ECHELON-1. Avec toutes ces consi- dérations, il est difficile actuellement de privilégier cette nouvelle associa- tion en premiere ligne des lympho- mes de Hodgkin classiques de stades avancés aux stratégies TEP guidé, sans évoquer son co^ut. C'est pour cela qu'en janvier 2020 la Haute Autorité de santé a donné un avis défavorable pour son rembourse- ment dans cette indication.]
Références
[1]Federico M, Luminari S, Iannitto E,et al.ABVD Compared With BEACOPP Compared With CEC for the Initial Treatment of Patients With Advanced Hodgkin's Lymphoma: Results From the HD2000 Gruppo Italiano Per Lo Studio Dei Linfomi Trial.J Clin Oncol2009 ; 27 : 805-11.
[2]Straus DJ, D??lugosz-Danecka M, Alekseev S, et al.Brentuximab védotin with chemotherapy for stage III/IV classical Hodgkin lymphoma : 3-year update of the ECHELON-1 study.Blood2020 ; 135 : 735-42.
[3]Connors JM, Jurczak W, Straus DJ,et al.ECHE- LON-1 Study Group. Brentuximab védotin with chemotherapy for stage III or IV Hodgkin's lym- phoma.N Engl J Med2018 ; 378 : 331-44.
[4]Johnson P, Federico M, Kirkwood A,et al.
Adapted treatment guided by interim PET-CT scan in advanced Hodgkin's lymphoma.N Engl J Med 2016 ; 374 : 2419-29.
[5]Casasnovas RO, Bouabdallah R, Brice P,et al.
PET-adapted treatment for newly diagnosed advanced Hodgkin lymphoma (AHL2011): a rando- mised, multicentre, non-inferiority, phase 3 study.
Lancet Oncol2019 ; 20 : 202-15.
doi:10.1684/hma.2020.1551
Etude RESONATE 2 : cinq ans après . . .
Anne Calleja Valentine Richez-Olivier
L
e traitement historique de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) chez les patients^agés de plus de 65 ans en premiere ligne est le chlorambucil (clb) en monothérapie.L'ibrutinib (Ibr) en monothérapie a par la suite montré son efficacité avec une amélioration en termes de survie globale (SG) et de survie sans progression (SSP). L'étude RESO- NATE 2 compare en premiere ligne l'Ibr au Clb chez les patients de plus de 65 ans. L'analyse initiale avec un suivi médian de 18,4 mois démon- trait une réduction du risque de progression ou de déces de l'ordre de 84 % en faveur de l'Ibr. Ces résultats étaient confirmés à 28,5 mois de suivi médian. Cette publication rap- porte les données de sécurité et d'efficacité à cinq ans de suivi des 269 patients qui recevaient de l'Ibr (420 mg/j) en continu ou 12 cycles de 28 jours de Clb (0,5 mg/kg à J1 et J15), les patients progressant sous Clb pouvaient recevoir un traitement par Ibr en deuxieme ligne [1].
Apres un suivi médian de 60 mois, 58 % des patients avaient continué l'Ibr. Sur les 133 patients sous Clb, 96 ont progressé dont 75 ont rec¸u de l'Ibr à la progression.A cinq ans, l'Ibr permettait une diminution du risque de progression ou de déces de 85 %
par rapport au Clb, avec 70 % des patients Ibr et 12 % des patients Clb estimés sans progression et en vie.
Seuls 6 % des patients Ibr ont arr^eté le traitement pour progression. La SG médiane n'était atteinte dans aucun des deux groupes à cinq ans avec une SG estimée de 83 % dans le grp Ibr et 68 % dans le grp Clb. En regardant les patients à haut risque de progression inclus dans l'étude –délétion de 11q (del[11q]) et genes des chaînes lourdes des immunoglo- bulines (IgHV) non mutés–, le béné- fice en SSP de l'Ibr sur le Clb était observé avec une diminution de risque de progression ou de déces de 97 % chez les patients avec une del(11q) et de 90 % chez les patients IgHV non mutés. La SG dans ce sous- groupe était de 84 % dans le groupe Ibr et 62 % dans le groupe Clb. Les patients présentant une del(17p) étaient exclus de l'étude mais 12 patients présentaient une mutation TP53, sous Ibr il n'y avait pas de différence de SSP entre les patients mutés (56 %) et non mutés (70 %) à cinq ans. Seuls trois patients sous Clb présentaient une mutation TP53, rendant la comparaison non perti- nente. La réponse globale à cinq ans était atteinte chez 92 % des patients Ibr et 37 % des patients Clb. La proportion de patients obtenant une réponse complete (RC) ou incomplete (RCi) sous Ibr augmen-
tait avec la durée d'exposition. Ces réponses passaient de 11 % à 18 mois à 30 % à 60 mois, en cohérence avec d'autres études sur l'Ibr. L'amé- lioration hématologique sous Ibr était supérieure au Clb avec une amélioration de 90 % versus 45 % des taux d'hémoglobine et de 89 % versus 46 % des thrombopénies.
L'impact de cette amélioration reten- tissait avec une supériorité de l'Ibr sur la qualité de vie et la diminution des sympt^omes liés à la maladie.
Les effets indésirables (EI) les plus rapportés étaient identiques à ceux à 18 et 25 mois avec en premier la diarrhée (50 %) la toux (36 %) et l'asthénie (36 %). La prévalence des effets secondaires diminuait avec le temps. Parmi les effets connus et décrits de l'Ibr, 26 % des patients développaient de l'HTA, 16 % une ACFA, 11 % des saignements. Les arr^ets d'Ibr pour EI diminuaient au cours du temps avec 7 % d'arr^et dans la premiere année de traite- ment, 6 % les années suivantes et 1 % la cinquieme année. Aufinal, 38/136 patients ont arr^eté l'Ibr pour EI. Les taux de diminution de dose étaient similaires au cours du temps (5-9 % par an). Une pause de plus de sept jours a eu lieu pour 70 patients pour EI, avec résolution de l'EI chez 60 patients.
Avec ce suivi le plus long rapporté d'Ibr en monothérapie, les auteurs
[
98Hématologie-vol.26n82,mars-avril2020
continuent à démontrer son effet significatif et durable chez les patients ^agés, incluant ceux avec des facteurs de mauvais pronostic (del[11q] et IgHV non muté) de fac¸on similaire à d'autres études sur l'Ibr.
Cette étude ne répond néanmoins pas à la question pour les patients présentant une del(17p), qui reste un facteur pronostic majeur, ces patients étant exclus de l'étude. En comparant des reperes temporels, la SSP à trois ans sous Ibr (82 %) était meilleure que sous Clb (25 %) mais également que celles rapportés sous R-FC (70 %) et ou R-bendamustine
(55 %) et à l'association obinituzu- mab-Clb (<50 %) [2]. Le bras contr^ole excluant l'utilisation des anti-CD20 et le traitement de réfé- rence pour les sujets ^agés étant l'association obinutuzumab-Clb, le bras contr^ole reste discutable. Fina- lement, les auteurs montrent que la réponse à l'Ibr est de plus en plus profonde au cours du temps avec une amélioration hématologique et un retentissement direct sur la qualité de vie. Les raisons d'arr^et de l'Ibr dans les essais et les études en vraie vie restent la tolérance du médicament.
En conclusion avec ce suivi le plus long d'un traitement par Ibr en monothérapie les auteurs démon- trent la faisabilité et le bénéfice accumulé d'un traitement au long cours par Ibr.]
Références
[1]Burger JA, Barr PM, Robak T,et al.Long-term efficacy and safety offirst-line ibrutinib treat- ment for patients with CLL/SLL: 5 years of follow-up from the phase 3 RESONATE-2 study.
Leukemia2020 ; 34 : 787-98.
[2]Goede V, Fischer K, Engelke A,et al.Obinutu- zumab as frontline treatment of chronic lympho- cytic leukemia: updated results of the CLL11
study.Leukemia2015 ; 29 : 1602-4. doi:
10.1684/hma.2020.1552
Traitement par belantamab-mafodotin du myélome multiple en rechute ou réfractaire
Nicolas Stocker
L
es progres thérapeutiques récents, tels que le dévelop- pement des agents immunomo- dulateurs, des inhibiteurs du protéasome ou des anticorps mono- clonaux, ont significativement amé- lioré la survie des patients atteints de myélome multiple[1]. Cependant, les rechutes restent fréquentes et des formes de myélome multiple réfrac- taire à ces classes thérapeutiques apparaissent. Le belantamab-mafo- dotin, un anticorps conjugué ciblant l'antigene de maturation des cellules B (BCMA), pourrait^etre une alterna- tive de traitement prometteuse alors que l'étude préclinique DREAMM-1 a récemment confirmé l'activité cyto- toxique de cette molécule [2].Les auteurs de cette étude de phase II ont évalué l'efficacité et le profil de tolérance du belantamab-mafodo- tin chez des patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire[3].
Entre juin 2018 et janvier 2019, 196 patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire ont été inclus dans cette étude : 97 patients
rec¸urent 2,5 mg/kg et 99 patients rec¸urent 3,4 mg/kg de belantamab- mafodotin en perfusion intravei- neuse. L'^age médian des patients était respectivement de 65 ans (60-70) et 67 ans (61-72) tandis que le délai médian depuis le diagnostic était de cinq ans (4-7) dans chaque groupe.
Tous les patients présentaient un myélome multiple réfractaire aux agents immunomodulateurs, aux inhibiteurs du protéasome et aux anticorps monoclonaux anti-CD38.
Trente-trois patients (34 %) dans le groupe recevant 2,5 mg/kg et 37 patients (37 %) dans le groupe rece- vant 3,4 mg/kg avaient respective- ment rec¸u un anticorps monoclonal anti-CD38 en derniere ligne de trai- tement.
Lors du traitement par belantamab- mafodotin, 40 % (n = 38) des pati- ents du groupe recevant 2,5 mg/kg et 47 % des patients du groupe recevant 3,4 mg/kg ont présenté un effet indésirable grave. Les principaux effets indésirables de grade 3 étaient des kératopathies (27 % et 21 % des patients), des thrombopé- nies (20 % et 33 % des patients) et des anémies (20 % et 25 % des
patients). Ces effets indésirables gra- ves ont conduit à des réductions de dose, chez respectivement 29 % et 41 % des patients, et à l'interruption du traitement chez respectivement 8 % et 10 % des patients.
En termes d'efficacité, les taux de réponse globale étaient respective- ment de 30 % (95%CI : 21-43) dans le groupe recevant 2,5 mg/kg et de 34 % (95%CI : 24-46) dans le groupe recevant 3,4 mg/kg ; tandis que 19 % des patients dans le groupe recevant 2,5 mg/kg et 20 % des patients dans le groupe recevant 3,4 mg/kg présentaient au minimum une réponse de tres bonne qualité.
Alors que les délais médians de réponse n'étaient pas atteints, les médianes de survie sans progression étaient respectivement de 2,9 mois (95%CI : 2-4) et de 5 mois (95%CI : 2-6) apres traitement. A la date du 21 juin 2019, 58 % des patients du groupe recevant 2,5 mg/kg et 56 % du groupe recevant 3,4 mg/kg avaient présenté une rechute ou étaient décédés.
En conclusion, cette étude de phase II démontre l'efficacité et la faisabilité d'un traitement par belantamab-
