Inhibiteurs des 5 alpha-réductases et cancer de la prostate : une mise au point du Comité de

Disponibleenlignesur

www.sciencedirect.com

ARTICLE DE REVUE

Inhibiteurs des 5 alpha-réductases et cancer de la prostate : une mise au point du Comité de

cancérologie de l’Association franc ¸aise d’urologie

5 alpha-reductase inhibitors and prostate cancer: A statement of the Committee of Cancerology of the French Association of Urology

P. Eschwège

, N. Gaschignard

, G. Ploussard

, M. Peyromaure

, C. Bastide

, L. Cormier

, P. Mongiat-Artus

, F. Rozet

, G. Fromont

,

C. Hennequin

, R. Renard-Penna

, P. Beuzeboc

, P. Richaud

, M. Soulié

, L. Salomon

, les membres du CCAFU

aServiced’urologie,CHUdeNancy,avenuedeBourgogne,54500Vandœuvre-lès-Nancy,France

bServicedechirurgieurologique,centrehospitalierdépartemental,85925LaRoche-sur-Yon cedex9,France

cServiced’urologie,hôpitalSaint-Louis,1,avenueClaude-Vellefaux,75475Pariscedex10, France

dServiced’urologie,hôpitalCochin,27,rueduFaubourg-Saint-Jacques,75014Paris,France

eServiced’urologie,hôpitalNord,pavillonÉtoile,chemindesBourrely,13015Marseille, France

fServiced’urologie,CHUBocage,rueGaffarel,21000Dijon,France

gServiced’urologie,IMM,42,boulevardJourdan,75014Paris,France

hServiced’anatomopathologie,CHULaMiletrie,2,ruedelaMiletrie,BP577,86000Poitiers, France

iServicederadiothérapie,hôpitalSaint-Louis,1,avenueClaude-Vellefaux,75475Pariscedex 10,France

jServicederadiologie,hôpitalPitié-Salpétrière,47,boulevarddel’Hôpital,75013Paris, France

kInstitutCurie,26,rued’Ulm,75005Paris,France

lInstitutBergomié,229,coursdel’Argonne,33076Bordeaux,France

mServiced’urologie,hôpitalRangueil,31903Toulousecedex,France

nServiced’urologie,CHUHenri-Mondor,51,avenueduMaréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010Créteil,France

Rec¸ule15mars2012;acceptéle12avril2012

∗Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:laurent.salomon@hmn.aphp.fr(L.Salomon).

1166-7087/$—seefrontmatter©2012ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.

http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2012.04.007

MOTSCLÉS Cancerdela prostate,

Chimioprévention; Dunastéride, Finastéride, Inhibiteursdela5 alpha-réductase

Résumé

Introduction.—Les résultats dedeux grandes études randomiséeset la décision contradic- toirede laFDA concernantlaprévention ducancer dela prostateparlesinhibiteursdela 5alpha-réductase (5IAR),justifientune révisiondes indicationspotentielles decette classe médicamenteuse.

Méthodes.—Aprèsun rappel des données fondamentales,une revuede la littérature dans PubMedafaitlepointsurlesconnaissancesactuellesselonlesdifférentsstadesducanceret enyincluantlaprévention.

Résultats.—Mêmesilesdeuxétudes,PCPTetReduce,mettaientenévidenceunediminutiondu nombredecancersaveclesinhibiteursdela5alpha-reductasemaisavecdeseffetssecondaires, iln’yapasd’indicationàlachimiopréventionducancerdelaprostateparcesmédicaments.

Dela mêmefac¸on, malgréles résultatsdel’étude Reedem, iln’y apasd’indication àces médicamentsdanslasurveillanceactive.

Conclusion.—Malgréunintérêtpotentielencancérologieprostatique,aucunerecommanda- tion nepeut êtreformuléepourles 5IAR,nidansla prévention ni dansla priseen charge thérapeutiqueducancerdelaprostate.

©2012ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.

KEYWORDS Prostatecancer;

Chemoprevention;

Dutasteride;

Finasteride;

5alpha-reductase inhibitors

Summary

Introduction.—TworandomisedtrialsandnegativeconclusionoftheFDAaboutinhibitorsof 5alpha-reductaseinpreventionofprostatecancerneedarevisionoftheindicationsofthese drugs.

Methods.—Afterdescriptionoffundamentalsdata,reviewoftheliteratureinPubMedlibrary wasperformedtoanalysetheindicationsofthesedrugsaccordingtothedifferentstagesof prostatecancer.

Results.—EvenifPCPTandREDUCEstudiesshowedadecreaseofcancerswiththeuseof5 alpha-reductase(5ARI)butwithsideeffects,thereisnoindicationforprostatecancerpreven- tionbythesedrugs.Inthesameway,despitetheresultsofREEDEMstudy,thereisnoindication ofthesedrugsinactivesurveillance.

Conclusion.—Despitethelargeinterestofthesedrugs,norecommendationcanbegivenfor indicationsof5ARIinpreventionortreatmentofprostatecancer.

©2012ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.

Introduction

Lesinhibiteursdes5alpha-réductases(5IAR)permettentde traiter l’hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) symp- tomatique. Compte tenu de leurs modes d’action, ces moléculesontétéproposépourprévenirettraiterlecan- cerdelaprostate[1].Lepositionnementdecestraitements dansl’arsenalthérapeutiquevis-à-visducancerdelapros- tate est controversé. L’objectif de cette revue était de préciser les indications des 5IAR dans la prise en charge descancersdelaprostate,depuislapréventionjusqu’àla résistanceàlacastration.

Méthodes

Une recherche dans PubMed utilisant les mots-clés pros- tatecanceretfinasteride,etprostatecanceretdutasteride a permis de trouver respectivement 593et 182articles.

L’ajoutdesmots-cléschemoprevention(30articles),active surveillance (deux articles), castration (huit articles) a permis d’affiner la recherche pour suivre le plan de cetarticle.

Données fondamentales

Latestostérone(T)favoriselacroissanceprostatiquegrâce àl’undesesmétabolites,ladihydrotestostérone(DHT).La T esttransformée enDHT sous l’action d’une enzyme, la 5alpha-réductase (5AR). La DHT a une affinité de liaison élevéepour le récepteurdes androgènes(AR).Encompa- raisonaveclaT,laDHTstimulededeuxàdixfoisl’activité transcriptionnelledescellulesprostatiques.Exvivo,laDHT auneffetstimulantbeaucouppluspuissantsurlacroissance tumoraledelaprostatequelaT.

L’absencede5ARestimpliquéedanslapathogenèsedu pseudohermaphrodisme masculin et à l’inverse, des taux élevésdeDHTsemblentfavoriserl’HBPetleCaP[2].Chez leshommesayant uneHBPsymptomatique,l’inhibitionde 5ARdiminuele volumedela prostate,améliorelessymp- tômes etledébit urinaireetréduitle risquederétention urinaire aiguë. Prévenirla synthèsede DHTparinhibition des 5AR pourraitdoncaussi être une approcheutile pour prévenirouretarderl’apparitiond’uncancerdelaprostate.

Il existe deux isoformes de la 5AR, 5AR1et 5AR2, qui sont codées respectivement pardeux gènes distincts, SRD5A1et SRD5A2, situés sur des chromosomes séparés [3]. L’isoenzyme 5AR2se produit principalement dans les tissus reproducteurs masculins (les vésicules séminales,

l’épididymeetlaprostate).L’isoenzyme5AR1estprincipa- lementdétectéedanslefoieetlapeau[4].Ilsembleexister unetroisième5AR(5AR3),lasignificationcliniquedecette isoenzymerestantencoreàélucider[5].

L’isoenzyme 5AR2est considérée comme la principale, sinon la seule isoenzyme de la5AR ayant une pertinence clinique. La 5AR2est présente en concentrations élevées dans le tissu prostatique et a une affinitéélevée pour la testostérone.Lefinastérideestunpuissantinhibiteurdela 5AR2(concentrationmoyenneinhibitrice IC50:69nmol/L) mais est beaucoup moins efficace pour inhiber la 5AR1 (IC50:360nmol/L).Enrevanche,ledutastérideinhibeàla fois la 5AR1et la 5AR2de fac¸on similaire (IC50: 6nmol/L et 7nmol/L respectivement). Le dutastéride semble plus efficaceque le finastéride(respectivement94,7vs70,8%) pour réduire les niveaux moyens de DHT sérique [6]. Au niveauintraprostatique,uneréductionplusimportante de DHT a été observée avec le dutastéride, suggérant que 5AR1semblecontribuer à lasynthèse de DHTintraprosta- tique.

L’expression de 5AR2prédomine dans l’HBP. Cette expression sembleêtre plusfaibleainsiquele nombrede sestranscritschezleshommesayantunenéoplasieintraé- pithéliale (NIP) ou un CaP localisé (en comparaison avec l’HBP).Enrevanche,l’expressionde5AR1etdesestrans- critsestaugmentéechezlespatients ayantuneNIPouun cancerdelaprostatelocaliséouencasdecancerrécidivant.

Lalocalisationintracellulairede5AR1estmodifiéedansles NIP et le CaP en comparaison à l’HBP. Les changements dans les niveaux d’expression de 5AR1et sa distribution intracellulairedanslecancersemblentêtreaussiobservés danslestissusbéninsadjacentsaucancer.La5AR1estprin- cipalement localiséedans le noyau des cellules d’HBP et larépartitionenzymatiquesembleêtrepluscytoplasmique pour les cellules cancéreuses prostatiques. L’isoenzyme 5AR2est située principalement dans le cytoplasme des cellules d’HBP et des cellules cancéreuses prostatiques.

Notrecompréhensiondecesmodificationsestincomplète.

Aucun changement dans l’expression de la 5AR2n’a été observé en cas de récidive du cancer de la prostate ou dans le cancer de la prostate métastatique par rapport à l’HBP. Un niveau élevé d’expression des deux isoen- zymesdanslecancerdelaprostatemétastatiquerécidivant et après privation androgénique (en comparaisonavec le cancer primitif) pourrait refléter un mécanisme adapta- tif ousélectif à même d’amplifier le signal androgénique restant.

Lerôledes5IARdansl’inhibitionducancerdelaprostate a étérapporté sur des modèlesanimaux. Dans une étude récente,ilaétédémontréqueledutastérideinhibelasyn- thèsedeDHTetlacroissancedansunmodèledecancerde laprostatechezleratDunningR-3327H(pourledutastéride vscontrôlenoncastré)[4].Dansunautremodèlemurinde xénogreffe utilisant descellules émanantdecancer de la prostate humain(LNCaP),l’inhibition delacroissancedes tumeursexposéesaudutastérideétaitplusimportanteque celleobtenue àpartirdufinastéride.Concernantla5AR3, il semblerait que son expression soit augmentée dans le cancer dela prostate résistant à lacastration(CPRC). En revanche,la5AR2auneexpressiondiminuéedansleCPRC quandelle est comparée à son expression dans le cancer delaprostatehormono-naïf.Ainsi,lesdonnéesaccumulées

suggèrentqueledéveloppementducancerdelaprostateest accompagnéd’unebaissedel’activité5AR2,avecuneaug- mentationconcomitante de l’activité de5AR1et de5AR3 [7—9]. Detels changementsdans lesniveauxd’expression des isoenzymes pourraient avoir des implications impor- tantes pour des interventions thérapeutiques ou pour la préventionduCaPvisantàréduirelasynthèsedeDHTpros- tatique.L’inhibitiondesisoenzymesdela5ARpourréduire leniveaudeDHTetprévenirleCaPestuneextensionlogique delacompréhensiondesmécanismesdecroissanceettrans- formationcellulairesdépendantsdelaDHT.

Prévention primaire du cancer de la prostate

PCPT[10]

Cette étude de phase III, randomisée, comparait la prise definastérideàunplacebodanslapréventionprimairedu cancerdelaprostate.Elleainclusdespatientsdeplusde 55ans avec untoucher rectal normal (TR), un score IPSS inférieurà20,untauxdePSAinférieurà3ng/mL(groupe àfaiblerisquedecancerdelaprostate).Lespatientsrece- vaientaprèsrandomisation,soit5mgdefinastéride,soitun placebopendantseptansavecundosageduPSAetunTR touslesans.Àlafindel’étude,lespatientssanscancerde laprostateavaientsystématiquementdesbiopsies.Durant l’étude,desbiopsiesétaientréaliséessoitpouranomaliedu TR,soitpouruntauxdePSAsupérieurà4ng/mLaprèsajus- tementdansle groupefinastéride (PSAdosé multipliépar deuxpendantlesquatrepremièresannéesetpar2,3lestrois années suivantes). Dix-huit mille huit cent quatre-vingt- deuxpatientsontété inclusentre1994et1997.L’analyse finalearetenu9060patients(exclusiondespatientsperdus devue,décédésouayantrefusélesbiopsiesdanslesdélais prévus).Uncancerdelaprostateaététrouvéchez18,4% despatientstraitésparfinastérideet24,4%danslegroupe placebo(diminutiondurisquerelatif:24,8%).Pourlesbiop- siesréaliséesdufaitd’uneanomaliecliniqueoubiologique, lerisquerelatifretombaità3%.Commeprévu,le groupe traité a amélioré son statut mictionnel avec une diminu- tionsignificativeduvolumeprostatiquemaisavecdeseffets secondairesessentiellementsexuels(diminutionduvolume del’éjaculat,baissedelalibidoetdysfonctionérectile).Il existaituneaugmentationdupourcentagedestumeursde hautgradeavecunscoredeGleason de7à 10(37vs 22% des cancers) dans le groupe finastéride. Ultérieurement, desétudes ontnuancé cettenotion degrade enretenant des biais de lecture liés d’abord à la lecture centralisée avecdeux pathologistes successifs,ensuite aux modifica- tionscellulaireslorsdelaprisede5ARIetauxmodifications duvolumeprostatique.Surl’analysedespiècesdeprosta- tectomiedePCPT,iln’existaitpasdecaractèreplusagressif (volumetumoral,TNM)dans legroupe finastéride.Cepen- dant,laméthodologiedePCPTsoulèveplusieursquestions actuellement sans réponses: impact sur la survie globale etspécifiquece quiest le butde laprévention primaire, impactdesbiopsiessystématiquesenfind’étudeavectrai- tementcuratifquasi-systématiqueencasdebiopsiepositive (surtraitement?).Deplus,ilyaeudeuxfoisplusderésec- tiondelaprostatedanslegroupeplacebomaislesrésultats histologiquesn’étaientpasdétaillésdansl’étude[11].

Reduce[12]

Ils’agit d’une étudede phase III, randomisée, endouble insu,comparantlaprisede0,5mgdedutastérideàunpla- cebodanslapréventionprimaireducancerdelaprostate.

Lespatientsinclusavaiententre50et75ans,unPSAentre 2,5et 10ng/mL, des biopsies de prostate négatives dans lessixmoisprécédant l’inclusionenexcluantlespatients ayant eu plusieurs séries de biopsies ou avec des lésions typePINdehautgradeouatypicalsmallacinarprolifera- tion(ASAP),unvolumeprostatiquesupérieurà80ccouun scoreIPSS supérieurou égal à 25.L’étude s’est déroulée surquatre ansavec des biopsiessystématiques à deux et quatreansouencasd’anomalieduTRoudutauxdePSA.

Huitmilledeuxcenttrenteetunpatientsontétéincluset 6729analysés.Un cancerdelaprostate aététrouvé chez 19,9% des patients du groupe dutastéride et 25,1% dans legroupeplacebo(diminutiondurisquerelatif:22,8%).Le scoredeGleasonétaitidentiquedanslesdeuxgroupes,avec améliorationdestroublesmictionnelsetapparitiond’effets secondairesessentiellementsexuelsdanslegroupedutasté- ride.Descomplicationscardiaquesontétéplusnombreuses dans le groupe dutastéride que dans le groupe placebo (0,7vs0,4%,NS)sansdifférencedemortalité.L’incidence ducancerdelaprostatesurlesbiopsiesréaliséespourano- maliescliniquesoubiologiquesétaitlamêmedanslesdeux groupes.Legroupetraitéavaitunediminutionsignificative deNIPdehautgrade.

Comme dans PCPT, l’analyse des résultats est rendue difficileparlaréalisationdebiopsiessystématiques.Fina- lement, ces deuxessaisposent plus dequestionsqu’elles n’apportentderéellessolutionsdansuneapprocheclinique.

Il apparaît que la plupart des cancers épargnés sont des tumeurs avec un score de Gleason inférieur ou égal à 6, c’est-à-direcliniquementlesmoinssignificatives.

Afin d’éviter l’écueil des biopsies systématiques de Reduceet PCPT,Roehrbornetal.[13] ontanalysé rétros- pectivementles biopsies des patients inclus dans l’étude CombAT, étudiant l’association tamsulosine—dutastéride dansl’HBP(troisbrasrandomisés:tamsulosine,dutastéride ouassociationdesdeux).Quatremillehuitcentquarante- quatre patients de plus de 50ans avec un taux de PSA comprisentre1,5et10ng/mL ontétéinclus.Lesbiopsies étaientréaliséesuniquementencasdemodificationduTR, dutauxdePSAoudel’échographie.Sur4844patientinclus, 539biopsiesontétéréaliséeschez472patients,soit13,3% despatients dugroupe tamsulosine, 8,8%des patientsdu groupe dutastéride et 7,1% des patients du groupe asso- ciation.Uncancerdelaprostate aétédétectéchez3,9% dugroupetamsulosine,2,6%danslegroupedutastérideet 2,3%du groupe association. Lesauteurs concluentque le dutastéridepermetdediminuerladétectionduCaP,mais aussiletauxdebiopsiesinutilesenaméliorantleurrende- ment.Ilaétéreprochéàcetteétude,enparticulierparla FDA,de nepas avoir étéélaborée pour répondre àcette question: les critères de sélection (troubles mictionnels, prostate>30cc)pourraientavoircréerunbiais.

Au total et après la publication de PCPT (finastéride pourlachimiopréventionprimaireduCaP)etd’autresessais cliniquesrandomisés(ECR) examinantleseffets des 5IAR, l’AmericanSocietyofClinicalOncologyetl’AmericanUrolo- gicalAssociationontpubliéunedirectiveconjointeen2008,

recommandantl’utilitédes5IRApourlapréventiondesCaP [14].Depuis,l’étudeReducearapportéqueledutastéride diminuaitaussilerisquedeCaP[12].Néanmoins,lecomité consultatifdelaFoodandDrugAdministrationaméricaine (FDA)arécemmentrejeté lesdemandesd’autorisationde chimiopréventionduCaPàlafoispourle finastérideetle dutastéride[15].

Les deux études de chimioprévention, PCPT et Reduce, de structure différente, montraient une diminution del’incidence des cancersde laprostate en cas de prise d’inhibiteurs dela 5alpha-réductase mais avec des effets secondaires dus à la prise de médicament. La balance bénéfice/risque de ces cancersmajoritairementdebasrisquenepermetpas devalidercestraitementsdanslachimioprévention.

Prévention primaire du cancer de la prostate dans les groupes à risque

Antécédentsfamiliaux

DansPCPT,l’étudedespatientsayantunparentdupremier degréavecuncancerdelaprostate permetdemettreen évidence un risque relatif favorable en faveurdu groupe traité(24,5%vs30,4%)légèrementinférieurparrapportà lapopulationsansantécédentsfamiliaux.Lesrésultatssont identiquesdansReduce(23,4vs32,3%)enfaveurdugroupe traité.Aucuneétuderandomiséen’estdisponible.

PrésencedeNIP

Aucuneétudeprospectivenepermetaujourd’huideconnaî- tre l’impact des 5IAR sur les NIP. L’absence de biopsie à l’inclusion dans PCPT et l’exclusion systématique des patientsporteursdePINdansReducenepermettentpasde concluresurlerôledes5IARsurlesNIP.

Enrevanche,ilyavaitmoinsdeNIPdehautgradedansle groupedutastéridequedanslegroupetémoindansl’étude Reduce.

Surveillance active

Finelli etal. [16]ontrevuune basedepatientssuivis par surveillanceactived’uncancerdelaprostate,enéliminant lespatientstraitéspar5IARavantlediagnostic.Suruntotal de288patients,70ontrec¸uun5IARaprèslediagnostic.Il décritunediminutionsignificativedelaprogressiontumo- raledanslegroupetraité(18,6%vs36,7%),unallongement dutempsdesurveillanceetautotalunediminutionde50% du risque de traitement à visée curatif. S’agissant d’une étudenonrandomisée,lesdeuxgroupesn’étaientpasstric- tementcomparables, le groupe traitéétait porteurd’une prostatedevolumesupérieur(60vs40mL).Lesauteursont comparélesdeuxgroupesenneretenantquelespatients ayantunvolumeglandulairedeplusde40mL,obtenantdes résultats similaires àlapopulation initiale. Dansla même population de surveillanceactive, Barqawiet al.[17] ont comparéungrouperecevanttroismoisdedutastéride(indi- cationselonlatailledelaprostate,l’existencedetroubles

mictionnels)àungroupenontraité.Touslespatientsavaient unCaPdiagnostiqué surdesbiopsies,avecdescritères de surveillance.Ilsétaienttousrebiopsiésàtroismoisavecun protocoleutilisant unegrillede curiethérapieetunrepé- rageéchographique.Lesauteursontcomparélenombrede biopsiespositives,lecaractèreuni-oubilatéralainsiquele scoredeGleasonparrapportauxbiopsiesinitiales.Lerisque desous-stadificationinitialeétaitsupérieurà24%dansle groupetraitéparrapportaugroupenontraité.

Récemment, Fleshner et al. ont publié les résultats del’essai Redeem,quia randomisé entre2006et 2007en doubleinsu302patientsayantuncancerdelaprostatede faible risque(T1c-T2a), unscore de Gleason inférieur ou égalà6,untauxdePSAinférieurouégalà11ng/mLavec uneespérancedeviesupérieureàcinqans[18].Surlesbiop- sies(dixauminimum),latumeurétaitprésentesurmoins dequatrebiopsiesetsurmoinsde50%delalongueurdes biopsies positives. Les patients recevaient soit 0,5mg de dutastéride,soitunplaceboetétaientsuivis cliniquement (toucher rectal),biologiquement(taux dePSA)ethistolo- giquement(biopsiesà18moisettroisans).Laprogression était définie sur le plan histologique par la présence de quatrebiopsiespositivesouplus,d’unenvahissementsupé- rieurà50%surunebiopsie,ungradedeGleasonsupérieur ou égal à 4ou par une prise en charge spécifique (pros- tatectomieouradiothérapie). Lesauteurs rapportent une progressionàtroisansde38%deshommesdugroupetraité contre48%dugroupetémoin.Surlesbiopsiesàtroisans, 36%despatientsdans legroupetraitécontre23%dansle groupe témoin avaientdes biopsies positives. Les auteurs concluaientque malgréunsuivicourtetune cohortepeu nombreuse,ledutastérideréduisaitlerisquedeprogression etdoncdetraitement chezlespatientssuivis paruncan- cerdela prostateà faiblerisque.Dans soncommentaire, C.Parker estimait que le double insu n’était pas effectif car le PSA n’était pas masqué et que cela pouvait avoir influencé la prise dedécision quantà unéventuel traite- ment. Ily avaitplus de biopsiesnégatives en find’étude dans le groupe traité, mais iln’y avait pasde différence significative pour la progressionhistologique sur les biop- sies.D’autrepart,ilajoutaitqu’iln’étaitprobablementpas nécessaired’apporteruntraitementmédicamenteuxàdes patientsprésentantunetumeuràfaiblerisquequinedevait pasêtretraitéedetoutefac¸on.

Iln’y a pas de bénéfice à la prise d’inhibiteur de la 5alpha-réductasechezunpatientprisenchargepour uncancerdelaprostate localisé debasrisquetraité parsurveillanceactive.

Prévention tertiaire

Des5IARetdes supplémentsalimentairesontété évalués dans des essais cliniques pour la prévention tertiaire en cancérologieprostatique.Dansunessairandomisécompa- rantfinastéride10mgparjourpendantunanàunplacebo chez des patients ayant une récidive biochimique après prostatectomie radicale, le groupe traité avait une aug- mentationretardéedutaux dePSAsériqued’environneuf

moisparrapport auplacebo [19].Deplus,larécidive cli- niqueétaitmoinsfréquentedanslegroupefinastéride,sans quecettedifférencesoitcependantstatistiquementsigni- ficative.Lesrésultats del’essai comparantle dutastéride auplaceboaprèsprostatectomieradicalechezleshommes ayant une récidive biochimique sont en attente [20]. En effet,ladoubleinhibition desisoenzymesdela5ARpour- raitavoirdesavantagessupplémentairessurlefinastéride dansletraitementducancerdelaprostate. Enfin,lerôle des5IARchezlespatients ayantun cancerdela prostate métastatiquemériterad’êtresuivi,peud’étudesayantété proposéesdanscetteindication.

Cancer de la prostate résistant à la castration

Mêmesilecancerdelaprostatenerépondpasauxantian- drogènes,lacroissance tumoraleesttoujours dépendante desARviadesmécanismesquinesontpasnécessairement liésaublocageandrogénique.L’inhibitiondel’activitédes ARpermet deralentirlacroissance tumorale,mêmedans le cas du CPRC. Il semble probable que la résistance à lacastrations’accompagne d’une sensibilitéaccrue à des concentrationsfaiblesd’androgènesselonlesmodalitéssui- vante:

• hautniveaud’amplificationdel’AR(réponse compensa- toire àla privationandrogénique dansenviron 30% des cas);

• gaindefonctiondesmutationsquipermettentàl’ARde selieràdesligandsautresquelatestostéroneoulaDHT;

• expression accrue de la transcription de coactivateur desprotéinesetactivationdesvoiesdetransductiondu signal;

• régulation positive de l’expression de certains gènes impliqués dans la synthèse des androgènes dont ceux codantpour5AR1SRD5A1.

Ces mécanismes putatifs sont cohérents avec l’idée que la double inhibition des 5AR puisse être précieuse dans la gestion des patients ayant un CPRC. Une combi- naison de la privation androgénique avec un 5AR1et un 5AR2pourraitinhiber la croissance tumorale en réduisant lesniveaux deDHT intracellulaire au-delàde cequi peut êtreréaliséàl’aided’uneprivationandrogéniqueseul(asso- ciation 5IAR—abiratérone par exemple). Une combinaison dutastéride—castrationpermet d’obtenirsignificativement uneplus granderéductionde lacroissance tumoraledans unmodèlemurindexénogreffesquelacastrationseule.Le finastérideassociéà lacastrationn’apas euunteleffet.

Lefinastérideassociéàuntraitementantiandrogèneaper- misd’abaisserlestauxsériquesdePSAdansuneplusgrande mesurequelesantiandrogènesseulschezleshommesayant unCPRC. Un essai clinique randomisé (ECR) est en cours etchercheàévaluerleseffetsdedutastérideassociéàun antiandrogènechezlespatientsayantunCPRC[21].

Conclusion

Des essais cliniques récemment rapportés ont évalué l’intérêtpotentieldes5IARdanslecancerdelaprostate.Les basesscientifiquesdecesétudesproviennentengrandepar- tiederechercheseffectuéessurleseffetsdesandrogèneset

deleursrécepteursdansledéveloppementetlaprogression decancerdelaprostate.Lesrôlesexactsdecesmolécules danslesmécanismesd’actionsurl’initiation,lapromotion etledéveloppementducancerdelaprostatesontencore malconnus.L’utilisationdes5IARpourlachimioprévention primaireducancerdelaprostaten’estpasàcejourauto- riséeenFranceenattendantdesétudescomplémentaires.

Parailleurs,l’évolutionducancerdelaprostateverslarésis- tanceàlacastrationpourraitêtreralentiàl’aidedes5IAR encomplément detraitements hormonauxrecommandés.

Commepourlachimiopréventionprimaire,iln’estpas,àce jour,recommandéd’utiliserles5IARcommetraitementdu CPRC.

Lesrésultats desECRencoursviendrontcompléternos connaissancessurlapriseenchargeducancerdelaprostate parles5IAR.

Enfin nous devons signaler que la grande majorité des auteursayantpubliésurcesujetsontsusceptibled’avoirun conflitd’intérêtavecl’industriepharmaceutiqueimpliquée dansledéveloppementdes5IAR.

Déclaration d’intérêts

Lesauteursdéclarentnepasavoirdeconflitsd’intérêtsen relationaveccetarticle.

Références

[1]Kim J, Amos CI, ogothetis LC. 5␣-Reductase inhibitors for prostate-cancerprevention.NEnglJMed2011;365:2340.

[2]FarnsworthWE,BrownJR.Androgenofthehumanprostate.

EndocrResCommun1976;3:105—17.

[3] JenkinsEP,HsiehCL,MilatovichA,etal.Characterizationand chromosomalmapping ofa humansteroid 5alpha-reductase geneandpseudogeneandmappingofthemousehomologue.

Genomics1991;11:1102—12.

[4]ThigpenAE,SilverRI,GuileyardoJM,etal.Tissuedistribution andontogenyofsteroid5alpha-reductaseisozymeexpression.

JClinInvest1993;92:903—10.

[5]GodoyA,KawinskiE,LiY,OkaD,AlexievB,AzzouniF,etal.

5␣-reductasetype3expressioninhumanbenignandmalignant tissues:acomparativeanalysisduringprostatecancerprogres- sion.Prostate2011;71:1033—46.

[6]BottoH, LanO, PoulainJE,ComenducciA. Effect ofdutas- teride on reduction of plasma DHT following finasteride therapyinpatientswithbenignprostatichyperplasia.ProgUrol 2005;15:1090—5.

[7]ThomasLN,LazierCB,GuptaR,etal.Differentialalterations in5alpha-reductasetype1and type2levelsduringdevelop- ment and progressionof prostate cancer.Prostate 2005;63:

231—9.

[8]UemuraM,TamuraK,ChungS,HonmaS,OkuyamaA,Naka- muraY,etal.Novel5␣-steroidreductase(SRD5A3,type-3)is overexpressedinhormone-refractoryprostatecancer.Cancer Sci2008;99:81—6.

[9]CelhayO,YacoubM,IraniJ,DoreB,CussenotO,FromontG.

Expressionofestrogenrelatedproteinsinhormonerefractory prostatecancer: association withtumor progression. JUrol 2010;184:2172—8.

[10] ThompsonIM,GoodmanPJ,TangenCM,etal.Theinfluence offinasterideonthedevelopmentofprostatecancer.NEngJ Med2003;349:215—24.

[11]HamdyFC,RouprêtM.L’étudePCPT.ProgUrol2008;18(Suppl.

3):S40—3.

[12]Andriole GL, Bostwick DG, Brawley OW, et al. Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer. N Eng J Med 2010;362:1192—202.

[13]RoehrbornCG,AndrioleGL,WilsonTH,CastroR,RittmasterRS.

Effectofdutasterideonprostatebiopsyratesandthediagnosis ofprostatecancerinmenwithlowerurinarytractsymptoms andenlargedprostatesinthecombinationofAvodartandtam- sulosintrial.EurUrol2011;59:244—9.

[14]KramerBS,HagertyKL,JustmanS,etal.Useof5␣-reductase inhibitors for prostate cancer chemoprevention: American Society of Clinical Oncology/American Urological Associa- tion 2008clinical practice guideline. J Clin Oncol 2009;27:

1502—16.

[15] US Food and Drug Administration: December 1, 2010Meeting of the Oncologic Drugs Advisory Com- mittee. NDA 020180and 021319. http://www.fda.gov/

downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials /Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/UCM239355.pdf.

[16]FinelliA,TrottierG, LawrentschukN,SowerbyR,ZlottaAR, RandomskiL,etal.Impactof5␣-reductaseinhibitorsonmen followedbyactivesurveillanceforprostatecancer.EurUrol 2011;59:509—14.

[17]Barqawi AB, O’Donnell CI, Siomos VJ, Hou AH. The effect of short-term dutasteride intake in early-stage prostate cancer: analysis of 148patients who underwent three- dimensional prostate mapping biopsy. Urology 2010;76:

1067—71.

[18]FleshnerNE,LuciasMS,EgerdieB,AaronL,EvreG,NandyI, etal.Dutasterideinlocalizedprostatecancermanagement:

the REDEEM randomized, double-blind, placebo-controlled trial.Lancet2012;379:1103—11.

[19]AndrioleG,LieberM,SmithJ,etal.Treatmentwithfinasteride followingradicalprostatectomyfor prostatecancer.Urology 1995;45:491—7.

[20]SchroederFH, BangmaCH,Wolff JM,etal.Candutasteride delayorpreventtheprogressionofprostatecancerinpatients withbiochemicalfailureafterradicaltherapy?Rationaleand designoftheAvodartafterRadicalTherapyforProstateCancer Study.BJUInt2009;103:590—6.

[21]ClinicalTrials.gov. Prostate cancer study in men who have failed first line androgen deprivation therapy. Available at: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00470834?term=

00470834&rank=1.AccessedMarch15,2009.