MACROLIDES ENDECTOCIDES

1

Rappel Classification

En fonction de leur spectre d’activité :

i. Antiparasitaires externes : Insecticides et Acaricides

ii. Macrolides endo-ectoparasiticides : endectocides

iii. Anthelminthiques (ou antiparasitaires internes)

• Nématodicides, actifs sur les vers ronds

• Les composés actifs sur les plathelminthes

• Ténicides, actifs sur les ténias

• Trématodicides, actifs sur les douves.

iv. Protisticides

LES MACROLIDES

ENDO-ECTO PARASITICIDES

(ENDECTOCIDES)

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST

2014-2015

_{Ensemble d’antibiotiques antiparasitaires} _{Avermectines et Milbémycines}

Origine naturelle (Streptomyces)

 _{S. avermitilis}  _Avermectines _{S. hygroscopus}  _{Milbémycines} Semi-synthèse

Endectocides = macrolides antiparasitaires

3

Définition

 Composés de structure hétérosidique

 Spectre d’activité antiparasitaire large

 Parasites externes (insectes et acariens)

 Parasites internes (nématodes)

 Toxicité aiguë limitée

4

« Endectocides » est un terme créé par les laboratoires pharmaceutiques, contraction des mots endo- et ecto-parasiticides.,

Importance

 _{Groupe majeur d’antiparasitaires}

 Utilisation large en médecine vétérinaire  _{50% du chiffre d’affaires de tous les}

antiparasitaires utilisés chez les animaux de production

Activité simultanée sur certains parasites

Externes et internes

Toxicité réduite pour mammifères

 1973 : Milbémycines

 Rôle acaricide et insecticide dans la protection des récoltes

 Propriétés anthelminthiques ne sont perçues que lors de l’avènement des avermectines

 1979 : Avermectines

 Provenant d’un échantillon de sol collecté au Japon  Activité antiparasitaire mise en évidence

par un test in vivo sur des souris parasitées

HISTORIQUE

6

Avermectin :

 1980 : Utilisation milbémycines et avermectines chez les animaux de rente

 1989 : Moxidectine  2000 : Sélamectine

HISTORIQUE

 La nouveauté consiste en la capacité des lactones macrocycliques à traiter et à éliminer ectoparasites et endoparasites

 ENDECTOCIDES

INTRODUCTION

1. PHARMACIE CHIMIQUE 1.1. Structure chimique

1.2. Propriétés physiques et chimiques 2. PHARMACOLOGIE

2.1. Pharmacocinétique

2.2. Activité antiparasitaire

2.3. Effets indésirables ou toxiques 3. THERAPEUTIQUE

3.1. Indications et contre-indications 3.2. Formes pharmaceutiques

8

INTRODUCTION

1. PHARMACIE CHIMIQUE

1.1. Structure chimique

1.2. Propriétés physiques et chimiques 2. PHARMACOLOGIE

2.1. Pharmacocinétique

2.2. Activité antiparasitaire

2.3. Effets indésirables ou toxiques 3. THERAPEUTIQUE

3.1. Indications et contre-indications 3.2. Formes pharmaceutiques

9

Avermectines Milbémycines

Endectocides

10

1.1. Structure chimique et classification

1 O

 Avermectines et Milbémycines

1.1. Structure chimique et classification

1

O

12

O

i. Substituants constants ii. Substituants variables

 Avermectines et Milbémycines

OH 1 O O O 13 16

Cycle hexo- furane

O H

Noyau furane

5

13

i. Substituants

constants

OH 1 O O O 14 16

Cycle hexo- furane

O H Noyau furane 5 23 22 O O Ethers cycliques Dérivés de l’oxacyclohexane 17 13

i. Substituants

constants

OH 1 O O O 15 16

Cycle hexo- furane

O H Noyau furane 5 ∆ nombreuses O O 23 22 Ethers cycliques Dérivés de l’oxacyclohexane

X

2

oses

ii. Substituants

variables

 5 avermectines en médecine vétérinaire

 Abamectine

 Ivermectine (Chef de file)

 Doramectine  Eprinomectine  Sélamectine

16

1.1. Structure chimique et classification

17

 Abamectine

ENZEC ®

 Seul composé naturel mélange :  22-23 avermectine B1a  22-23 avermectine B1b OH 13 1 O O O 16 ₁₇ O 2 oses O 23 22 OH

18 (IVOMEC ®₎ 22-23 dihydroavermectine B1a R = C2H5 22-23 dihydroavermectine B1b R = CH3 (min 80%) (max 20%) OH 13 1 O O O 16 ₁₇ O 2 oses O 23 22 OH R CH3  Ivermectine

19 OH 13 1 O O O 16 ₁₇ O 2 oses O 23 22 OH 25 (DECTOMAX®₎  Doramectine

20 NH O OH 13 1 O O O 16 ₁₇ O 2 oses O 23 22 OH (EPRINEX®₎  Éprinomectine

21 OH 13 1 O O O 16 ₁₇ O 1 ose O 23 22 5 N-OH (REVOLUTION®₎  Sélamectine

 2 Milbémycines

 Milbémycine-oxime  Moxidectine

22

1.1. Structure chimique et classification

ii. Milbémycines

 Milbémycine-oxime INTERCEPTOR®  Moxidectine CYDECTINE® O 1 O O O O N CH3 C C CH CH3 CH3 H CH3 CH3 H H 23 25 13

ii. Milbémycines

1.1. Structure chimique et classification

25  Naturelle  Streptomyces  S. avermitilis : Avermectines  S. hygroscopus : Milbémycine oxime  Semi-synthèse  Abamectine  Ivermectine H2 R 22 O 1 O O O 23 13 CH3 Ivermectine

2. Origine & préparation

 Liposolubilité et neutralité

 Les macrolides endectocides sont des substances

liposolubles et neutres

 Préparation de solutions dans des solvants organiques

 Affinité élevée pour le système nerveux des insectes

26

1.2. Propriétés physiques et chimiques

 _Instabilité

 _{Présence doubles liaisons}

 Sensibilité à l’oxydation (lumière)

_{Conservation solutions organiques dans flacons} teintés

 _{Présence fonction lactone}  _{Sensibilité à l’hydrolyse}

Biodégradabilité dans environnement rapide

27

1.2. Propriétés physiques et chimiques

INTRODUCTION

1. PHARMACIE CHIMIQUE 1.1. Structure chimique

1.2. Propriétés physiques et chimiques

2. PHARMACOLOGIE

2.1. Pharmacocinétique

2.2. Activité antiparasitaire

2.3. Effets indésirables ou toxiques 3. THERAPEUTIQUE

3.1. Indications et contre-indications 3.2. Formes pharmaceutiques

28

 Conditionnée par :  _{Liposolubilité}  _{Caractère neutre}  Stabilité 29

2.1. Pharmacocinétique

MACROLIDES ENDECTOCIDES

Voie orale

Voie parentérale (S/C)

Voie transcutanée

Utilisation systémique dans des formes galéniques transdermiques (solutions “spot on” ou “pour on”).

30

2.1. Pharmacocinétique

MACROLIDES ENDECTOCIDES

 Résorption voie sous-cutanée plus complète et plus lente que la résorption digestive

 Taux plasmatiques plus durables

 _{Biodisponibilité parentérale d’environ 60 %,}

supérieure biodisponibilité orale

 _{Effet retard obtenu par voie sous-cutanée}

 Allonge la durée d’action : 4 à 5 j



Résorption

31

2.1. Pharmacocinétique

 Large

 _{Tissus peu vascularisés ( peau)}

 Atteindre les larves localisées dans les tissus les plus profonds

Tissus riches en lipides (foie et tissu adipeux)

 Traverse barrière hémato-méningée

Immédiatement rejetés par des pompes à efflux

32



Distribution

2.1. Pharmacocinétique

 Peu de biotransformations

Persistance assez longue dans l’organisme

33



Biotransformations

2.1. Pharmacocinétique

Lente

 Demi-vies plasmatiques : 3 jours (Ruminants)

Voie biliaire

Cycle entéro-hépatique

Persistance dans l’organisme.

34



Élimination

2.1. Pharmacocinétique

Lait

 Sauf Eprinomectine

 Temps d’attente nul (Lait)

Formulations « Pour On » :

persistance 2 x plus longue que solutions injectables

35



Élimination

2.1. Pharmacocinétique



Mécanisme d’action

 Les macrolides antiparasitaires interfèrent avec les

canaux à chlorures

 Principalement glutamate-dépendants

 Secondairement GABA-dépendants des synapses

Provoquant leur ouverture

36

2.2. Activité anti-parasitaire

 Ils augmentent ainsi la perméabilité des membranes

neuronales aux ions chlorures, ce qui conduit à une hyperpolarisation

 perturbation du passage influx nerveux

 Cette action surtout adulticide se traduit par une paralysie

spastique et la mort du parasite dans un délai de 24 h

37



Mécanisme d’action

2.2. Activité anti-parasitaire

Canal à chlorures Glutamate et son récepteur Cl - + + Cl - Cl _- 38



Mécanisme d’action

2.2. Activité anti-parasitaire

MACROLIDES ENDECTOCIDES

Ectoparasiticides : insecticides, acaricides

_{Endoparasiticides : nématodicides}

Sensibilité Hypoderma bovis ( L4) + microfilaires

Dirofilaria immitis Très large 39



Spectre antiparasitaire

2.2. Activité anti-parasitaire

MACROLIDES ENDECTOCIDES

Aucune activité sur cestodes et trématodes

SN peu développé !

Absence de récepteurs GABA-ergiques

 Résistance naturelle aux endo-ectoparasiticides

40



Spectre antiparasitaire

2.2. Activité anti-parasitaire

 Toxicité Faible chez animal : Indice thérapeutique ≈ 10 à 20

La localisation des récepteurs GABA dans le SNC des mammifères

L’absence de diffusion de ces molécules dans le SNC

L’absence de récepteurs au glutamate chez les mammifères Expliquent la faible toxicité des endo-ectoparasiticides chez les animaux supérieurs.

41

MACROLIDES ENDECTOCIDES

2.3. Effets indésirables ou toxiques

 Accidents de toxicité graves, voire mortels

 Lors d’utilisation hors AMM chez le chien de spécialités injectables à base d’ivermectine prévues pour bovins

 Si dose > 50 µg/kg

_{Colley et races brachycéphales}

Perméabilité de la barrière hémato-méningée

par absence de pompe à efflux (glycoprotéine P) Gène MDR1 !!!

42

MACROLIDES ENDECTOCIDES

2.3. Effets indésirables ou toxiques



_{Troubles nerveux}

 _{En hyper chez carnivores}

 Trémulations musculaires, opisthotonos,

mydriase, nystagmus, hypersalivation  _{En hypo chez bovins}

 _{Prostration, ataxie, troubles d’équilibre}

43

MACROLIDES ENDECTOCIDES

2.3. Effets indésirables ou toxiques

 LMRs définies (Viande)

 Ivermectine, chez bovins, ovins et équins

 Abamectine, la doramectine, l’éprinomectine et la moxidectine chez espèces cibles.

 Pas de LMR. pour le lait

 Sauf : Éprinomectine et moxidectine

_{VL : Autorisation administrative d'usage Ivermectine}

à la microdose (20 µg/kg au lieu de 200 µg/kg)

(très grande sensibilité des larves d’hypoderme)

Toxicité pour consommateur

44

MACROLIDES ENDECTOCIDES

2.3. Effets indésirables ou toxiques

Note de service N° 742/200 (et avenants)

du Directeur Général des Services Vétérinaires de Tunisie (28 Mars 2006) Avermectines Abamectine _Bovin Ovins Lait Pas de LMRs Ivermectine

Interdiction d’utilisation de fait chez VL ₄₅

Toxicité pour consommateur

MACROLIDES ENDECTOCIDES

Résidus et temps d'attente

 Temps d’attente (viande) longs

 4 à 6 semaines

Potentialité mutagène sur animal de laboratoire

46

Toxicité pour consommateur

MACROLIDES ENDECTOCIDES

Résidus et temps d'attente

 _{Action sur la faune du sol}

 _{Vers de terre, coléoptères, coprophages (bousiers)}  Sensibilité des poissons et organismes aquatiques



Toxicité pour environnement

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INTRODUCTION

1. PHARMACIE CHIMIQUE 1.1. Structure chimique

1.2. Propriétés physiques et chimiques 2. PHARMACOLOGIE

2.1. Pharmacocinétique

2.2. Activité antiparasitaire

2.3. Effets indésirables ou toxiques

3. THERAPEUTIQUE

3.1. Indications et contre-indications 3.2. Formes pharmaceutiques

48



Insecticides, acaricides et

+++

+++

+++

+++

+++

MACROLIDES ENDECTOCIDES

3.1. Indications



Nématodicides

Ascaris Dirofalaria _immitis

50

MACROLIDES ENDECTOCIDES

3.1. Indications

 Maladies parasitaires externes

 Entomoses : puces, varron, poux

 _{Acarioses : gale des oreilles,}

démodécie canine

 Maladies parasitaires internes

 Nématodoses digestives des bovins, ovins et carnivores  Prévention de la dirofilariose (ivermectine : 6 µg/kg) Demodex canis 51

MACROLIDES ENDECTOCIDES

3.1. Indications

Avantages/Inconvénients

Inconvénients (

I

)

Avantages (

A

)

MACROLIDES ENDECTOCIDES



Présentations injectables

Solutés hydro-alcooliques ou huileux injectables



Présentations à usage externe et action systémique

Solutions « pour on »



Présentations orales

Pâtes orales (chevaux)

Solutés hydro-alcooliques buvables

Comprimés (carnivores)

53

MACROLIDES ENDECTOCIDES

3.2. Formes pharmaceutiques

DENOMINATION COMMUNE

Solution injectable Solution externe

Syst. relargage progr. Solution orale comprimés Solution injectable pour on Solution injectable Solution externe FORMULATION GALÉNIQUE Ivermectine Doramectine Abamectine Éprinomectine ₅₄

MACROLIDES ENDECTOCIDES

DENOMINATION COMMUNE Solution injectable Solution externe Solution orale Comprimés FORMULATION GALÉNIQUE Moxidectine Milbémycine- oxime 55

MACROLIDES ENDECTOCIDES