthylformamide DME 1,2-diméthoxyéthane DMSO Diméthylsulfoxyde éq. Équivalent

Et Ethyl Me Méthyl

AcONH4 Acétate d’ammonium IR Infrarouge

RMC Réaction multi composants RMN Résonance Magnétique Nucléaire ppm partie par million

Rdt Rendement

Rf Facteur de rétention T.a Température ambiante min. minute

Tfus. Température de fusion THF Tetrahydrofurane TMS Tétraméthylsilane t-Bu tertio-butyl

t-BuOK tertio-butylate de potassium EtOH Ethanol

MeOH Méthanol

Table des

Matières

Table des Matières

Introduction générale... 01

Bibliographie……… 03

Chapitre I Synthèse des dérivés de 2-chloro-3-formylquinoléine

I-1- Introduction……… 04

I-2- Intérêts biologiques……… 05

I-3- Méthodes de synthèse des dérivés de la quinoléine………. 14

I-4- Résultats et discussion……… 21

I-5- Conclusion……….. 27

Partie expérimentale………. 28

A) Synthèse des acétanilides………... 28

B) Synthèse des dérivés de 2-Chloro-3-formylquinoléine……….. 31

Bibliographie……….. 36

Chapitre II Synthèse des dérivés 3,4-dihydropyrimidinone quinoléiques

II-1- Introduction………. 40

II-2- Intérêts biologiques………. 41

II-3- Méthodes de synthèse des dérivés de la 3,4-dihydropyrimidines……… 48

- La synthèse de Biginelli………. 48

II-4- Résultats et discussion……… 60

II-5- Conclusion……… 66

Partie expérimentale……… 67

Préparation des dérivés de la 4-quinolyl-3,4-dihydropridimin-2-ones ……… 67

Bibliographie……… 72

Chapitre III Synthèse des dérivés de 1,4-dihydropridine via une réaction de Hantzsch catalysée par le nitrate de calcium

III-1- Introduction……… 75

III-2- Intérêts biologiques………... 76

III-3- Méthodes de synthèse des dérivés de la 1,4-dihydropyridine……… 82

A) La synthèse de Hantzsch………. 82

B) La pyridine et le sel de pyridinium……….. 90

III-4- Résultats et discussion………... 93

III-5- Conclusion……….. 100

Partie expérimentale……… 101

Préparation des 4-aryl-1,4-dihydropyridine………. 101

Bibliographie………. 109

Conclusion générale……….. 112

Annexes

Introduction

Générale

Introduction Générale

Depuis les débuts de la recherche pharmaceutique, les produits d’origine naturelle ont été pour les chimistes une source d’inspiration pour la création de nouvelles molécules bioactives. Il en a donc été ainsi avec les alcaloïdes du quinquina dont le principal représentant est la quinine. Ce produit est à l’origine de toute une autre série de composés antimalariques⁽¹⁾ dont les principaux représentants sont la chloroquine, et la primaquine.⁽²⁾ La quinine est aussi à l’origine de la découverte de propriétés antiarythmiques de la quinidine.⁽³⁾ C’est en 1914, que WENCBACH constate qui le traitement des patients souffrant de la malaria ou de trouble du rythme par la quinine donne des résultats surprenants.

Les aldéhydes quinoléiques sont également doués de propriétés antiseptiques et sont utilisés également comme inhibiteurs des radicaux libres, donc potentiellement anticancéreux.

Aussi, plusieurs dérivés de la quinoléine sont utilisés dans divers schémas thérapeutiques:

traitement de la malaria ⁽⁴⁾ et des maladies cardiovasculaires, ⁽⁵⁾ comme anti-microbiens,⁽⁶⁾ anti-fongiques,⁽⁷⁾ antibiotiques,⁽⁸⁾ et anti-tumoraux. ⁽⁹⁾

Notre laboratoire a développé depuis quelques années, un axe de recherche consacré principalement à la synthèse de produits nouveaux à base de noyau quinoléine, et au comportement de certains de ces composés vis-à-vis de nouvelles réactions, dans le but d’obtenir de nouveaux produits potentiellement actifs sur le plan thérapeutique et biologique.

Dans ce contexte, nous allons consacrer la première partie de ce mémoire aux travaux antérieurs sur les dérivés quinoléiques à savoir leurs activités biologiques et les différentes méthodes de synthèse. Puis nous allons préparer quelques dérivés de 2-chloro-3- formylquinoléines à partir des amines aromatiques en deux étapes: La première consiste en l'acétylation de ces amines, tandis que la deuxième étape s'agit de la transformation des acétanilides en aldéhydes quinoléiques correspondants et ce par l'action du réactif de Vilsmeier POCl3-DMF (Shcéma 1).

R₁

R₂

R₃ R₄

NH₂

1) HCl/H₂O, 50°C, 10 min 2) Ac₂O, AcONa, 25°C, 20min

R₁ R₂

R₃ R₄

N CH₃

O

H

N R₁ R₂

R₃ R₄

CHO

Cl

POCl₃ / DMF 75°C, 4h

Schéma 1

La deuxième partie, concerne la synthèse de dérivés du 4-(2-oxo-1,2-dihydroquinolin- 3-yl)-6-méthyl-2-oxo-3,4-dihydropyrimidine-5-carboxylate d'éthyle par l’utilisation de la réaction de condensation de Biginelli.⁽¹⁰⁾ Cette méthode va nous permettre d’obtenir en une seule étape des 3,4-dihydroprimidinones désirés à partir des aldéhydes quinoléniques par l'emploi de nitrate de calcium comme un catalyseur nouveau et inédit dans ce type de réaction multi-composants (Schéma 2).

+ Me OEt

O O

+

H₂N NH₂ O

Ca(NO₃)₂.4H₂O (10%) Sans solvant, 80°C, 18h N

R₁ R₂

R₃ R₄

CHO

Cl N

R₁ R₂

R₃ R₄

O N

N O H CH₃ EtOOC

H H

Schéma 2

La troisième partie, sera consacrée à une nouvelle méthode d’accès aux dérivés du - 2,6-diméthyl-4-phényl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate de diéthyle selon la réaction de Hantzsch, c'est une condensation à composants multiples utilisant les dérivés du benzaldéhyde, l’acétoacétate d’éthyle et l’acétate d’ammonium, avec le même catalyseur utilisé précédemment. (Schéma 3)

Me OEt

O O

+ + NH₄OH ^{Ca(NO3)2. 4H2O (10%)}

sans solvants, ref lux, 4h

N Me

Me H

O OEt O

EtO CHO

R

R

Schéma 3

Bibliographie

(1) M. Schroderet, Pharmcology. 1989, Vol I, p. 636.

(2) D. Barton, D. Ollis, "Comprehensive Organic Chemistry", 1^ere édition, 1979, Vol. IV, p. 160.

(3) W. Solomon, "The chemistry of alkaloids", Van Nastrand Renihold, éd. S. W. Pelletie, New York, 1970, p. 301.

(4) H. Beruer, "Atlas de la chimie", 1^ere éd. Edition la Pochothèque, France, 2000, p. 411.

(5) H. Beruer, "Atlas de la chimie", 1^ere éd. Edition la Pochothèque, France, 2000, p. 412.

(6) R. Khunt, N. Datta, F. Bharmal, A. R. Rarikh, J. Ind. Chem. Soc. 2001, 78, 47.

(7) A. Korolhovas, J. H. Burckhaltre, "Essentials of medicinal chemistry ", éd. Wiley Interscience Pub., New york, 1983, p. 404.

(8) J. J. Poccidalo, "Les nouvelles quinolones", éd. Arnnette, Paris, 1985.

(9) J. C. Bergh, A. Lazovios, G. Somogyi, L. Feher, Cancer invest. 1997, 15, 204.

(10) Michael B. Smith, "Organic Synthesis", éd. Mc Graw-Hill, New York, 1994, p. 902.

C hapitre I

S ynthèse des dérivés

D e 2- chloro -3-

formylquinoléine

I-1- Introduction :

Les alcaloïdes comportant le noyau quinoléique, sont moins répandus dans la nature comparés avec d’autres alcaloïdes (isoquinoléine et tétrahydroisoquinoléine). Ce fait ne diminue nullement la grande importance liée à ces composés dans plusieurs domaines notamment en thérapeutique et biologie.

Certains dérivés naturels de la quinoléine ont montré un profil pharmacologique favorable et un pouvoir bactéricide confirmé sur des souches sensibles. ⁽¹⁾ D’autres, ont trouvé leurs applications dans divers domaines comme: herbicides,⁽²⁾ colorants,⁽³⁾ antimalariques,⁽⁴⁾ antihépatites,⁽⁵⁾ antibactériens,⁽⁶⁾ antitumoraux,⁽⁷⁾ antifongiques. ⁽⁸⁾ Ils sont utilisés également en teinture tel le jaune de quinoléine. ⁽⁹⁾

Ces intérêts nous a incités à synthétiser les dérivés quinoléiques suivant la méthode de Meth Cohn et collaborateurs,⁽¹⁰⁾ qui ont développé la réaction de Vilsmeier-Haach et ont pu accéder, par l’utilisation du réactif de Vilsmeier (POCl3 /DMF), à une large variété de dérivés de la quinoléine différemment substitués.

Dans ce premier chapitre, nous donnerons un aperçu de la bibliographie qui portera essentiellement sur l’intérêt biologique de quelques dérivés quinoléiques synthétiques ou extraits de plantes, ainsi que sur les différentes méthodes de synthèse utilisées pour la préparation de ce type de composés. Cette partie sera illustrée par quelques exemples récents.

Les résultats obtenus sont présentés dans la partie expérimentale et concernent principalement des dérivés de 2-chloro-3-formylquinoléine par l’utilisation de réactif de Vilsmeier selon le schéma suivant

Schéma 1 R₄

R₃ R₂

R₁ NH₂

1) HCl/H₂O, 50°C 2) Ac₂O, AcONa, T.amb

R₄ R₃ R₂

R₁

N CH₃ O

H

POCl₃/ DMF

75°C N

R₄ R₃ R₂

R₁

Cl CHO

Chapitre I Intérêt biologiques

18

I-2- Intérêt biologiques

De nombreux dérivés quinoléiques, naturels ou synthétiques ont présenté des propriétés biologiques intéressantes, dans les domaines pharmaceutique,⁽¹¹⁾ vétérinaire et agrochimique,

(12) ou thérapeutique.⁽¹³⁾

En 1820, P. Pellier et J. Caventou ont découvert la quinine qui est le principal alcaloïde extrait de l’écorce de Cinquina,⁽¹⁴⁾ (Arbuste du Pérou). Depuis lors, la quinine a été longtemps utilisée comme fébrifuge et dans le traitement du paludisme. Elle reste, jusqu’à aujourd’hui l’un des antipaludéens les plus utilisés dans le monde.

La quinine (1), meilleur reméde connu contre le malaria,⁽¹¹⁾ est obtenue à partir de l’écorce de la racine séchée de cinchona. Elle est également utilisée dans le traitement de certaines maladies cardiaques, car elle régularise la circulation sanguine coronarienne, et aussi dans le traitement de certaines maladies relatives aux muscles cardiaques.

En 1833, Henry et Delondre découvrent la quinidine (2), l’isomère optique de la quinine, qui possède les mêmes propriétés pharmacologiques que cette dernière. Elle appartient à la première classe de la famille des antiarithmiques.⁽¹⁶⁾

N MeO

H R

N

H

1 2

3 4

5 6 7

8 9 4'

HO H S

N MeO

N H

H HO

S R ¹

2 3

4 5 6

H ₈⁷

4' 9

1: Quinine (8S, 9R) 2: Quinidine (8R, 9S)

Plusieurs antimalériques ont été effectivement trouvés, comme la primaquine (3) et la chloroquine (4).⁽¹⁷⁾

Chapitre I Intérêt biologiques

19

N H₃CO

NH

CH(CH₂)₃NH₂

H₃C N H₃CO

NH

Cl

CH(CH₂)₃N(C₂H₅)₂ H₃C

(3) (4)

La mépacrine (5) est un autre médicament très efficace contre la malaria malgré ses effets secondaires : nausée, couleur jaune de la peau.⁽¹⁸⁾

La broxyquinoléine (6) a été préparée par la bromation du 5-formyl-8-quinolinol, utilisée comme antiseptique.⁽¹⁹⁾

N Cl

H₃CO

HN (CH₂)₃N CH₃

C₂H₅ C₂H₅

N Br

OH CHO

(5) (6)

La Nitracrine⁽²⁰⁾ (7) ou le 9-[[3-(diméthylamino)propyl]amino]-1-nitrocidine et son analogue méthoxylé ont des propriétés cytotoxiques sélectives vis-à-vis des cellules hypoxiques des tumeurs solides in vitro et in vivo.

La nitracrine est 100 000 fois plus forte que le Misomidaole (8) développé comme un cytotoxique de référence.

N HN

R

N Me Me

N N

OH OMe NO₂

(7) (R=H) (8)

Chapitre I Intérêt biologiques

20

Les composés 4-[[(3-diméthylamino)propyl]amino]nitroquinoléines (9),⁽²⁰⁾ qui sont structuralement liés à la Nitracrine, ont prouvé une activité antitumorale et en particulier pour le composé suivant :

N

HN N Me

Me O₂N

(9)

Les quinolones, qui constituent une autre classe de produits hautement actifs, sont des antibiotiques obtenus par voie synthétique. L’acide nalidixique (10), est l’un des premiers produits biologiquement actifs connus. Ce composé et certains dérivés proches tels l’acide oxolinique (11), par exemple, possèdent un effet antibactérien sur certaines souches telles que : l’Eschérichia colis ou la Proteus Enterobacter.⁽²¹⁾

N

COOH Me

Et

O

N Et

O

HOOC O

O

(10) (11)

De même, les quinolones comportant un atome de fluor (les fluoroquinolones) telles la Norfloxacine (12), la Ciprofloxacine (13), la Danofloxacine (14), la Pefloxacine (15) et autres, ont montré un profil pharmacocinétique très intéressant. Elles possèdent une très grande activité vis-à-vis de plusieurs germes tels les salmonelles, les colibacilles et autres.⁽²²⁾ Elles sont utilisées également dans le traitement des infections générales (septicémies) ou à localisations diverses (méningées, respiratoires, …) en raison de leur très bonne diffusion cellulaire. La plupart des nouvelles fluroquinolones sont actives contre la mycobactérie tuberculosis.

21

N O

COOH F

R

R

N N

R

O Me N

COOH Et

(12): (R=C2H5, R’=1-piperazinyl) (15)

(13): (R=C3H7, R’=1-piperazinyl)

(14): (R=cyclopropyl, R’=1-piperazinyl)

Récemment un autre dérivé de ces quinoléniques fluorés (16) a été rapporté,⁽²⁴⁾ pour sa capacité particulière d’inhiber la réplication du virus de SIDA (HIV-1) au niveau des cellules infectées chroniquement. Le mécanisme d’action est très compliqué, mais il s’agit globalement de l’interférence avec le processus de la transcription.⁽²⁵⁾

N

O

CF₃ CF₃

COOH F

(16)

L’acide-2-phénylquinoléine-4-carboxylique (Atophan: 17), de par son action sur l’excrétion urinaire de l’acide urique, est utilisé dans le traitement de la goutte et des rhumatismes.⁽²³⁾

N COOH

C₆H₅ (17)

Les esters et les amides des acides 1-alkyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-4-carboxyliques (18), ou les acides 2-alkoxyquinoléine-4-carboxyliques (19) sont des antagonistes des récepteurs sérotonine (5-HT3) présents dans le cerveau et le cœur.⁽²⁶⁾ Ils ont des rôles thérapeutiques en particulier dans la migraine, la schizophrénie et l’anxiété.

Chapitre I Intérêt biologiques

22 N

X

O N

CH₃

OR

N X

O N

CH₃

O R

(18) (19) R=CH3, X=O.

R=CH3CH2, X=O.

R=CH (CH3)2, X=O.

R=C6H5, X=N.

Plusieurs dérivés de 8-hydroxyquinoléine possèdent des propriétés antibactériennes, comme le Chloroquinaldol (20)⁽²⁷⁾ (5,7-dichloro-2-méthyl-8-quinolinol), par exemple. Le plus connu de ces dérivés est le Nibiol (21) (8-hydroxy-5-nitroquinoléine) qui est largement utilisé dans le traitement des infections urinaires.

N CH₃

Cl

Cl

OH

N NO₂

OH

(20) (21)

D’autres dérivés ont montré une excellente efficacité thérapeutique comme antiseptiques. Parmi ceux-ci on citera : le Yatrène (22), l’Oxyquinol (23), et le Clioquinol (24).⁽²⁸⁾ L’Uvéline (25), par contre, à une utilisation plus spécifique, c’est un protecteur oculaire (yeux sensibles aux radiations ultraviolettes).⁽²⁹⁾

N SO₃H

OH

I N

OH Cl

I N

OH

N HO

+ -

CH₃

CH₃SO₄ (22) (23) (24) (25)

Chapitre I Intérêt biologiques

23

Un nouveau constituant bioactif, l’Asimicilone (26) extrait de la brindille d’Asimia

parviflora, possède une activité cytotoxique.⁽³⁰⁾

N

Me OMe

OMe HO O

H (26)

Les dérivés quinoléiques présentent également des caractères anesthésiques comme la 2- méthylquinoléine (27).⁽³¹⁾

N Me

(27)

Pour les maladies psychiques, on a utilisé le Pipequaline (28) comme agent d’anxiété,⁽³²⁾ et le Quipazine (29) comme antidépresseur.⁽³³⁾

N Ph

N

N N

NH

(28) (29)

La Nicafenine (30),⁽³⁴⁾ la Glafenine et la Floctafenine (31),^(35,36) possèdent des propriétés analgésiques.

N

NH O

OR

N

NH O

O

OH

OH

(30) (31)

Chapitre I Intérêt biologiques

24

F. H. Herencia et Coll.⁽³⁷⁾ ont étudié l’effet anti-inflammatoire des dérivés de la chalcone quinoléiniques (32) et (33). Les tests portés sur ces composés aussi bien in vivo et in vitro, sur les macrophages du rat, ont démontré qu’ils sont susceptibles d’inhiber la production de deux enzymes en l’occurrence le cyclooxygenase (COX-2) et le nitric oxyde synthase (NOX) jouant un rôle capital dans les réactions inflammatoires.

N H₃CO

H₃CO Cl

O

N Cl O

O CH₃

H₃C (32) (33)

Les effets biologiques, pharmacologiques et la toxicité des dérivés quinoléiques chalconiques (34a-c)⁽³⁸⁾ ont été étudiés dernièrement. ⁽³⁹⁾ Les composés rapportés ont démontré des propriétés antimicrobiennes sur certaines souches dont la listeria; ils possèdent également un potentiel immunomodulateur stimulant les macrophages de la muqueuse et bien d’autres cellules. La toxicité testée in vivo sur les cellules hépatiques est visiblement marquée, et la détermination de la relation activité- structure induisant ainsi le développement de la chimie des hétérocycles en général et celle des biomolécules en particulier.^{(40, 41)}

N Cl

O

H₃C

R₁ R (34.a): R=R1=H

(34.b): R=R1=OCH3 (34.c): R=OCH3, R1=H

Récemment, une nouvelle série de chalones quinoléiques, a été préparée et dont certains dérivés (35) ont montré une activité antibactérienne sur certaines souches telles l’Escherichia coli, la K. Pneumonie et la Staphylococcies aureus.

N

O

R₃ R₄ R₅ Cl

R₁ R₂

(35.a)R₁=Me, R₂=H, R₄=R₅=OMe.

(35.b)R₁=Me, R₂=H, R₃=R₄=R₅=OMe.

(35.c)R₁=R₂=H, R₃=R₄=R₅=OMe.

(35.d)R₁=R₂=H, R₄=R₅=OMe.

(35.e)R₁=R₂=OMe, R₃=R₄=R₅=OMe.

(35)

Chapitre I Intérêt biologiques

25

D’autres composés comportant le noyau de la quinoléine sont utilisés également dans le domaine de l’agrochimie. Nous citons comme exemples :

- l’Imazaquine (36) qui est un herbicide très puissant occupant un large spectre d’action.

- l’Halacrinate (37) est parmi les agents antifongiques les plus employés en agriculture.

N

CO₂H

N N

Pri H O

N Cl

Br

OCOCH CH₂ (36) (37)

Les nouveaux pyroloquinolazolinequinoléine (Luotonines A et B: (38) et (39)) ont été isolés de la partie aérienne de peganun nigellastum, qui est utilisée dans la médecine traditionnelle chinoise pour traiter certaines maladies telle le rhumatisme, abscisses et inflammation, a présenté des propriétés cytotoxiques envers des cellules leucémiques P-300 de souris.⁽⁴²⁾

N

N N

O R

(38) : R=H (39) : R=OH

En raison de l’activité biologique intéressante in vivo et in vitro des dérivés 2-substitués quinoléiques (40), isolés d’une plante bolivienne, galipea longiflora,⁽⁴³⁾ de nombreuses synthèses de ces dérivés ont été réalisées,^{(44, 45)} et certains tels que le produit représenté ci- dessous ont prouvé des propriétés thérapeutiques importantes.^(46,47)

Chapitre I Intérêt biologiques

26 N

N

(40)

Dans le domaine de la médecine vétérinaire certains dérivés quinoléiques ont également des activités biologiques. On trouve les antiparasites (Decoquinate (41) et Cyproquinate (42),^(48-51) et les antibactériens (Niferoquin (43)).⁽⁵²⁾

NH

CO₂H C₁₀H₂₁O

EtO

O

N H

CO₂H O

O

O

(41) (42)

N O

NO₂

CO₂H O

(43)

Chapitre I Méthodes de synthèse

27

I-3-Méthodes de synthèse de la quinoléine et ses dérivés :

Les quinoléines sont souvent synthétisées à partir des amines aromatiques suivant plusieurs méthodes et différents modes de fermeture de l’hétérocycle (Schéma 2).

N C

C C

N N C

C C

N C

C C

N C

C C 1

2 3

4

Schéma 2

La première synthèse de la quinoléine a été mise en en œuvre par Koeigs et Coll.⁽⁵³⁾ La synthèse consiste à faire passer les vapeurs de l’éthylamine ou d’autres alkylamines sur l’acroléine.

Cette méthode a été rapidement suivie par Skraup et Coll.⁽⁵⁴⁾ Ils ont proposé une méthode générale qui a été utilisée ultérieurement par d’autres chercheurs pour la préparation des dérivés quinoléiques : elle consiste à chauffer des dérivés de l’aniline avec le glycérol en présence de l’acide sulfurique, suie d’une oxydation (Schéma 3) :

HO OH

HO

H₂SO₄ -H₂O

HOCH₂CH=CHO OHCH₂CHO

OHC

Acroléine

NH₂ +

OHC

H₂SO₄

N H

OHC H₂SO₄

N H HO

H -H₂O N

H (OX)

N

Schéma 3

Chapitre I Méthodes de synthèse

28

Dans la synthèse de Doebner-Von Miller,⁽⁵⁵⁾ on a fait réagir l’aniline ou ses dérivés avec les aldéhydes, en présence d’acide chlorhydrique; les bases de Schiff ainsi formées se condensent pour donner les 2-méthyl-4-anilinyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléines, qui par oxydation donnent les 2-méthylquinoléines correspondantes (Schéma 4) :

N N

H

N Ph NH

H

Ph N

H

N H Ph NH

H

H, PhH

N H Ph NH

(OX)

Schéma 4

D’autres synthèses reposant sur le même principe ont été rapportées. On citera, par exemple, la synthèse de Friedlander,⁽⁵⁶⁾ (réaction 1), la synthèse Conrad-Limpach,⁽⁵⁷⁾ la synthèse de Knorr,⁽⁵⁸⁾ (réaction 2), et la synthèse de Combes,⁽⁵⁹⁾ (Schéma 5) :

Réaction 1 :

R₄ O

NH₂ O R₂

R₃

NaOH, ou piperidine

+

N R₃ R₄

R₂ R₁

Réaction 2 :

29 NH₂

+

CH₃COCH₂CO₂Et

Synthèse de conrad-limpach

Synthèse de Knorr

110°C 20°C

NH

HO₂C H

CH₃

NH O

O

NH CH₃

O NH O

CH₃

250°C

H₂SO₄

Schéma 5

La synthèse de Combes ⁽⁶⁰⁾ permet de préparer des dérivés 2,4-disubstitués quinoléines par la condensation des 1,3-dicétones avec l'aniline en présence de l'acide sulfurique(schéma 6).

L’utilisation de l’héptan-3,5-dione conduit à la préparation de la 2,4-diéthylquéinoléine.

NH O

Et O

NH CH₃

O

H₂SO₄

NH₂ + Et

O

Et O

R ef lux

Schéma 6

Moley et Simpsone,⁽⁶¹⁾ ont également utilisé la méthode précédente pour préparer la 3- cyanoquinoléine à partir de 2-cyanomalonodialdéhyde (schéma7) :

NH₂ Et

O

CN Et O

N Et

O Et CN

ref lux H₂SO₄

N Et

Et

+ CN

Schéma7

K. Koh-park et J. Joolee ⁽⁶²⁾ ont synthétisé à partir des dérivés de N-acyl-o- aminobenzophénone les 4-phénylquinoléin-2-ones avec des rendements variant entre 62% et 83% et ce par l’utilisation de l’hydrure de sodium (NaH) comme base, et les N-alkyl-4- phénylquinolones avec des rendements de l’ordre de 75% à 95%. Cette réaction se fait en présence d’iodure d’alkyle (alkyle= méthyle, éthyle, n-octyle) suivant le schéma représenté ci-après (schéma 8) :

30

N O

R Ph

O

N

N Ph

R O

Ph R O H

R₁

N-alkyl-4-phénylquinolone R₁=Me, Et, N-octyl

4-phénylquinolone R=H, Me, N-pentyl NaH, THF

R₁I, NaH, THF

H

N-actyl-2-aminobenzophénone

Schéma 8

Gould Jacobs et coll.⁽⁶³⁾ ont préparé des dérivés quinoléiques différemment substitués.

Ils ont traité des amines aromatiques (primaires ou secondaires) avec l'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle. La cyclisation du produit intermédiaire à 140 C° en présence de P₂O₅ donne l’ester 4-hydroxyquinoléine avec un rendement de 83%; la saponification de ce dernier donne l’acide carboxylique correspondant (schéma 9) :

CO₂Et

Et

CO₂Et

P₂O_5,140°C +

EtO₂C

CO₂Et Et

OMe Et OMe Et

EtO₂C

OMe

O

Et Et

Schéma 9

La synthèse de Pfitzinger ⁽⁶⁴⁾ est une modification de la méthode de Friedlander. Dans cette réaction, on a employé l’isatin (indol-2,3-dione) au bien de l’o-aminobenzaldéhyde. La réaction dans un milieu basique génère l’ion o-aminobenzoylformiate qui réagit avec un dérivé carbonylé pour produire la 4-carboxyquinoléine (schéma 10) :

Chapitre I Méthodes de synthèse

31 O

N CO₂H

R₁ RCOCH₂R₁

CO₂

N O

O

NH₂

R

N R₁ R H

OH

-H2O, OH

refluxe -CO₂

Schéma 10

L’extension du noyau indole par l’action des halogénures d’alkyles ^(65,66) ou même du chloroforme en présence de l’éthanoate de sodium ⁽⁶⁷⁾ permet aussi d’accéder à une gamme variée de dérivés quinoléiques (schéma 11) :

NH

NH

NEt

N

Me

Me Me

Cl Me 1,3-diméthyl-1,2-dihydroquinoline

1-éthyl-2,3-diméthylquinoline

2-méthyl-3-chloroquinoline CHCl_3, NaOEt

2EtI

MeI/100°C

Schéma 11

O. Meth- cohn et B. Narine,⁽⁶⁸⁾ ont utilisé les acétanilides (RC6H5NHCOCH3) pour préparer des dérivés de la quinoléine dont les 2-chloro-3-formylquinoléines. Ils ont traité l’acétanilide par le réactif de Vilsmeier (DMF/POCl3) dont la composition détermine la nature des produits (schéma 12). La synthèse des 2-chloro-3-formylquinoléines a été légèrement modifiée par la même équipe.⁽⁶⁹⁾ Ils ont chauffé cette fois-ci les acétanilides à 75C° avec le réactif de Vilsmeier (DMF/POCl3 : 2.5/7).

32

N

N

R

CHO Cl N

H O

R Cl

59-71%

64-92%

POCl₃/DMF(3/1) Cl₂CHCHCl_2,4 à 6h

POCl₃/DMF(7/3) 15 à 6h R=7-OMe, 7-Me, 6,7-diMe

Schéma 12

Récemment, R.R. Ameresh et P. T. Pemmal ⁽⁷⁰⁾ ont développé une méthode très efficace pour la préparation de la 4-chloro-3-méthylquinoléine à partir du N-2-propionylphényl acétamide en utilisant le réactif de Vilsmeier (schéma 13) :

N Me NHAc

1) POCl₃/DMF, T.amb, 1h O

2) 90°c, 4h

Cl Schéma 13

Adams et coll.⁽⁷¹⁾ ont pu arriver aux dérivés quinoléiques substitués par la condensation d’esters α,β-insaturés sur les dérivés de l’aniline en présence du réactif de Vilsmeier (POCl3/DMF) (schéma 14) :

N

1) POCl₃/DMF (1/1) 2) CH₂Cl_2,ref lux

R₁ R₂

+ NH₂

OEt

O R₁

R₂

O OEt

R₁=H, R₂=OMe R₁=OMe, R₂=H R₁=H, R₂=NO₂ R₁=NO_2,R₂=H

Schéma 14

Chapitre I Méthodes de synthèse

33

Les cinnamanilides chauffés à 190 C° avec l’acide polyphosphorique donnent les 4-aryl- 3,4-dihydroquinol-2-ones. Les quinol-2-ones sont obtenues également à partir des cinnamanilides après l’élimination d’un groupement aryle⁽⁷²⁾ (schéma 15) :

N H

acide phosporique 190°C, 10-30 min

N H

O R₂

R₁ R₁

R₂

O

NH R₂

O

R_{1 AlCl}

3(3mol) 100°C, 1h

+

Schéma 15

E. J. Lathan et S. P. Stanforth⁽⁷³⁾ ont préparé la quinol-4-one par l’action des ylures de phosphore stabilisés sur le phénylacétamide selon la réaction de Wittig-Heck, suivie d’une cyclisation intramoléculaire en présence de l’acétate de palladium et de la triphénylphosphine.

Cette réaction est illustrée dans le schéma suivant (schéma 16) :

NH

CHCO₂Et toluéne, reflux

N H

CF₃

NH CF₃

PPh3, Pd(OAc)2

NaHCO_3, Co, 120°C DMF, 2h O

CF₃ Br

NC NC Br

NC

O

CO₂Et Ph₃ CO₂Et

54%

Schéma16

Chapitre I Résultats et discussion

34

I-4- Résultats et discussion :

Les dérivés de 2-chloro-3-formylquinoléine sont obtenus, suivant la méthode décrite par O. Meth-Cohn et Coll.⁽⁷⁴⁾ en deux étapes. La première étape consiste à préparer des acétanilides de type 1 par une réaction d’acétylation d’amines aromatiques correspondantes.

L’addition du réactif de Vilsmeier (POCl3/ DMF) dans un rapport 7/2.5 aux l’acétanilides conduit à la formation des 2-chloro-3-formylquinolénes désirées.

La préparation des acétanilides est réalisée selon une procédure simple et quantitative. Il s’agit d’utiliser l’anhydride acétique et l’acétate de sodium pour acétyler l’aniline et quelques unes de ses dérivés (schéma 17). Les produits obtenus sont suffisamment purs pour être utilisés ultérieurement (les analyses sont effectuées sur des échantillons recristallisés dans un mélange éthanol / eau : 80/20%).

NH O

2) Ac₂O, AcONa, Ta, 20mn

NH₂ CH₃

R_{2 1)HCl/H} R₂

2O, 50°C, 10mn

R₁

R₃

R₄

R₁

R₃

R₄ (1)

Schéma 17

Le tableau 1 résume les propriétés physiques des produits préparés ainsi que les rendements réalisés.

Tableau 1 : les acétanilides : propriétés physiques et rendements.

Composé R¹ R² R³ R⁴ Tfus (C°) Rdt (%)

1-a H H H H 112-114 82

1-b OCH₃ H H OCH₃ 70-72 86

1-c H H H CH3 110-113 79

1-d CH3 H CH3 H 130-132 52

1-e H CH3 H H 148-150 65

1-f H CH3 CH3 H 129-131 54

∗Rendements après purification

Chapitre I Résultats et discussion

35

L’action de réactif de Vilsmeier (POCl3/DMF: 7/2.5) à 75C° pendant 4 heures sur les acétanilides préparés, donne les dérivés de 2-chloro-3-formylquinoléine correspondants. Les produits obtenus ont été purifiés par recristallisation dans l’acétate d’éthyle (schéma 18) :

NH O

75°C, 4h CH₃

R₂ R₂

POCl3, DMF (7/ 2.5)

R₁

R₃ R₄ R₁

R₃

R₄

N

CHO Cl

1 2

Schéma 18

Le mécanisme détaillé de la formation des dérivés de 2-chloro-3-formylquinoléine est représenté ci-dessous (schéma 19) :

NH R

O

NH R

Cl

N Cl

H Me

Me

OPOCl2

N R

Cl N(Me)2

Cl

N R

Cl N(Me)2

(Me)₂N Cl

N Cl

N(Me)2

H R

Cl

N

CHO Cl R

2 P O

Cl Cl Cl

NH

R CH2

O P ClCl O Cl

H

NH R

Cl Me NMe

ClH

N R

Cl 1

Schéma 19

Chapitre I Résultats et discussion

36

Le tableau 2 rassemble les caractéristiques physiques des produits obtenus :

Tableau 2 : les dérivés 2-chloro-3-formylquinoléines : propriétés physiques et Rendements.

∗ Rendements en produits purs

Les structures des produits obtenus ont été bien établies par les méthodes spectroscopiques usuelles :

♦ Spectroscopie RMN ¹H : les données fournies par cette technique sont rassemblées dans le Tableau 3.

L’analyse des spectre RMN du proton des composés obtenus montre les deux signaux caractéristiques attendus : un singulet à champ faible entre 10.61 et 10.52 ppm correspondant au proton de l'aldéhyde, et un autre dans l’intervalle [9.16-8.62] ppm correspondant au proton H4, qui est le plus déblindé des protons aromatiques. Les groupements méthyles résonnent sous forme de singulets pour le composé 2-c à 2.82 ppm et à 2.58 ppm pour le composé 2-e, tandis que ceux des composés 2-d et 2-f sortent à 2.73 et 2.57 ppm et à 2.46 et 2.50 ppm respectivement. Les méthoxyles de la quinoléine 2-b sortent à 4.00 et 4.08 ppm pour. Pour le reste des protons aromatiques, ils sortent sous différentes formes suivant la substitution sur le cycle aromatique:

Composé R¹ R² R³ R⁴ Tfus (C°) Rdt^* (%)

2-a H H H H 147-149 62

2-b OCH3 H H OCH3 176-178 66

2-c H H H CH3 136-139 59

2-d CH3 H CH3 H 134-136 71

2-e H CH₃ H H 124-126 65

2-f H CH3 CH3 H 132-134 73

37

Tableau 3 : RMN ¹H des dérivés du 2-chloro-3-formylquinoléine (δ ppm, J Hz).

N R₁ R₂

R₃

R₄

Cl CHO H₄

2-a)R₁=R₂=R₃=R₄=H.

2-b)R₂=R₃=H, R₁=R₄=OCH₃ 2-c)R₁=R₂=R₃=H, R₄=CH₃ 2-d)R₂=R₄=H, R₁=R₃=CH₃ 2-e)R₁=R₃=R₄=H, R₂=CH₃

2-f)R₁=R₄=H, R₂=R₃=CH₃

Composé H4 R1 R2 R3 R4 CHO

2-a 8.76, s, 1H 8.00, d, 1H J=8.1

7.80, t, 1H J=7.6

7.90, dd, 1H J=7.7

8.08, d, 1H

J=8.2 10.57, s, 1H

2-b 9.16, s ,1H 4.00, s, 3H OCH3

6.86, d, 1H J=8.6

7.18, d, 1H J=8.6

4.08, s, 3H OCH3

10.58, s, 1H

2-c 8.76, s, 1H

7.84,dd,1H J=2.4,

J=8.1

7.56,dd,1H J=8.1,

J=7.2

7.75,dd,1H J=7.2 J=2.4

2.82, s, 3H CH3

10.61, s, 1H

2-d 8.88, s, 1H 2.57, s, 3H CH3

7.32, s, 1H 2.73, s, 3H CH3

7.71, s, 1H

10.58, s, 1H

2-e 8.68, s, 1H 7.75, d, 1H J=2.3

2.58, s, 3H CH3

7.71,dd,1H J=8.5 J=2.3

7.98, d, 1H J=8.5

10.56, s, 1H

2-f 8.62, s, 1H 7.81, s, 1H 2.50, s, 3H CH3

2.46, s, 3H CH3

7.68, s, 1H 10.52, s, 1H

2-a) 2-chloro-3-formylquinoléine :

Pour le composé 2-a les protons H5 et H8 apparaissent sous forme de deux doublets (d) à 8.00 et à 8.08 ppm respectivement avec des constantes de couplage de l’ordre de 8.1 Hz et J=8.2 Hz, alors que les deux protons H6 et H7 donnent deux triplets (t) à 7.8 ppm (J=7.6 Hz) et à 7.90 ppm (J=7.7 Hz) respectivement

2-b) 2-chloro-3-formyl-5,8-diméthylquinoléine :

Les deux protons H6 et H7 donnent deux doublets respectivement à 7.18 et 6.86 ppm avec la meme constantes de couplage J=8.6 Hz

Chapitre I Résultats et discussion

38 2-c) 2-chloro-3-formyl-8-méthylquinoléine :

Les protons H5 et H6 résonnent sous forme de doublets dédoublés respectivement à 7.84 ppm avec J=8.1 Hz et J=2.3 Hz et à 7.75 ppm avec J=7.2; 2.4 Hz, tandis que le proton H6 apparaît sous forme d’un doublet dédoublé à 7.56 ppm avec des constantes de couplage J=8.1 Hz et J=7.2 Hz.

2-d) 2-chloro-3-formyl-5,7-diméthylquinoléine :

H6 et H8 sortent sous forme de singlets respectivement à 7.71 ppm et 7.32 ppm.

2-e) 2-chloro-3-formyl-6-méthylquinoléine :

H5 et H8 résonnent sous forme de 2 doublets (d) respectivement à 7.75 ppm et 7.98 ppm avec J=2.3 Hz et J=8.5 Hz. On observe un doublet dédoublé (dd) à 7.71 ppm relatif au proton H7

avec les deux constantes de couplage J=8.5 Hz et J=2.4 Hz.

2-f) 2-chloro-3-formyl-6,7-diméthylquinoléine :

H5 et H8 apparaissent sous forme de deux singulets respectivement à 7.81 ppm et 7.68 ppm.

♦Spectroscopie RMN ¹³C : Les déplacements chimiques des principaux pics apparus dans les spectres RMN ¹³C sont rassemblés dans le tableau 4 :

En RMN ¹³C, le carbone de la fonction aldéhyde résonne vers 189.0 ppm. Les carbones quaternaires et tertiaires du noyau quinoléique résonnent à champ moyen entre 105.2 et 150.1 ppm, alors que les carbones des groupements méthyles des composés 2-c et 2-e apparaissent à 17.8 et 21.5 ppm. Les groupements méthoxyles des composés 2-b résonnent respectivement à 55.0 et 55.7 ppm.

♦Spectroscopie

IR :

Tous les composés préparés présentent en spectroscopie IR une bande intense et fine dans l’intervalle 1689-1697cm^-1 caractéristique du groupement carbonyle ν(C=O). Une autre bande de fréquence ν(C=O)=1611-1631cm^-1 correspond à la présence de la liaison C=N du noyau quinoléine.

39

Tableau 4 : Données spectroscopiques en : RMN ¹³C des dérivés du 2-chloro-3- formylquinoléines (δ ppm)

N R₁ R₂

R₃

R₄

Cl CHO H₄

2-a)R₁=R₂=R₃=R₄=H.

2-b)R₂=R₃=H, R₁=R₄=OCH₃ 2-c)R₁=R₂=R₃=H, R₄=CH₃ 2-d)R₂=R₄=H, R₁=R₃=CH₃ 2-e)R₁=R₃=R₄=H, R₂=CH₃ 2-f)R₁=R₄=H, R₂=R₃=CH₃

Composé CHO Carom R1 R2 R3 R4

2-a 189.1 150.1-126.3 − − − −

2-b 189.3 150.1-105.2 55.0 − − 55.7

2-c 189.2 148.8-125.9 − − − 17.8

2-d 189.3 150.4-124.2 18.6 − 22.2 −

2-e 189.3 149.2-126.2 − 21.5 − −

2-f 189.4 149.4-125.2 − 20.9 20.5 −

Chapitre I Conclusion

40

I.5 Conclusion :

Dans cette première partie, nous avons donné un aperçu bibliographique sur l’intérêt de certains dérivés de la quinoléine utilisés aussi bien dans le domaine médicinal que thérapeutique. Nous avons également décrit les méthodes de préparation classiques et quelques autres, parmi les plus significatives, rapportées dans la littérature.

Nous avons également préparé quelques dérivés de quinoléine carbaldéhyde par réaction des acétanilides correspondants avec le réactif de Vilsmeier. Les dérivés du 2-chloro- 3-formylqunoléine (dont 1 est inédit) préparés sont en accord avec les résultats publiés.

Les structures de ces composés ont été élucidées par des méthodes spectroscopiques usuelles (IR, RMN ¹H, RMN ¹³C).

.

Partie expérimentale

Chapitre I Partie expérimental

28

Partie Expérimental

A) Synthèse des acétanilides :

Mode opératoire général ⁽⁷⁸⁾ :

Dans un ballon de 500 ml, on ajoute 0.108 mol (1éq.) d’aniline ou un de ses dérivés sur un mélange de 250 ml d’eau distillée et de 0.115 mol (1éq. 15 ml) d’acide chlorhydrique (37%). On chauffe le mélange réactionnel jusqu’à 50C° pendant 10 minutes sous agitation magnétique. On rajoute 1.5 à 2g de charbon actif, puis on filtre la solution et on additionne au filtrat 0.108 mol (1 éq. 10.3 ml) d’anhydride acétique et 0.2 mol (1.85 éq. 16.4g) d’acétate de sodium, on laisse le mélange sous agitation à température ambiante pendant 20 minutes, on filtre le solide obtenu puis on le recristallise dans un mélange éthanol / eau : 80/20 %.

1-a) L’acétanilide :

N H

O CH₃ 1-a

A partir de 10.06 g (108 mmol.) de l’aniline fraîchement distillée et suivant la procédure générale, on obtient 11.97 g de l’acétanilide correspondant (1.a) sous forme d’un solide blanc.

Rdt = 82 %.

Tfus. = 112-114°C. (Litt.⁽⁷⁴⁾ Tfus. = 111-115°C).

IR (KBr): ν (cm^-1) = 1645 (CO); 3215 (NH).