B. Gencer D. Moradpour N. Rodondi
introduction
Les statines sont le traitement hypolipémiant le plus efficace pour la prévention cardiovasculaire et sont largement utili
sées dans la prise en charge des maladies cardiovasculaires.
Les nombreuses études randomisées et contrôlées ont montré une bonne sécurité des statines au niveau hépatique ; l’un des effets secondaires les plus connus est l’élévation des trans
aminases qui reste dans la majorité des cas transitoire, modé
rée (ALAT l 3 x la valeur normale) et asymptomatique.1 La con troverse sur l’indication du dosage de routine des tests hépati ques persiste. Le clinicien est confronté dans sa pra
tique clinique à évaluer les risques et les bénéfices d’un traitement de statines chez des patients avec une atteinte hépatique présentant une dyslipidémie et lors des situations avec des risques potentiels d’interactions médicamenteuses.2
statinesetperturbationdestests hépatiques
Généralités
Les statines font partie des inhibiteurs de l’HMGCo A reductase et sont méta
bolisées essentiellement par les cytochromes au niveau hépatique. La simvasta
tine, la lovastatine et l’atorvastatine sont métabolisées par CYP3A4, la fluvastatine par CYP2C9, tandis que la pravastatine et la rosuvastatine ont un métabolisme hépatique minimal.3
L’élévation des transaminases associée aux statines n’a pas montré de corréla
tion avec des changements histopathologiques ou à une atteinte hépati que, par
ticulièrement en présence d’un taux de bilirubine dans les normes, d’où le terme de «transaminites».2 L’élévation seule des ALAT n’est pas une entité patholo
gique et peut être la conséquence de la chute du niveau de cholestérol provo
quée par les statines ou d’autres agents hypolipémiants (fibrates, niacine et ézétimibe). Dans la plupart des cas (prévalence 03%), l’élévation des enzymes hépatiques est transitoire, survenant 34 mois après le début du traitement, mo
Lipid-lowering treatment and liver dysfunction
Statins are a cornerstone of cardiovascular pre vention. Their utilization is mostly well tolerated and safe : the commonly reported hepatic adverse effect is an asymptomatic, reversible and doserelated increase in liver enzyme levels occurring in case of risks fac
tors. Statins do not worsen liver function in most patients with chronic liver diseases, in
cluding nonalcoholic fatty liver disease and hepatitis C, and might be used cautionsly.
However, decompensated cirrhosis and acute liver failure are contraindications for statins.
Routine hepatic biochemical test monitoring is questioned and might be performed in fol
lowing situations : chronic liver diseases, al
cohol consumption, drug interactions. Other causes should be screened and treatment be temporarily withheld in case of an ALT eleva
tion L 3 times the upper limit of the norm.
Rev Med Suisse 2012 ; 8 : 507-12
Les statines font partie de la prise en charge des maladies cardiovasculaires. Métabolisées au niveau hépatique, leur uti- lisation est en majorité bien tolérée : cependant une perturba- tion asymptomatique des transaminases peut survenir dans les situations à risque. L’emploi des statines dans les hépatopathies chroniques, dont la NASH (hépatite stéatosique non alcoolique) ou l’hépatite C, peut se faire avec prudence. Par contre, les sta- tines restent contre-indiquées dans les atteintes aiguës ou gra- ves (cirrhose décompensée ou insuffisance hépatique aiguë).
Le suivi des transaminases reste controversé : un dosage dans les situations à risque (hépatopathies chroniques, alcool, inter- actions médicamenteuses) semble un bon compromis. Une augmentation de plus de trois fois la norme du taux d’ALAT (alanine aminotransférase) doit faire rechercher une autre étiologie et faire reconsidérer le traitement.
Traitement des dyslipidémies
et atteinte hépatique
mise au point
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5 janvier 2012 Dr Baris GencerPMU
Pr Darius Moradpour Service de gastro-entérologie et d’hépatologie
Département de médecine CHUV, 1011 Lausanne baris.gencer@chuv.ch darius.moradpour@chuv.ch Pr Nicolas Rodondi Consultation des lipides
Clinique universitaire et Policlinique de médecine interne générale Hôpital de l’Ile
Université de Berne, 3010 Berne nicolas.rodondi@insel.ch
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7 mars 2012507
dérée (ALAT l 23 x la norme), réversible, asymptomatique et dépendant de la dose (l 1% si dose faible à moyenne et 3% si haute dose), avec une incidence similaire pour les dif
férentes classes de statines, bien que les propriétés phar
macocinétiques diffèrent.
Les études récentes n’ont pas montré de différences sta
tistiquement significatives dans l’élévation des tests hépa
tiques chez les patients sous statines comparés au placebo, ainsi que chez des patients avec hépatopathies chroni ques, bien que ces études n’aient pas forcément la puissance nécessaire pour détecter ces différences. La perturbation des tests hépatiques chez des patients à haut risque cardio
vasculaire peut être liée à une maladie hépatique chroni
que (stéatose hépatique, hépatite B ou C, cirrhose) de base.
Hépatotoxicité
La définition d’une hépatotoxicité significative varie. Se lon la définition de la «loi de Hy», il faut une élévation du taux d’ALAT L 3 x la valeur normale combinée à un taux élevé de bilirubine (L 2 x la valeur normale) ou à l’apparition d’un ictère.4,5 En se basant sur de larges études randomisées, il n’y a pas de preuve pour un risque augmenté d’hépatites ou d’atteintes sérieuses hépatiques pour des doses théra
peutiques de statines. Plusieurs études ont montré que le pourcentage d’atteinte modérée (ALAT L 3 x la valeur nor
male) ne diffère pas du placebo pour des doses moyennes de statines employées dans la pratique clinique.6 Un autre type de lésion, appelée idiosyncrasique ou immunoallergi
que, peut provoquer une atteinte sévère avec insuffisance hépatique fulminante conduisant à un décès ou une trans
plantation hépatique. L’incidence de ces cas extrêmement rares est estimée à un cas pour 100 000 patients traités.7
Facteurs de risque et interactions
(tableau 1) Les facteurs de risque pour une atteinte hépatique sont : l’âge avancé, les comorbidités, une haute dose de statines et un traitement débuté dans les trois mois. L’hépatotoxicité est plus fréquente en cas de prise de plusieurs médi
caments métabolisés par le cytochrome P450, comme par exemple les fibrates, le diltiazem, le vérapamil ou l’amio
darone. Un risque potentiel d’hépatite et de fibrose existe en cas de combinaison de fibrates et de statines. En général, des hautes doses de statines doivent être évitées en cas de prise simultanée de fibrates.
utilisationdesstatinesdans les atteinteshépatiqueschroniques
Généralités
La perturbation des tests hépatiques dans la population générale est en cours d’augmentation.8 Les causes les plus fréquentes sont la stéatohépatite non alcoolique (NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease, un spectre d’atteintes hépa
tiques comprenant la NASH, non-alcoholic steatohepatitis), l’hé
patite virale, l’hépatite alcoolique et l’hémochromatose.
Bien que la plupart des études randomisées des stati nes aient exclu les patients avec une perturbation des tests hé
patiques, les avis d’experts mentionnent que les statines sont bien tolérées et n’aggravent pas la fonction hépatique chez des patients avec une hépatopathie chronique.911 Par ailleurs, le risque cardiovasculaire est augmenté en cas de stéatohépatite non alcoolique, de cirrhose biliaire primi
tive et, probablement en cas d’infection virale, par l’hépa
tite C ; la prescription de statines pourrait être bénéfique chez ces patients,2,12 selon leur risque cardiovasculaire.
Selon les recommandations,13,14 la cirrhose compensée et les hépatopathies chroniques stables ne sont pas une contreindication au traitement de statines et des tests hé
patiques devraient être effectués avant le début du traite
ment, ainsi que deux à douze semaines après. Il est préco
nisé de diminuer la dose en cas de cirrho se ChildPugh B ou C, au vu d’un risque accru.12 Par contre, les statines sont contreindiquées en cas d’infection aiguë virale, de poussée d’hépatite autoimmune, d’hépatite alcooli que, de patho
logie biliaire avec cholestase marquée ou de cirrhose dé
compensée. Par ailleurs, les statines sont également contre
indiquées lors du traitement de l’hépatite C chronique due au génotype 1 avec une trithérapie comprenant du télapré
vir (Incivo) ou du bocevir (contreindications détaillées dans le Compendium).
NASH ou stéatose hépatique
Avec l’augmentation des cas de syndrome métabolique, la prévalence de stéatose hépatique et de NASH est en augmentation.8 Une étude observationnelle a montré que le risque de décès cardiovasculaires est sept fois plus élevé qu’une maladie hépatique dans ce groupe de patients.15
L’étude GREACE a montré une réduction significative du risque d’événements cardiovasculaires de 68%, ainsi qu’une diminution des transaminases en moyenne de 47% pour l’ASAT (aspartate aminotransférase) et de 35% pour l’ALAT dans le groupe atorvastatine versus placebo chez les pa
tients avec stéatohépatite non alcoolique. Cette baisse des transaminases pourrait être attribuée à l’effet antiinflam
matoire des statines, ainsi qu’à la diminution de la résis
tance à l’insuline.16 Moins de 1% des patients sous statines a arrêté le traitement à cause d’effets secondaires hépa
ti ques. Plusieurs études ont montré une bonne efficacité Traitement
• Haute dose de statines
• Patient avec âge avancé et comorbidités
• Les trois premiers mois du traitement de statines
Médicaments augmentant la concentration de statines
• Inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 : antibiotiques (macrolides), antifongiques (kétoconazole, fluconazole), antidépresseurs (ISRS), anti-VIH (inhibiteurs de protéase), antiarythmiques (amiodarone, diltiazem, vérapamil), médicaments immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, corticostéroïdes)
• Inhibiteurs du cytochrome P450 2C9 : antifongiques
Classes de médicaments dont la concentration peut augmenter avec les statines
• Digoxine
• Anticoagulants coumariniques *
• Contraceptifs oraux
* Augmentation de l’INR (International normalized ratio) : environ 0,3.
ISRS : inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine.
Tableau 1. Facteurs de risque pour les effets indési- rables des statines
(Adapté de réf.3,26).
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5 janvier 20120
et tolérance des statines chez des patients avec une NASH ou une stéatose hépatique compensée, sans péjoration des tests hépatiques, comparés au placebo. En outre, une étude longitudinale a mis en évidence une régression de la stéa
tose hépatique au niveau histologique.17 L’utilisation de stati nes est efficace et sûre chez les patients atteints d’une stéatose hépatique.18
Hépatite C chronique
La prévalence de l’hépatite C est de 1,6% et les patients atteints auraient un risque accru de maladies cardiovascu
laires.19 L’entité nouvelle HCV-associated dysmetabolic syn drome englobant une résistance à l’insuline, une hypocholestéro
lémie et une stéatose peut avoir un impact défavorable de l’hépatite C. Une étude américaine n’a pas montré de dif
férence dans la perturbation des tests hépatiques entre les patients sous statines ou placebo chez les patients at
teints d’hépatite C.20 L’inhibition de la synthèse de choles
térol par les statines a même un effet bénéfique sur la ré
plication de l’hépatite C et leur utilisation présente une bonne sécurité si la fonction hépatique est conservée.21
Cirrhose biliaire primitive
La cirrhose biliaire primitive est associée à un taux de cholestérol élevé. Les études actuelles ne permettent pas de tirer de conclusions solides sur le risque cardiovascu
laire de patients atteints de cirrhose biliaire primitive. Les statines semblent être efficaces et sûres pour réduire le taux de cholestérol chez les patients atteints de cirrhose biliaire primitive, bien que des études spécifiques soient nécessaires. Dans cette maladie, une approche individua
lisée en fonction des comorbidités est préconisée.
quandfaireunsuividestestshépatiques
?
Controverse du suivi des tests hépatiques
La controverse concernant le suivi des tests hépatiques persiste. Le suivi de routine des tests hépatiques ne per
met pas de détecter à l’avance les patients qui vont déve
lopper une insuffisance hépatique aiguë ou une réaction idiosyncrasique. Le bénéfice d’un suivi des transaminases n’a pas été démontré et peut provoquer un arrêt provisoire ou permanent du traitement par crainte d’hépatotoxicité chez des patients dont les bénéfices sont plus grands que les risques. Il est estimé que 10 à 30% des patients avec une indication aux statines ne bénéficient pas du traite
ment à cause d’une crainte d’hépatotoxicité.22 Une étude récente a montré qu’en cas de légère perturbation hépa
tique (1,5 x la norme), la prescription de statines chute de 70 à 50%, puis en présence d’une hépatite C sousjacente la prescription baisse à 40%, et que 50% des cliniciens ne vont pas prescrire de statines à un patient coronarien en cas d’une cirrhose alcoolique compensée.23
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7 mars 2012National lipid association statin safety assessment task force 13
• Si augmentation ALAT l 3 x : arrêt des statines pas conseillé, mais surveillance
• Si augmentation ALAT L 3 x : chercher une autre cause étiologique, diminuer ou changer le traitement des statines
• La concentration de bilirubine est un meilleur indicateur de l’atteinte hépatique que les transaminases
Liver expert panel 14
• Augmentation asymptomatique ASAT et ALAT : dysfonction hépatique rare, effets de classe des statines
• Dosage des transaminases en cas de situations à risque (hépatopathie, alcool, interactions) ; dosage de la bilirubine si suspicion clinique d’hépatotoxicité
• Les statines peuvent être prescrites en cas de stéatose hépatique ou de NASH
• Hépatopathie chronique ou cirrhose de Child A : pas une contre- indication pour la prescription de statines
• Contre-indications aux statines : cirrhose décompensée, insuffisance hépatique aiguë ou cholestase significative
Food and Drug Administration
• Tests hépatiques avant le début du traitement, puis un suivi durant 2-12 semaines après le début, avec un contrôle tous les six mois et à chaque augmentation du dosage
• Informer le patient des possibles interactions
ALAT : alanine amino transférase ; ASAT : aspartate amino transférase ; NASH : hépatite stéatosique non alcoolique.
Tableau 2. Résumé des recommandations (Adapté de réf.13,14,26).
Transaminases avant le traitement
Si élevées au départ : contrôle 2 à 12 semaines après le début du traitement,
puis à chaque augmentation de doses ou si facteurs de risque d’hépatopathie
Augmentation des transaminases Transaminases dans la norme. Poursuite du
traitement
L 3 x valeur normale l 3 x valeur normale
Stopper le traitement Contrôle des transaminases
dans 2-3 semaines
Poursuivre le traitement et diminuer la dose. Contrôle dans
six semaines
Retour à des valeurs normales
Persistance de la perturbation
Reprise du traitement : même statine à dose plus faible ou
autre statine
Ne pas reprendre le traitement, chercher la cause étiologique : hépatite virale ou auto-immune,
alcool, pathologies biliaires, interactions médicamenteuses Possible atteinte hépatique
liée aux statines
Figure 1. Prise en charge de la perturbation des tests hépatiques avant et pendant le traitement de statines
(Adaptée de réf.26,27),
Recommandations
(tableau 2)Les différentes sociétés ne proposent pas des recom
mandations uniformes. Une approche très prudente est de faire un dosage des tests hépatiques au début du traite
ment, puis un suivi durant deux à douze semaines, puis une fois par année pour tout patient.13 Une autre approche est de ne pas effectuer de suivi pour des doses moyennes de statines, mais lors d’une augmentation des doses ou à des hautes doses.1,14,23 Un bon compromis est de doser les enzymes hépatiques en cas de risque d’atteinte hépa
tique (consommation d’alcool, hépatite chroni que, interac
tion po tentielle avec d’autres médicaments) et d’adapter les doses de statines dans ces cas.
Attitude selon le résultat des tests hépatiques
(figure 1)Après le début du traitement, une élévation de l’ALAT l 3 x la valeur normale devrait permettre de poursuivre le traitement avec un contrôle des transaminases durant trois à six semaines. Si l’augmentation dépasse L 3 x la valeur normale, il est recommandé de faire un contrôle dans deux à trois semaines et de diminuer ou arrêter temporairement le traitement. Dans 70% des cas, la résolution est spontanée, ce qui peut justifier une nouvelle tentative avec la même ou une statine différente avec un suivi des tests hépati
ques.24 En cas de perturbation persistante des tests hépa
tiques, il est essentiel de rechercher une cause étiologique par l’anamnèse, un bilan sanguin ou une imagerie hépati
que. Dans la plupart des cas, on retrouve une hépatopathie sousjacente (stéatose hépatique, NASH, hépatite virale, hépatite alcoolique) ou une interaction médicamenteuse.
Dans les hépatopathies chroniques compensées, il est re
commandé de débuter avec une petite dose et un suivi rap
proché : un contrôle dans les deux semaines, puis cha que mois pendant les quatre premiers mois, puis quatre fois par an.25
conclusion
Face au vieillissement de la population, le clinicien doit gérer des cas de plus en plus complexes, avec de multiples
comorbidités et un risque d’interactions médicamenteu ses.
Les statines sont les médicaments les plus efficaces dans la prévention primaire et secondaire des maladies cardio
vasculaires et en cas de dyslipidémies. Le clinicien est con
fronté au dilemme de débuter un traitement en évaluant les risques et les bénéfices lors d’atteintes hépatiques. In
terrompre ou ne pas débuter les statines sur la base d’une perturbation des tests hépatiques isolée et modérée peut avoir comme conséquence de ne pas effectuer un traite
ment efficace chez des patients à haut risque cardiovascu
laire. Les données actuelles montrent que l’utilisation pru
dente des statines est bénéfique chez les patients à haut risque cardiovasculaire ayant une hépatopathie chronique stable, et ceci avec un faible risque d’hépatotoxicité.
Implications pratiques
La perturbation des tests hépatiques associée à la prise de statines est rare. Si elle est présente, elle est en général mo- dérée, asymptomatique, réversible et liée à la dose
Les atteintes hépatotoxiques graves associées aux statines sont extrêmement rares (1/100 000)
L’utilisation des statines est efficace et sûre dans les cas d’hépatopathies chroniques stables, telles que la stéatose hépatique, la cirrhose compensée et l’hépatite C. Le risque cardiovasculaire de ces patients dépasse souvent le risque d’hépatotoxicité
Une insuffisance hépatique aiguë et une cirrhose décompen- sée sont des contre-indications à l’emploi des statines Le besoin d’un suivi de routine des tests hépatiques est controversé. Un dosage dans les situations à risque (interac- tions médicamenteuses, hépatopathies et alcool) est un bon compromis
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* à lire
** à lire absolument
