exercice et adaptations musculaires
L’inactivité physique augmente le risque d’obésité, de diabète de type 2, de maladies cardiovascu- laires, de cancers, d’ostéoporose et de mortalité (1-2). La capacité aérobie ou endurance cardiores- piratoire est un facteur prédictif de mortalité cardiovasculaire (3).
L’exercice physique est connu de longue date pour stimuler la capacité oxydative musculaire et l’oxydation des lipides. Les études transversales démontrent une augmentation de l’oxydation des lipides chez des individus entraî- nés en endurance par rapport à des contrôles sédentaires pour un
exercice de même charge relative et absolue (4). Les études longi- tudinales montrent une amélio- ration de l’oxydation des lipides au cours d’un exercice aigu en réponse à un programme d’entraî- nement en endurance pour une même charge relative et absolue chez des sujets de poids normal (5), en surpoids (6) ou obèses (7).
Bien que de nombreuses adap- tations biochimiques aient été rapportées, l’augmentation de la capacité oxydative mitochondriale semble un déterminant principal.
L’augmentation de l’oxydation des lipides à l’exercice s’accompagne d’une hausse du nombre de mito- chondries et de l’activité des en- zymes mitochondriales en réponse
© Warren Goldswain – fotolia
L’activité physique atténue le risque cardiométabolique. À l’inverse, la sédentarité favorise le développe- ment de maladies chroniques. Ces observations ont conduit au concept que l’exercice, en stimulant la contraction musculaire, participe au maintien de l’équilibre énergétique.
Il est maintenant bien établi que le muscle squelettique, via la sécré- tion de facteurs endocrines, com- munique à distance avec différents organes clés du métabolisme éner- gétique. Des avancées récentes ont mis en évidence l’existence de myo- kines capables de réguler la mobili- sation des lipides du tissu adipeux, la sécrétion d’insuline ou encore d’activer la thermogenèse. Ce nou- veau paradigme propose une base moléculaire pour expliquer le lien existant entre inactivité physique et maladies chroniques. Nous décri- rons dans cet article les principaux effets métaboliques des myokines induites par l’exercice physique.
Introduction
exercice et métabolisme énergétique
Rôle des myokines
Dr Cédric Moro*
*Inserm UMR1048, Laboratoire de Recherches sur les Obésités, Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires, Toulouse ; Université de Toulouse, UMR1048, Université Paul Sabatier
cedric.moro@inserm.fr
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Figure 1 - le muscle comme organe endocrine. l’interleukine-15 (il-15), le brain- derived neurotrophic factor (BdnF) et l’interleukine-6 (il-6) stimulent l’oxydation des lipides et le métabolisme oxydatif de manière autocrine. l’il-6 stimule également la lipolyse des triglycérides intramyocellulaires et le transport de glucose. l’il-6 stimule par voie endocrine la lipolyse du tissu adipeux blanc, la sécrétion pancréatique d’insuline et la néoglucogenèse hépatique à l’exercice. la myostatine inhibe l’hypertrophie musculaire. enfin, le fibroblast growth factor-21 (FGF-21) stimule la lipolyse du tissu adipeux blanc et la thermogenèse du tissu adipeux brun.
à l’entraînement (8). Plusieurs études ont également démontré une augmentation de la densité mitochondriale par microscopie électronique et de l’expression des complexes de la chaîne respira- toire (8-9). Ces adaptations molé- culaires liées à l’entraînement semblent largement relayées au ni- veau moléculaire par des facteurs de transcription tels que peroxy- some proliferator-activated recep- tor (PPAR)-gamma coactivator- 1α (PGC-1α) et PPARβ/δ, et des senseurs métaboliques comme l’AMPK (5’-AMP activated kinase).
Ainsi, une surexpression spécifique au niveau du muscle squelettique de PGC-1α et de PPARβ/δ augmente très nettement la capacité oxydative et l’endurance chez la souris (10-11).
Ces modèles animaux affichent éga- lement une augmentation de la sen- sibilité à l’insuline et de la tolérance au glucose. Plusieurs études chez l’Homme confirment également une association entre augmen- tation de la capacité oxydative musculaire et sensibilité à l’insu- line en réponse à l’entraînement en endurance ou en résistance (12-13). Considérant les bénéfices de l’exercice physique sur de nom- breux organes et dans de nom- breuses pathologies, le muscle est de longue date considéré comme capable de sécréter des facteurs humoraux dans la circulation san- guine. Nous discuterons dans cet article des principales myokines induites par l’exercice physique et impliquées dans la régulation du métabolisme énergétique.
le concept de myokines
Par analogie avec les glandes endocrines et le tissu adipeux, les myokines sont des peptides exprimés, produits et libérés par les fibres musculaires. Ces
myokines exercent des effets autocrine/paracrine et endo- crine, et pourraient relayer les effets bénéfiques de l’exercice physique sur de nombreux or- ganes (Fig. 1). L’hypothèse que le muscle squelettique émet des facteurs à l’exercice date de l’observation que la contraction musculaire induit des adapta- tions physiologiques et métabo- liques dans d’autres organes qui ne sont pas médiés par le sys- tème nerveux. Ainsi, une stimu- lation électrique de muscle sans afférence ou efférence nerveuse chez des patients paraplégiques reproduit plusieurs adaptations physiologiques observées chez des individus valides (14). Les muscles squelettiques sont, par conséquent, capables de communiquer avec d’autres organes, par l’intermédiaire de facteurs humoraux libé- rés dans la circulation san- guine au cours d’un exercice
physique. Des études récentes de protéomique suggèrent que le muscle pourrait sécréter plu- sieurs centaines de peptides bien que seulement une dizaine ait été caractérisée à ce jour.
Parmi ces facteurs, on retrouve la célèbre myostatine, aussi connue sous le nom de growth/
differentiation factor 8, dont l’inactivation génique entraîne une augmentation excessive de la masse musculaire (15). La myostatine semble agir locale- ment en inhibant l’hypertro- phie musculaire, mais semble aussi sécrétée dans la circula- tion sanguine pour agir à dis- tance sur le tissu adipeux (16).
D’autres facteurs ont été iden- tifiés comme le brain-derived neurotrophic factor (BDNF) et l’interleukine-15 (IL-15), pou- vant contrôler l’hypertrophie musculaire et la capacité oxy- dative de manière autocrine (17-18) (Fig. 1). Un certain nombre
de myokines régulant le méta- bolisme énergétique, comme l’interleukine-6 (IL-6), l’irisine et le fibroblast growth factor-21 (FGF21), ont également été ca- ractérisées.
myokines et métaBolisme énerGétique
InterleukIne-6
L’IL-6 fut la première myokine découverte par le groupe de Bente Pedersen (19). Les niveaux cir- culants d’IL-6 augmentent re- marquablement en réponse à un exercice aigu (jusqu’à 100 fois le niveau de repos). Cette augmen- tation semble indépendante de dommages au niveau des fibres musculaires et étroitement cor- rélée à l’intensité de l’exercice, à sa durée et à la masse musculaire impliquée dans le travail méca- nique (20). Plusieurs études ont démontré une augmentation des niveaux d’expression de l’IL-6 et de la sécrétion d’IL-6 par le muscle squelettique en réponse à la contraction, particulièrement lorsque le contenu en glycogène est appauvri. Cette observation a permis de proposer que l’IL-6 sé- crétée par le muscle en réponse à l’exercice servait de senseur méta- bolique. Ainsi, l’IL-6 pourrait sti- muler la lipolyse du tissu adipeux et la mobilisation des lipides au cours de l’exercice pour alimen- ter la contraction musculaire et épargner le glucose (21). Au niveau musculaire, l’IL-6 semble stimu- ler également de façon autocrine l’oxydation des acides gras et la lipolyse des triglycérides intra- musculaires (22). Une étude chez l’Homme démontre également qu’une injection d’IL-6, à une dose reproduisant des variations phy- siologiques comparables à celles
observées à l’exercice, stimule la translocation de GLUT4 et la sen- sibilité à l’insuline dans le muscle squelettique (23). Ce mécanisme pourrait impliquer l’activation de l’AMPK. Un travail plus récent chez la souris démontre égale- ment un rôle clé de l’IL-6 dans la régulation de la glycémie et de la sécrétion d’insuline, en induisant la sécrétion de glucagon-like pep- tide 1 par les cellules L de l’intestin (24). En résumé, l’IL-6 sécré- tée par le muscle à l’exercice se comporte comme un senseur métabolique capable de modu- ler la fonction d’autres tissus par voie endocrine (Fig. 1).
IrIsIne
L’irisine est une myokine qui a été récemment identifiée par le groupe
surexprimée dans le muscle sque- lettique des souris MCK-PGC-1α.
Fait intéressant, le tissu adipeux sous-cutané des souris MCK- PGC-1α subit une “brunisation”
et une augmentation marquée de gènes thermogéniques tels que la protéine découplante-1 (UCP1) et la protéine CIDEA (cell death- inducing DFFA-like effector A).
Les auteurs ont également mon- tré qu’un traitement d’adipocytes primaires différenciés par de l’iri- sine recombinante ou des milieux conditionnés de myocytes pri- maires issus de souris MCK-PGC- 1α, active l’expression d’UCP1 et de CIDEA in vitro. L’irisine sti- mule également l’expression de PGC-1α et de PPARα ainsi que la respiration basale et décou- plée in vitro en culture primaire
L’irisine présente un intérêt thérapeutique
potentiel pour la prise en charge de l’obésité et de ses complications métaboliques.
de Bruce Spiegelman (25). Ces auteurs ont observé une augmen- tation de la longévité et une dimi- nution de l’incidence de l’obésité et du diabète chez des souris âgées surexprimant PGC-1α spécifique- ment dans le muscle squelettique (MCK-PGC-1α) (26). Comme dis- cuté précédemment, PGC-1α est un co-activateur transcriptionnel induit par l’exercice physique qui active la biogenèse mitochon- driale et la capacité oxydative musculaire. Les auteurs ont donc émis l’hypothèse que PGC-1α sti- mulait la sécrétion de myokines capables de moduler la fonction d’autres organes. Ils ont ainsi identifié l’irisine, produit de cli- vage protéolytique de la protéine membranaire fibronectin type- III domain-containing protein 5 (FNDC5). FNDC5 est largement
d’adipocytes sous-cutanés mu- rins. Le mécanisme moléculaire par lequel l’irisine induit UCP1 pourrait impliquer une coopéra- tion entre PGC-1α et PPARα. En- fin, un traitement court d’une di- zaine de jours de souris sauvages avec de l’irisine induit une aug- mentation de l’expression d’UCP1 et une “brunisation” du tissu adi- peux sous-cutané. Ce traitement semble également suffisant pour augmenter la dépense énergé- tique totale, diminuer légèrement la masse grasse et améliorer la sensibilité à l’insuline. Enfin, ces données affichent une certaine pertinence physiologique puisque l’expression musculaire et les niveaux plasmatiques de l’iri- sine augmentent chez l’Homme en réponse à un programme d’entraînement en endurance de
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confirmés par une autre étude au niveau génique chez des individus âgés (27). Cependant, les auteurs de cette dernière étude n’ob- servent pas de variation significa- tive de l’expression musculaire de l’irisine chez des sujets plus jeunes ou en réponse à un entraînement en résistance. Une autre étude longitudinale confirme également l’augmentation des niveaux cir- culants d’irisine en réponse à un programme d’entraînement en endurance chez des sujets jeunes en bonne santé (28). En résumé, l’irisine se présente comme une myokine métabolique ca- pable de stimuler la thermo- genèse du tissu adipeux blanc et contribuant ainsi au main- tien à long terme de l’équilibre énergétique en réponse à l’acti- vité physique (Fig. 2). Ce polypep- tide présente donc un intérêt thé- rapeutique potentiel pour la prise en charge de l’obésité et de ses complications métaboliques.
FGF-21
FGF-21 est un nouveau membre de la famille fibroblast growth fac- tor (FGF) découvert au début des années 2000. Bien qu’initialement découvert dans le foie, FGF-21 est exprimé dans le muscle sque- lettique chez la souris et chez l’Homme, et semble régulé par l’insuline (29). Les niveaux cir- culants de FGF-21 augmentent également en réponse à un entraî- nement en endurance de deux semaines (30). FGF-21 possède de puissants effets anti-diabé- tiques chez la souris en stimulant le transport de glucose dans le tissu adipeux (31). FGF-21 stimule également la lipolyse et la thermo- genèse dans le tissu adipeux brun (32, 33) (Fig. 1). Une étude récente suggère également que FGF-21 régule l’expression de PGC-1α et
le programme thermogénique dans le tissu adipeux blanc (34).
En résumé, FGF-21 possède les caractéristiques d’une myo- kine métabolique induisant à la fois une augmentation de la dé- pense énergétique et de la sen- sibilité à l’insuline en réponse à l’exercice chronique.
conclusion
Le muscle squelettique se com- porte comme un véritable tissu endocrine via la sécrétion de myo- kines et module ainsi la fonction de nombreux organes en réponse à l’exercice physique. Ce dialogue insolite entre le muscle squelet- tique et d’autres organes four- nit une base conceptuelle pour comprendre comment l’exercice diminue le risque de nombreuses maladies chroniques et augmente la longévité. La mise en évidence du rôle thérapeutique potentiel de l’irisine et de FGF-21 insiste sur l’importance de la commu- nication inter-organes médiée
par l’exercice physique. Il appa- raît maintenant bien établi que les myokines sécrétées par le muscle en réponse à l’exercice relayent les adaptations physiologiques bénéfiques de l’exercice sur l’équi- libre énergétique et la sensibilité à l’insuline. Il est donc raisonnable de penser que l’inactivité physique altère la sécrétion de diverses myo- kines métaboliques, favorisant à long terme le développement de maladies chroniques telles que l’obésité, le diabète et les maladies cardiovasculaires. n
remerciements :
Je remercie le Docteur François Crampes pour la relecture critique de ce manuscrit.
conflits d’intérêts :
Aucun conflit d’intérêts à déclarer.
Figure 2 - l’exercice chronique induit l’expression du facteur de transcription peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1-α (pGc-1α) qui active la sécrétion d’irisine (produit de clivage de fibronectin type-III domain-containing protein 5, Fndc5). l’irisine, par voie endocrine, semble favoriser la conversion du tissu adipeux blanc en tissu adipeux beige en activant le programme thermogénique et l’expression de la protéine découplante-1 (ucp1).
Mots-clés :
muscle squelettique, sécrétion, tissu adipeux brun, métabolisme, obésité
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