Hépatites B et C et grossesse

Hépatites B et C et grossesse

• Femme enceinte

– Prévalence et dépistage de l’infection – Impact de la grossesse sur l’hépatite – Impact de l’hépatite sur la grossesse

• Enfant

– Transmission mère-enfant

• incidence

• facteurs de transmission

• Prévention de la transmission

– Problème de l’allaitement

Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ?

• Recommandations de l’ANAES (2001)

= Dépistage ciblé chez les femmes ayant des facteurs de risque

• naissance en pays de forte ou moyenne endémicité

• UDIV

• Rationnel du dépistage ciblé chez la femme enceinte

– Prévalence similaire à celle de la population générale – Pas de bénéfice d’un dépistage pendant la grossesse :

• Pas de bilan lésionnel

• Pas de traitement antiviral possible (actuellement)

• Pas de mesure préventive efficace de la transmission mère-enfant

Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ?

Quelques arguments pour un dépistage plus systématique

• La qualité du dépistage ciblée est inégale

• La grossesse représente une période privilégiée :

– médicalisation chez une femme jeune

– Peut faciliter la prise en charge de problèmes autres : IVDU, infection VHC

• Le dépistage des enfants nés de mère VHC + est recommandé (taux > 2 %)  prise en charge précoce adaptée

• Le rapport d’experts a recommandé le dépistage systématique

chez la femme enceinte, au 1

examen prénatal, avec VHB, VIH

Influence du VHC sur la grossesse

Absence de morbidité accrue des mères et des nouveaux-nés FCS/GEU : 6,7% des femmes VHC+ vs 8,8% des femmes VHC-

• accouchement normal

• pas d’excès de prématurité ni de mortalité péri- natale quelque soit le statut VHC du bébé

– Âge gestationnel et poids de naissance comparables

E Couturier et coll, BEH 1996

Influence du VHC sur la grossesse

• Etude US : 32.426.357 accouchements dont 28.663 VHC+

– Complications maternelle chez les femmes VHC+

• Anémie : OR_a : 1.21 [1.08-1.35]

• Dysfonction thyroïdienne : OR_a : 1.37 [1.08-1.74]

• Embolie pulmonaire post-accouchement : OR_a : 3.05 [1.27-7.32]

– Complications néo-natales

• Menace de ou accouchement prématuré : OR_a = 1.36 [1.24-1.49]

• Hémorragie ante-partum : OR_a : 1.44 [1.24-1.66]

• Retard de croissance in utero : OR_a : 1.61 [1.33-1.94]

Mécanismes d’action direct ? VHC marqueur de risque ? Rôle des comorbidités ?

PH Chen et al, AASLD 2013

Influence du VHC sur la grossesse

• Risque de cholestase gravidique :

– Registre suédois des naissances entre 1973 et 2009 :

• 11.388 cholestases gravidiques (CG) vs 113.893 contrôles

• Risque de développer une affection hépatobiliaire = 2.62 [2.47-2.77] et plus

particulièrement hépatite chronique (HR = 5.96, 3.43-10.33), cirrhose (HR = 5.11, 3.29-10.33) et hépatite C (HR = 4.16, 3.14-5.51)

• À l’inverse, une affection hépatobiliaire préexistante, notamment une hépatite C était associée à un risque de CG de 5.76 [1.30-25.44]

HU Marschall et al 2013;58:1385-91

Influence de la grossesse sur l’hépatite C

0 100 200 300

0 2 4 6 8

ALAT (UI/ml) ARN du VHC (logUI/ml)

Avant la grossesse

Premier trimestre

Second trimestre

Troisième trimestre

< 3 mois après la grossesse

GROSSESSE

– Etude cas-témoins, avant-après grossesse

cas témoins

(n=12) (n=12)

Knodell 1ère biopsie 4,8  1,3 5,3  2,0 4,3  3,2 ans

Knodell 2ème biopsie 5,3  3,6 8,4  3,3

en moyenne 1,6 ans après accouchement

Etude rétrospective sur femmes VHC +

- Effet protecteur des hormones sur la progression de la fibrose = effet délétère de la ménopause précoce

H. Fontaine et al, Lancet 2000; V. Di Martino et al, Hepatology 2004, Codes et al, Gut 2007 Villa et al, Gastroenterology 2011

Influence de la grossesse sur l’hépatite C

Transmission mère-enfant du VHC

• Définition

• ARN-VHC + sur ≥2 prélèvements à 3 mois d’intervalle, la 1^ère année

• Fréquence

– Estimée à partir de 77 cohortes et 5798 paires M-E :

taux brut(DS) 5,6 % (0,3 %) 8,1 % (0,5 %) taux pondéré(DS) 1,7 % (0,2 %) 4,3 % (0,3 %)

– Etude prospective européenne 1479 paires M-E :

• 6,2 % [ IC 95 % : 5,0 – 7,5 %) enfants PCR + au moins une fois

• 4,5 % [3,5 – 5,7 %] en excluant les enfants qui acquièrent une PCR -

Yeung et al, Hepatology 2001 Pembrey et al, J Hepatol 2005

Total PCR (+)

Facteurs de risque de transmission

• Charge virale chez la mère

– Relation entre importance de la CV et risque de transmission

• Forte charge virale = risque accru de transmission (Otho et al, NEJM 1994; Resti et al, BMJ 1998; Conte et al, Hepatology 2000; Mast et al, JID 2005….)

– Pas de seuil standardisé (UI) pour définir haut risque vs bas risque

• Techniques différentes dans les études multicentriques

• Dates de détermination hétérogènes

Transmission mère-enfant du VHC

• Fréquence

– Estimée à partir d’une méta-analyse de 70 études entre 1997 et 2012 sur 2512 paires mères-enfants (>18 mois)

Mères ARN-VHC +, VIH - : 2017 paires mères-enfants 5.8% [IC 95% : 4.2-7.8] (extrêmes : 1.1-10.7%) Mères ARN-VHC+, VIH+ : 495 paires mères-enfants

10.8% [IC95% : 7.6-15.2%] (extrêmes : 4.2-28.5%)

Benova et al, Clin Infect dis 2014

Transmission mère-enfant du VHC

• Moment de la transmission :

– In utero :

• Cas rapportés de variants différents chez l’enfant à la naissance

• Étude européenne de 54 enfants infectés nés de mère VHC + :

(J Mok et al, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005)

31 % [19 – 46 %] avaient une PCR + dès le 3ème jour pas de facteur de risque évident

– Classiquement périnatal : PCR + > 1 mois

• Après rupture des membranes ou passage dans la filière

• Discordance chez jumeaux, risque accru chez le second

Prévention obstétricale de la transmission

• Durée d’ouverture des membranes

– Plus longue en cas de transmission (accouchement voie basse ou césarienne en urgence) :

• 4,5 h vs 2,6 h dans l’étude européenne

• > 6h associé à OR = 9,3

• Monitorage foetal interne : OR = 6,7

La césarienne ne prévient pas le risque

• Mode d’accouchement

Transmission VHC (IC 95 %)

UK EPNH ALHICE

Vaginal 7,7 (4,5-11,9)

Césarienne 5,4 (3,9-6,9) 4,2 (1,7-8,4)

en urgence 5,9 (1,0-17,2) Césarienne

programmée 0 ( 0 – 7,4) 7,3 (5,0-9,6) 10,6 (3,6-23,1)

Méta-analyse (Arch Gynecol Obstet 2011) : OR =1.1 pour césarienne vs vaginal

Gibb et al, Lancet 2000; EPHN JID 2005, Mariné-Barjoan, AIDS 2007

L’allaitement ne majore pas le risque

• ARN du VHC mis en évidence dans le colostrum et le lait (15 – 50 %)

• quantité plus faible dans le lait que le sérum 2 à 4 log

• Taux de transmission selon le type d’allaitement

au sein au biberon

Yeung (2001) 6,0 % 6,3 %

EPHN (2005) 4,9 % 5,7 %

• EE Mast et al (JID 2005) : 0/19 femmes colostrum ou lait ARN+ ont transmis au BB malgré allaitement au sein

En pratique, VHC et grossesse

1. Avant la grossesse : proposer un traitement anti-viral 2. Pendant la grossesse :

- pas de surveillance particulière

- PCR (quantitative) pour évaluer le risque

- pas de mesure connue pour prévenir le risque 3. Après la grossesse :

- autoriser l’allaitement si la mère le désire

- chez le bébé : (PCR après 6 mois) sérologie à 2 ans

pour rechercher une transmission

Prévalence VHB chez la femme enceinte

• Portage chronique de l ’Ag HBs :

– Femmes : 0,16 % : enquête de prévalence 2004 – Femmes enceintes (Limoges /15 ans) : 0,65 %

nées en France : 0,26 %, nées à l’étranger : 2,72 %

– Analyse des certificats de santé du 8è jour en 2010: 0,7% en France métropolitaine

• Hépatite aiguë B pendant la grossesse:

incidence estimée : 0,5/ 10

en 1997.

incidence estimée : 0,2/10

en 2010 chez femmes en

âge de procréer

DU Hépatites Virales 2015

VHB : couverture vaccinale par tranche d’âge

41

89 80

59

37

27 19

7

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

0 à 12 13 à 15 16 à 20 21 à 24 25 à 34 35 à 44 45 à 54 > 55 Age en 1998 SOFRES - Médical, SmithKline Beecham, avril 1998

DU Hépatites Virales 2015

VHB : couverture vaccinale par tranche d’âge

41

89 80

59

37

27 19

0

10 20 30 40 50 60 70 80 90

0 à 12 13 à 15 16 à 20

SOFRES - Médical, SmithKline Beecham, avril 1998

30 à 32 33 à 37 38 à 41 Age en 2015

Chez les femmes scolarisées en France dans les années 90

Dépistage de l’Ag HBs chez la femme enceinte

• Obligatoire depuis mars 1992

• au sixième mois de grossesse

 permet le diagnostic du portage chronique de l’Ag HBs

Respect de l’obligation ?

– France (Limousin) 1999 : 74% de dépistage du VHB

– France (Picardie) 2006 : absence de traçabilité du dépistage : 10%, pas de rattrapage à l’accouchement ni sérovaccination des BB

– Analyse des certificats du 8^ème jour en 2010 : il existait un résultat d’Ag HBs pour 87,8% des femmes

• Regroupement des examens (VIH, toxo, agglu …, VHB, VHC) au 1

examen prénatal (recommandation du rapport d’experts 2014)

Influence de l’hépatite B sur la grossesse

• Etude chinoise

– Hôpital tertiaire recevant les parturientes à haut risque – 253 femmes Ag HBs +/253 femmes temoins appariées – Plusieurs complications prénatales

– En analyse multivariée :

• Diabète gestationnel OR = 2,04 (p= 0,008)

• Hémorragie en ante partum OR = 2,18 (p = 0,023)

• Menace de travail prématuré OR 2,01 (p = 0,046)

• Étude américaine

– Sur base de données hospitalières des grossesses 1995-2005 ( 300.000) – En analyse multivariée :

• Naissance prématurée OR= 1.65 (p<0.001)

KY Tse et al : J Hepatol 2005; KLB Reddick et al, J viral hepat 2011

• Essai randomisé LAM versus placebo

• Arrêt LAM 4 semaines après l’accouchement

• Evaluation ALAT > 3N à S12

Xu et al, J Viral Hepatitis 2009

Réac tivation (% )

19%

33%

LAM Placebo (n=56) (n=59)

1 cas ALAT > 10 N

Absence de décompensation hépatique

Influence de la grossesse sur l’infection à VHB

Transmission mère-enfant du VHB

• Bien étudiée dans les années 80 dans les pays asiatiques à partir de mères Ag HBs + :

Marqueur sérique Risque de transmission

chez la mère néonatale

Ag HBe + 90-95 %

HBV-DNA + # 100 %

anti HBe + 20 %

Prévention de la transmission : séro-vaccination

Naissance 1 mois 6 mois*

<24h

•HBIG : 100 UI IM

• VACCIN IM 1 dose enfant

VACCIN IM 2ème dose

VACCIN IM 3ème dose

*en respectant

un minimum de 60 j entre 2è et 3è dose

Schéma vaccinal recommandé en France

Naissance 1 mois (2 mois) 6 mois*

<24h

•HBIG : 100 UI IM

• VACCIN IM 1 dose enfant

VACCIN IM 2ème dose

VACCIN IM 3ème dose

*en respectant

un minimum de 60 j entre 2è et 3è dose

(VACCIN IM)

Dose supplémentaire Pour <2kg, <32sem

Schéma vaccinal recommandé en France

Contrôle 1 à 4 mois après rappel (examen du 9ème mois) Respect de cette recommandation ?

Prévention de la transmission : séro-vaccination

Résultats d’une étude effectuée en consultation d’hépatologie

Recommandations (%)

Absence d’immunoglobulines anti-HBs Vaccination incomplète

Vaccination atypique Non vacciné

Absence de contrôle sérologique

17,3 11,7 8,9 3,9 93,9

Population: 89 femmes Ag HBs et leurs 201 enfants

Nombre d’enfants Ag HBs positif: n = 4 (2%)

I Grigoriu, JD Grangé, UEGW, 11/09

Transmission mère-enfant du VHB malgré séro-vaccination

• Une séro-vaccination bien conduite

 protection efficace chez # 95 % des nouveaux-nés

• Causes d’échec d’une sérovaccination bien conduite ? :

– Transmission in utero

– Transmission périnatale

– Virus mutants

Transmission in utero du VHB

• Fréquence :

– estimée par le % de nouveaux-nés étant Ag HBs + à la naissance, sur sang veineux périphérique

– 2 à 5% en Asie, mères le plus souvent Ag HBe+

• Mécanisme :

– passage transplacentaire du virus ?

– Favorisé par contractions/menaces d’accouchement prématuré

 Risque lié à l’amniocentèse?

• Risque de transmission par amiocentèse chez les femmes à forte charge virale (Wei YI et al, J Hepatol 2014) (placenta antérieurs ++)

Influence du mode d’accouchement sur la transmission verticale du VHB

301 enfants

Accouchement par voie basse

N=144

Forceps ou autres modes d’extraction

N=40

Césarienne N=117

Ig anti HBs à la naissance Vaccination à 1, 2 et 7 mois

Hépatite B chronique

Wang. Chin Med J 2002;115:1510-2

7,3% 7,7%

6,8%

Wang. Chin Med J 2002;115:1510-2

Transmission périnatale du VHB

malgré une sérovaccination bien conduite

• Facteurs explicatifs :

– importance de la charge virale +++

– accouchement difficile avec  durée de rupture des membranes

Copies/ml ADN du VHB chez la mère

Taux de transmission au NN (Ag HBs + à M12)

Yuan J, J viral hepatitis 2006

Transmission périnatale du VHB

malgré une sérovaccination bien conduite

• Quel seuil optimal : 6 logs?

4,91

0

3,02

5,46

9,62

0 2 4 6 8 10 12

toutes femmes

< 6 log 6.0-6.99 log 7.0-7.99 log > 8 log

Ta ux de tra nsm iss ion M -E

GR Han, AASLD 2011

ADN-VHB maternel (log copies/ml)

Prevention de la transmission intra-utérine du VHB par lamivudine – méta-analyse

AgHBs + à la naissance Lamivudine vs. contrôle OR = 0,38 [0,15 – 0,94]

ADN du VHB + à la naissance Lamivudine vs. contrôle

OR = 0,22 [0,12 – 0,40]

SHI Z et al, Obstet Gynecol 2010

Telbivudine en fin de grossesse pour la

prévention de la transmission périnatale du VHB

Résultats chez enfants

Han RG, AASLD 2010

Evolution de l’ADN chez les mères

190 femmes Ag HBs+, Ag Hbe+, ADN>6 log c/ml; étude non randomisée, Telbivudine 600 mg/j (20-30 s →4-24 s post partum) vs pas de traitement

ADN du VHB (log10 copies/ml)

p=0.134 p<0.001

% enfants Ag HBs+

p<0.001

p=0.004

Prevention de la transmission périnatale du VHB par telbuvidine – méta-analyse

DU Hépatites Virales 2015 Deng et al, Virology Journal 2012

Prévention de la transmission périnatale du VHB par Tenofovir

• Série de cas (CQ Pan et al, Dig Dis Sci 2012)

– 11 femmes Ag Hbe +, ADN-VHB ≥7 log UI/ml

– TDF : médiane de 10 semdiminution de la CV de 8,87 0,45 à 5,25 1,79 – Enfants séro-vaccinés à la naissance : tous AgHBs négatif à 28-36 sem après la

naissance (5 allaités); aucune malformation congénitale – Mères :

• Pas d’exacerbation définie par ALAT > 5 fois la valeur de base ou >10N

• Rebond de la CV >2 log copies chez toutes

• Etude observationnelle (AJ Greenup et al, J Hepatol 2014):

– 130 grossesses avec CV >7 logUI : 58 TDF, 52 LAM, 20 pas de ttt –  CV de 3.6 et 2.8 log UI respectivement; échec viral dans 3 et 18%

– Transmission ME : 2% et 0% vs 20% dans le groupe non traité

Analogues et risque malformatif

Première exposition aux ARV LAM TDF Tous les

analogues

1^er trimestre

Nombre d’anomalies /

naissances vivantes 91/3.089 14/606 126/4.329 Prévalence (IC₉₅) 2,9 %

(2,4-3,6)

2,3 % (1,3-3,9)

2,9 % (2,4-3,5) 2^e et 3^e trimestres

Nombre d’anomalies /

naissances vivantes 121/4.631 5/336 145/5.618 Prévalence (IC₉₅) 2,6 %

(2,2-3,1)

1,5 % (0,5-3,4)

2,6 % (2,2-3,0)

• Registre de déclaration volontaire des grossesses sous analogues

• Malformations fœtales dans la population générale (registre CDC) : 2,7 %

Brown RS et al. EASL 2009

• Majorité des patientes sont VIH + (multithérapies)

www.APRegistry.com

Allaitement et risque de transmission ?

• Etude prospective longitudinale non randomisée

• n=369 femmes AgHBs (+), 24% AgHBe(+)

• Ig anti HBs et vaccination complète, suivi 15 mois

• Lait maternisé : n=268

• Allaitement : n=101 (Durée moyenne 4.9 mois)

Hill, JB. Obstet Gynecol 2002;99:1049-52

Pas de risque !

Ag HB s(+ )

3% 0%

Allaitement - +

Prévention de la transmission intra-utérine ou périnatale du VHB

• Traitement par Tenofovir : (recommandation EASL)

– Niveau de risque B chez la femme enceinte pour la FDA – Large utilisation chez les femmes VIH +

• Bonne tolérance

• pas d’excès de malformations chez le NN

– Puissance anti-virale B – Bon profil de résistance

– Peu de données sur le risque d’exacerbation de l’hépatite B

– Très faible passage dans le lait maternel +++ (sous une forme non biodisponible) – Modification récente du RCP : « La prescription de fumarate de ténofovir

disoproxil peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire »^.

• L’allaitement ne représente pas un risque supplémentaire chez les NN séro-vaccinés, mais CI en cas de traitement de la mère par analogues ?

• Intérêt d’un dépistage chez la femme enceinte avant 6 mois++++