ANGIOLOGIE- HÉMOSTASE
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Traitement antithrombotique combiné : doit-on ajouter un antiplaquettaire
à un patient anticoagulé ?
Les médicaments antithrombotiques sont régulièrement prescrits pour le traitement et la prévention d’événements thromboembo
liques veineux ou artériels. La coprescription d’un anticoagulant et d’un antiplaquettaire se retrouve fréquemment en pratique quotidienne, même si les preuves d’un bénéfice associé à un tel traitement sont limitées, alors que l’augmentation du risque hémorragique est bien établie. Cet article a donc pour but de revoir les situations dans lesquelles un ou plusieurs antiplaquet
taires sont indiqués chez des patients anticoagulés au long cours.
La perspective de l’adaptation et de la personnalisation du trai
tement antithrombotique en fonction des caractéristiques des patients est également abordée.
Combined antithrombotic treatment : do we have to add an antiplatelet drug
to an anticoagulated-patients ?
Antithrombotic drugs are regularly prescribed for the treatment and prevention of venous or arterial thromboembolic events. The co-prescription of an anticoagulant and antiplatelet drug is frequent in daily practice even if evidence of benefit associated with such an association is limited, while the increased bleeding risk is well established. The aim of this article is to review the situations where antiplatelet drugs are indicated in patients already treated with long-term anticoagulants. The perspective of adapting and personalizing antithrombotic therapy according to each patient’s characteristics is also discussed.
INTRODUCTION
Les antithrombotiques font partie des médicaments les plus prescrits. Ils sont utilisés pour la prévention et le traitement d’événements thromboemboliques veineux ou artériels ; les anticoagulants oraux (ACO) sont généralement indiqués pour les thromboses survenant dans un milieu à faible contrainte de cisaillement (comme dans la maladie thromboembolique veineuse (MTEV) ou la fibrillation atriale (FA)), alors que les antiplaquettaires (AP) le sont essentiellement dans la maladie athérothrombotique où les plaquettes jouent un rôle majeur dans la survenue d’événements ischémiques.1 La question de l’association entre ACO et AP se pose lors de la présence de deux pathologies relevant chacune d’un des deux traitements.
La coprescription d’un ACO et d’un AP est relativement fré- quente et peut atteindre 40 % dans certaines cohortes.2,3 Ce taux est probablement beaucoup plus élevé que le taux attendu si les recommandations en vigueur sont suivies ; une analyse récente de 765 patients avec FA ayant à la fois un ACO et un ou plusieurs AP a montré que l’association était justifiée dans seulement 4,7 % des cas.4 Ceci est problématique étant donné le risque hémorragique nettement accru, associé à ce double traitement antithrombotique. Une méta-analyse de 10 études comprenant 4180 patients a notamment mis en évidence une augmentation de presque 50 % du risque d’hémorragie majeure lors de cette association.5 Une bonne sélection des patients est donc primordiale.6
Cet article a donc pour but de revoir les situations dans lesquelles un ou plusieurs AP sont indiqués chez des patients anticoagulés au long cours. La perspective de l’adaptation du traitement antithrombotique en fonction des caractéristiques des patients est également abordée.
INSUFFISANCE ARTÉRIELLE DES MEMBRES INFÉRIEURS
Le traitement AP fait partie intégrante de l’arsenal théra- peutique chez les patients avec insuffisance artérielle des membres inférieurs (IAMI) symptomatique, le clopidogrel étant probablement l’antithrombotique pour lequel nous avons le plus de données convaincantes.7 En revanche, l’effi- cacité de l’ACO dans cette pathologie par rapport à un AP n’est pas clairement établie. L’étude WAVE a évalué l’efficaci- té et la sécurité de l’association d’un ACO par antivitamine K (AVK) et d’un AP par rapport à un AP seul chez plus de 1600 patients claudicants.8 L’étude n’a pas montré de béné- fice additionnel du traitement combiné avec par contre une augmentation du risque hémorragique menaçant la vie d’en- viron 3 fois.8
Etant donné le risque hémorragique nettement accru de cette association, les recommandations européennes les plus ré- centes proposent d’éviter le traitement AP chez les patients avec IAMI stable chez qui un ACO est indiqué.9
IAMI et revascularisation chirurgicale
L’étude BOA a étudié l’efficacité de l’ACO par rapport à l’aspirine chez plus de 2500 patients après un pontage infra-inguinal durant un suivi de deux ans.10 Cette étude n’a pas montré de différence en termes de perméabilité du pontage ni de mortalité Dr JEAN TERRIERa, Prs JEANLUC RENYa et PIERRE FONTANAb
Rev Med Suisse 2018 ; 14 : 2193-7
a Service de médecine interne générale, HUG, 1211 Genève 14, b Service d’angiologie et hémostase, HUG, 1211 Genève 14
jean.terrier@hcuge.ch | jean-luc.reny@hcuge.ch | pierre.fontana@hcuge.ch
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et le traitement par un ACO a été associé à un doublement du risque d’hémorragies majeures. Une autre étude, plus mo- deste, a évalué l’association d’un ACO par AVK et aspirine par rapport à de l’aspirine uniquement après un pontage11 et montré une augmentation du risque d’hémor ragie majeure sans bénéfice en termes de perméabilité, hormis dans un petit sous-groupe de pontages prothétiques sous- poplités.
Dans l’ensemble, les recommandations européennes ne pro- posent pas d’ajouter un AP après un pontage chez les patients devant être par ailleurs anticoagulés.9
IAMI et revascularisation percutanée
Après la mise en place d’un stent au niveau des membres infé- rieurs, l’attitude concernant le régime antithrombotique est analogue à celle chez les patients avec stent coronarien, à savoir que la prescription d’un AP est proposée, même chez les patients anticoagulés. L’association doit cependant être la plus courte possible (généralement un mois) et avec un seul AP (aspirine ou clopidogrel), et comprendre également une protection gastrique.9 La prescription d’une triple thérapie (ACO avec aspirine et clopidogrel) doit être exceptionnelle et discutée de cas en cas lors de lésions à très haut risque throm- botique. En cas d’association avec un AP et si l’ACO est un AVK, l’INR cible devrait être idéalement entre 2 et 2,5 (sauf pour les patients avec valves cardiaques mécaniques) en sachant qu’un équilibre avec un objectif aussi étroit est diffi- cile à atteindre.9 Si le traitement ACO est un anticoagulant oral direct (ACOD), il n’y a pas d’adaptation posologique à faire, hormis celle recommandée habituellement (la plupart du temps en fonction de l’indication et des caractéristiques clinicobiologiques du patient).
MALADIE CORONARIENNE
Maladie coronarienne en dehors d’une revascularisation percutanée
Plusieurs études relativement anciennes ont comparé l’effi- cacité d’un traitement par AVK par rapport à l’aspirine ou à la bithérapie chez des patients coronariens, en général après un syndrome coronarien aigu. La plus importante est l’étude WARIS-II.12 Cette étude a montré que le traitement par un ACO seul était associé à une diminution d’environ 20 % des événements cardiovasculaires ischémiques par rapport au traitement par aspirine, mais avec un risque d’hémorragie majeure multiplié par 4. L’ajout de l’aspirine n’apportait aucun bénéfice dans cette étude et une méta-analyse de plus de 25 000 patients a confirmé l’absence de bénéfice en termes d’événements ischémiques de l’ajout de l’aspirine au traite- ment ACO et l’augmentation du risque hémorragique de la bithérapie par rapport à l’aspirine seule.13
Les patients avec une maladie coronarienne stable sans stent récent et qui ont une indication à être anticoagulés ne bénéfi- cient donc pas d’un traitement AP additionnel. L’adjonction de l’aspirine à l’anticoagulation est tout de même proposée pendant un an après un syndrome coronarien aigu sans mise en place de stent chez les patients à faible risque hémorra- gique et chez les patient ayant eu un pontage aortocoronarien (PAC).14
Syndrome coronarien aigu et mise en place de stent
L’association entre l’aspirine et un anti-P2Y12 après mise en place d’un stent coronarien reste le traitement de référence pour les patients non anticoagulés antérieurement.15 L’ajout d’un ou plusieurs AP au traitement ACO est donc clairement indiqué dans ce contexte, en évitant bien sûr les anti-P2Y12 de dernière génération (prasugrel et ticagrélor). Etant donné le risque de saignement accru, plusieurs études ont évalué la possibilité soit d’ajouter un seul AP,16 soit de diminuer l’inten- sité de l’ACO pour les patients traités par ACOD pour une
FA.17,18 Ces études ont montré de manière attendue que la
diminution du régime antithrombotique était associée à un risque hémorragique moindre. En revanche, et surtout pour les études avec les ACOD qui n’ont pas la puissance statis- tique requise, il n’est pas possible d’affirmer que la protection thromboembolique en relation avec une FA soit assurée avec une plus faible dose d’ACO.
Les recommandations européennes les plus récentes pro- posent de limiter l’association ACO et AP à une année et de poursuivre avec un ACO seul par la suite.15,19 Les ACOD devraient être utilisés au plus faible dosage validé dans les études de phase III lorsque cela est possible, en fonction des critères habituels dans la prévention de la FA (âge, poids et/ou fonction rénale pour les xabans et la plus faible dose validée pour le dabigatran (110 mg 2x/j)).15,19 L’INR devrait se situer idéalement entre 2 et 2,5 en cas d’utilisation des AVK (sauf si valve mécanique).15,19 L’ajout d’un seul AP (de préférence le clopidogrel) durant cette période peut être envisagé pour les patients à très haut risque hémorragique. Chez les patients à plus faible risque hémorragique, une bithérapie AP (aspirine et clopidogrel) en plus de l’ACO est proposée pour au mini- mum un mois et peut s’étendre jusqu’à six mois en cas de risque ischémique élevé.15,19
ACCIDENT VASCULAIRE CÉRÉBRAL D’ORIGINE ARTÉRIO-ARTÉRIELLE ET INTERVENTION DE REVASCULARISATION
Plusieurs études randomisées contrôlées ont comparé l’effi- cacité de l’aspirine par rapport à une anticoagulation par AVK dans la prévention secondaire des accidents vasculaires céré- braux (AVC) ou des accidents ischémiques transitoires (AIT) d’origine artério-artérielle présumée ou avérée. Une méta- analyse incluant 5762 patients de 8 études a montré que les AVK n’offraient pas de bénéfice en termes d’événements vasculaires et étaient grevés d’un risque hémorragique deux fois plus important.20 Chez les patients porteurs de stent carotidien, une bithérapie AP par aspirine et clopidogrel est recommandée pour un mois et l’aspirine doit être poursuivie à vie.21 Cependant, il n’existe actuellement pas de données et donc pas de recommandations concernant l’ajout d’un AP chez les patients anticoagulés après une procédure de r evascularisation (stent carotidien ou endartériectomie). Les cliniciens se basent donc sur des consensus d’experts au niveau local. Aux Hôpitaux universitaires de Genève, l’endar- teriectomie a tendance à être privilégiée chez les patients anticoagulés afin d’éviter une triple thérapie antithrom- botique. Si la pose d’un stent s’avère nécessaire, une triple thérapie par aspirine, clopidogrel et ACO est généralement
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limitée à un mois pour ne poursuivre ensuite que l’aspirine et l’ACO pendant six à douze mois, puis l’ACO seul.
VALVES CARDIAQUES MÉCANIQUES
Les valves cardiaques mécaniques sont bien sûr une indica- tion claire à une anticoagulation par AVK, en visant un INR cible qui peut varier en fonction de la présence de facteurs de risque additionnel (position de la valve, type de valve, fonction cardiaque).22 Le bénéfice de l’ajout d’un AP (aspi- rine dans la grande majorité des cas) n’est pas clair, en particulier chez les patients qui n’ont pas de maladie athé- rothrombotique concomitante. Une méta-analyse a montré un bénéfice de la bithérapie en termes d’événements throm- boemboliques et même de la mortalité par rapport à un ACO seul, tout en augmentant le risque d’hémorragie majeure de 60 % environ.23 Alors que les recommandations améri- caines proposent de l’aspirine à tous les patients avec une valve mécanique en plus de l’anticoagulation,24 les recom- mandations européennes ne proposent d’envisager cette bithérapie que s’il existe une maladie athérothrombotique concomitante, ou que le patient a présenté un événement thromboembolique sous ACO, en particulier si le risque hémorragique est faible.22
ADAPTATION DU TRAITEMENT
ANTITHROMBOTIQUE EN FONCTION DES CARACTÉRISTIQUES CLINIQUES
Il reste actuellement difficile d’identifier de manière fiable les patients traités par antithrombotiques à risque d’événements thrombotiques ou hémorragiques. En effet, les cofacteurs utilisés dans les différents scores existants tels que l’hyper- tension, l’âge ou le diabète sont des facteurs de risque tant
pour les événements thrombotiques que pour les saigne- ments. Par ailleurs, d’autres facteurs pertinents comme le métabolisme hépatique des médicaments et les interactions médicamenteuses ne sont pas pris en compte pour quantifier ces risques.25,26 Finalement, les dosages reconnus actuelle- ment pour une molécule sont limités à ceux utilisés dans les études randomisées contrôlées. Certaines données tendent à montrer que les concentrations plasmatiques des ACOD et des inhibiteurs du récepteur P2Y12 sont associées aux évé- nements cliniques, raison pour laquelle la prédiction du profil pharmacocinétique des antithrombotiques pourrait être pertinente pour mieux cerner le profil de risque pour un patient donné et ainsi choisir les molécules optimales.27,28 Ceci est désormais possible grâce à l’avènement récent de logiciels de modélisation reconnus par les instances gouver- nementales telles que la Food and Drug Administration (FDA) et l’Agence européenne des médicaments (EMA), qui se basent sur des données in vitro et in vivo telles que les modèles pharmacocinétiques physiologiques (PBPK) et de population (POPPK).29,30 Ces outils permettent de caractériser la relation entre la dose, la concentration de médicament et l’effet observé, et d’identifier ainsi les facteurs susceptibles de modifier les concentrations. Ces outils font intervenir des modèles in silico et sont également basés sur des données cliniques.
Le but à terme est de pouvoir proposer au clinicien une probabilité de sous et surdosage pour chaque antithrombo- tique disponible dans une indication donnée en se basant sur les caractéristiques physiologiques individuelles des patients (âge, sexe, poids, fonction rénale, fonction hépatique, acti- vités enzymatiques et comédications). Cet outil permettrait d’implémenter une aide à la prescription personnalisée des antithrombotiques et représenterait donc une avancée cli- nique majeure. La validation d’un tel outil chez les patients hospitalisés est actuellement à l’étude (OptimAT study ; NCT03477331).
Situation clinique Indication à un traitement antiplaquettaire en plus
de l’anticoagulation ? Commentaires
Artériopathie périphérique9 X Non en cas d’IAMI stable ou de revascularisation chirurgicale
X Oui en cas de geste percutané si pas à haut risque hémorragique (durée d’un mois en général ; aspirine ou clopidogrel)
X Triple thérapie exceptionnellement en cas de risque thrombotique élevé et faible risque hémorragique
SCA aigu avec stent15,19 X Oui pour une année après la pose d’un stent en évitant les anti-P2Y12 de dernière génération (prasugrel et ticagrélor)
X Un seul AP (de préférence le clopidogrel) peut être envisagé pour les patients à très haut risque hémorragique
X Chez les patients à plus faible risque hémorragique, une bithérapie AP (aspirine et clopidogrel) en plus de l’ACO pour au minimum un mois qui peut s’étendre jusqu’à 6 mois en cas de risque ischémique élevé
X Les ACOD devraient être utilisés au plus faible dosage validé dans les études de phase III lorsque cela est possible, en fonction des critères habituels dans la prévention de la FA (âge, poids et/ou fonction rénale pour les xabans et la plus faible dose validée pour le dabigatran (110 mg 2x/j))
SCA traité conservativement ou
après pontage aorto-coronarien14 X ACO + AP (aspirine ou clopidogrel) pour une durée d’une année, puis un ACO seul
Maladie coronarienne stable15,19 X (> 1 an après le dernier SCA ou stent) : pas d’indication à l’ajout d’un AP Valves22 X Bithérapie à envisager uniquement en présence d’une maladie
athérothrombotique concomitante ou d’événements thrombotiques sous AVK selon les recommandations européennes
X Oui à tous les patients (aspirine) avec une valve mécanique en plus de l’anticoagulation selon recommandations américaines
AVC artério-artériel X Pas de recommandations existantes
TABLEAU 1 Propositions sur les associations antiplaquettaire(s)-anticoagulant selon la situation clinique ACOD : anticoagulants oraux direct ; SCA : syndrome coronarien aigu ; AP : antiplaquettaire ; IAMI : insuffisance artérielle des membres inférieurs ; AVC : accident vasculaire cérébral.
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CONCLUSION
Les indications à la prescription combinée d’un anticoagulant oral et de médicaments antiplaquettaires restent à ce jour limitées en raison du peu de données existantes ( tableau 1).
De plus, les rares études disponibles ne tiennent pas compte des situations retrouvées fréquemment dans la réalité con- cernant les patients âgés, polymorbides, polymédiqués et présentant des événements thrombotiques ou hémorragiques récidivants par exemple. De plus, la question du bénéfice de l’ajout d’un ou plusieurs AP à une anticoagulation orale pro- phylactique avec un ACOD au long cours suite à un premier épisode de MTEV idiopathique (par apixaban 2,5 mg 2x/j ou rivaroxaban 10 mg 1x/j) reste inconnue. Dans tous les cas, si la décision de traiter avec une bithérapie ou une tri thérapie est prise, une réévaluation de ce double ou triple traitement doit être effectuée régulièrement, et l’association doit être remise en question en fonction de l’anamnèse intermédiaire et de l’indication. Le développement récent des modèles de simu- lation pharmacocinétique pourrait permettre d’individualiser le choix des molécules ACO et AP, de même que leur dose, pour limiter au mieux le risque hémorragique tout en conser-
vant une efficacité sur la prévention des événements throm- botiques.
Conflit d’intérêts : Le Dr Jean Terrier ne déclare aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
Le Pr Jean-Luc Reny a reçu un soutien financier pour un congrès par Bayer et le Pr Pierre Fontana a reçu un soutien financier pour un congrès par Bayer et Sobi.
Les preuves d’un bénéfice associé à une combinaison d’antiplaquettaire(s) et d’un anticoagulant sont limitées, alors que l’augmentation du risque hémorragique est bien établie
L’association d’un anticoagulant et d’un ou plusieurs antipla- quettaires doit être envisagée après la mise en place d’un stent, mais pour une durée limitée, et dans certaines situations chez les patients avec valves cardiaques mécaniques
L’avènement des modèles de prédictions pharmacocinétiques (PBPK et POPPK) pourrait permettre une prescription personna- lisée des antithrombotiques dans le futur
IMPLICATIONS PRATIQUES
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* à lire
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