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Punto de mira Inyecciones peligrosas en el mundo en desarrollo y propagacio n de pato genos transmitidos por la sangre: revisio n

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Punto de mira

Inyecciones peligrosas en el mundo en desarrollo y propagacioÂn de patoÂgenos transmitidos

por la sangre: revisioÂn

L. Simonsen,

1

A. Kane,

2

J. Lloyd,

3

M. Zaffran

4

y M. Kane

5

Se sospecha que las inyecciones peligrosas son habituales en los paõÂses en desarrollo. Llevamos a cabo una revisioÂn de la literatura para cuantificar la prevalencia de esas inyecciones y evaluar la carga de morbilidad por infecciones transmitidas por la sangre atribuible a esa praÂctica. La informacioÂn cuantitativa utilizada sobre el uso de inyecciones y las inyecciones peligrosas (definidas como la reutilizacioÂn de jeringas o agujas entre pacientes sin ninguna medida de esterilizacioÂn) procede de la revisioÂn de trabajos publicados y de informes ineÂditos de la OMS. La transmisibilidad de los virus de las hepatitis B y C y de la inmunodeficiencia humana (VIH) se estimo a partir de los datos de estudios sobre las lesiones por puntas de aguja. Por uÂltimo, se evaluaron todos los estudios epidemioloÂgicos que relacionaban las inyecciones peligrosas y las infecciones transmitidas por la sangre a fin de determinar la carga atribuible de infecciones de transmisioÂn hematoÂgena. Se estimo que, como promedio, cada persona del mundo en desarrollo recibe 1,5 inyecciones cada anÄo. Sin embargo, los ninÄos al cuidado de instituciones especiales y los ninÄos y adultos enfermos u hospitalizados, incluidos los infectados por el VIH, se ven expuestos a menudo a 10±100 veces esa cantidad. Como promedio, un 95% de las inyecciones son terapeÂuticas, pero la mayorõÂa de ellas se consideran innecesarias. Al menos un 50% de las inyecciones eran peligrosas en 14 de 19 paõÂses (representativos de cinco regiones del mundo en desarrollo) para los que se disponõÂa de datos. En 18 estudios se informaba de una relacioÂn convincente entre las inyecciones peligrosas y la transmisioÂn de las hepatitis B y C, el VIH y los virus EÂbola y Lassa. En cinco estudios se atribuõÂa el 20%±80% de los nuevos casos de hepatitis B a inyecciones peligrosas, mientras que en tres se identificaba esta praÂctica como un mecanismo importante de transmisioÂn de la hepatitis C.

En conclusioÂn, las inyecciones peligrosas son habituales en la mayorõÂa de las regiones del mundo en desarrollo, lo que entranÄa un riesgo importante de propagacioÂn de cualquiera de los patoÂgenos transmitidos por la sangre. Esa praÂctica explica actualmente un porcentaje considerable de todos los casos nuevos de hepatitis B y C. Es necesario abordar inmediatamente esta situacioÂn, como un problema polõÂtico y normativo, definiendo claramente las responsabilidades a nivel mundial, nacional y comunitario.

ArtõÂculo publicado en ingleÂs en elBulletin of the World Health Organization, 1999,77(10): 789±800.

IntroduccioÂn

La OMS estima que cada anÄo se venden al menos 12 mil millones de jeringas para la administracioÂn de inyecciones y que se realizan aproximadamente mil millones de inyecciones anuales durante los progra- mas de vacunacioÂn infantil (1).

En los paõÂses industrializados, ya a principios del siglo XX era evidente que las inyecciones

peligrosas pueden propagar las infecciones transmi- tidas por la sangre. Por ejemplo, en 1917 se declaro entre soldados de Gran BretanÄa un brote de paludismo que se relaciono con tratamientos anti- sifilõÂticos administrados en inyeccioÂn (2). En una memoria de 1945 del Ministerio de Sanidad del Reino Unido, se concluõÂa que la hepatitis võÂrica tras el tratamiento con inyecciones «se transmitio por restos de sangre transferidos de un paciente a otro a traveÂs de jeringas y agujas» (3). Los brotes de ictericia surgidos tras las campanÄas de inyecciones de los decenios de 1940 y 1960 entre miembros de la Royal Air Force britaÂnica que recibieron varias vacunas dejaron clara la relacioÂn entre la infeccioÂn y las inyecciones, para las que se reutilizaron las jeringas despueÂs de cambiar uÂnicamente la aguja (4). Esta observacioÂn se ha visto corroborada por estudios de laboratorio que demuestran la contaminacioÂn de las jeringas debido a la presioÂn negativa generada al retirar la aguja (5, 6). Tras deÂcadas de conocimiento

1Funcionario meÂdico. Vigilancia de las Enfermedades Transmisibles y Respuesta, OrganizacioÂn Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza.

2Trinity College, Duke University, Durham, NC, EE.UU.

3Funcionario teÂcnico, Vacunas y otros Productos BioloÂgicos, OrganizacioÂn Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza.

4Oficial de programa, Vacunas y otros Productos BioloÂgicos, OrganizacioÂn Mundial de la Salud, 1211 Ginebra 27, Suiza.

(correo electroÂnico: zaffranm@who.ch)

5Director, Bill and Melinda Gates Children's Vaccines Program, Program for Appropriate Technology in Health, Seattle, EE.UU.

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de los riesgos que entranÄan las inyecciones peligrosas, la comunidad meÂdica de los paõÂses industrializados termino por adoptar la polõÂtica de «una jeringa esteÂril y una aguja esteÂril para cada paciente» (4). Con la llegada de las jeringas desechables, en los paõÂses industrializados el problema quedo reducido funda- mentalmente a las lesiones por puntas de aguja entre el personal sanitario y al uso compartido de agujas entre los consumidores de drogas por võÂa intrave- nosa, con un riesgo residual para la poblacioÂn general en las intervenciones meÂdicas y odontoloÂgicas (7).

Por el contrario, la poblacioÂn general de los paõÂses en desarrollo sigue corriendo el riesgo de contraer enfermedades transmitidas por la sangre debido a inyecciones peligrosas (1, 8). Varios estudios han demostrado que son un factor de riesgo muy importante en los brotes de infecciones transmitidas por la sangre (9±12). Pero el problema no se limita a brotes ocasionales; en los paõÂses en desarrollo, las inyecciones peligrosas ocasionan diariamente un nuÂmero constante de casos de enfermedades de transmisioÂn hematoÂgena que quedan sin identificar.

MeÂtodos

Realizamos una buÂsqueda sistemaÂtica de la docu- mentacioÂn publicada en ingleÂs y en franceÂs, asõÂ como de los resuÂmenes en ingleÂs de trabajos publicados en otros idiomas, disponibles a traveÂs de MEDLINE desde el anÄo 1966 hasta 1998. A partir de las referencias bibliograÂficas citadas en estos trabajos localizamos otros artõÂculos de intereÂs. Recopilamos, ademaÂs, las observaciones sobre el uso y la seguridad de inyecciones recogidas en todos los informes de paõÂses y las reuniones consultivas de la OMS desde 1980 en relacioÂn con el Programa Ampliado de InmunizacioÂn (EPI); todas ellas permanecen ineÂditas en 1999. Cada informe nacional se basaba en las visitas a varios centros de salud que administraban vacunas como parte de sus servicios asistenciales. Los nombres de los paõÂses se han codificado, ya que el contenido de los informes no puede utilizarse sin el permiso de los paõÂses interesados.

Para el presente estudio se adoptaron las definiciones siguientes.

. Una inyeccioÂn es una perforacioÂn cutaÂnea realizada con una jeringa y una aguja a fin de introducir una sustancia terapeÂutica o una vacuna en un paciente por võÂa intramuscular, intravenosa o subcutaÂnea. Quedan excluidos todos los demaÂs procedimientos de perforacioÂn cutaÂnea, como las transfusiones sanguõÂneas, la cirugõÂa, los tatuajes y las perforaciones corporales (body piercing).

. UnainyeccioÂn peligrosaes aquella en la que se reutiliza la jeringa o la aguja sin antes esterilizarla.

Se opto por esta definicioÂn moderada para facilitar las comparaciones cuantitativas de la informacioÂn sobre la seguridad de las inyecciones. No abarca otras formas de manipulacioÂn seÂptica de instru- mental esteÂril.

. UnainyeccioÂn innecesariaes aquella para la que existen alternativas por võÂa oral, en la que la sustancia inyectada es inadecuada o nociva, o que no esta justificada por los sõÂntomas o el diagnoÂstico.

Potencial de propagacioÂn de infecciones de transmisioÂn hematoÂgena a traveÂs de las inyecciones peligrosas Uso de las inyecciones

Historia. El tratamiento mediante inyecciones comenzo a utilizarse entre la poblacioÂn de los paõÂses en desarrollo con motivo de las campanÄas masivas contra el pian y el kala-azar en la deÂcada de 1920, y alcanzo plena difusioÂn despueÂs de la Segunda Guerra Mundial, con la introduccioÂn de la penicilina (13). Los antropoÂlogos han descrito el negocio floreciente de los jeringadores (injection doctors) sin formacioÂn en varios paõÂses en desarrollo (14±17).

Frecuencia de las inyecciones. Se reunieron datos sobre la prevalencia de las inyecciones a partir de los informes nacionales de la OMS, de las encuestas antropoloÂgicas familiares publicadas y de los estudios epidemioloÂgicos de casos y controles (uso de inyecciones entre controles sanos), reali- zando a partir de ellos estimaciones moderadas del nuÂmero de inyecciones por persona y anÄo. A partir de los datos de encuestas antropoloÂgicas, las tasas quincenales de inyecciones por familia se transfor- maron en estimaciones de la tasa anual promedio por persona.

Se estimo el nuÂmero de inyecciones por persona y anÄo en 13 paõÂses representativos de cinco regiones del mundo en desarrollo, seguÂn la clasifica- cioÂn del Banco Mundial (tabla 1). Los caÂlculos moderados del promedio de inyecciones estaban comprendidos entre 0,9 y 8,5 por persona y anÄo, con una mediana de 1,5 inyecciones por persona y anÄo. La maÂxima prevalencia correspondio al PakistaÂn, el Ecuador y un paõÂs de la antigua UnioÂn SovieÂtica. En ocho paõÂses, el porcentaje de consultas ambulatorias en las que se administro al menos una inyeccioÂn estaba comprendido entre el 25% y el 96%.

La distribucioÂn de las inyecciones entre la poblacioÂn de cada paõÂs resulto estar fuertemente agrupada. En un paõÂs de Europa oriental, la mitad de la poblacioÂn encuestada no recibio inyecciones en 1997, mientras que la otra mitad recibio un promedio de 10 (18). Por lo general, los factores asociados con altas tasas de inyecciones eran la enfermedad (12, 19, 20), el ingreso en un centro sanitario (12, 20±22), la infeccioÂn por el VIH (12, 20) y la corta edad (19, 20, 22, 23). La maÂxima frecuencia documentada fue de 500 inyecciones al anÄo en el caso de un ninÄo alojado en un orfanato de un paõÂs de la antigua UnioÂn SovieÂtica; los lactantes sanos recibieron un promedio de 20 inyecciones anuales, cifra que se elevaba a 120 entre los ninÄos del orfanato (23). En Ucrania, los

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ninÄos hospitalizados recibieron un promedio de 65 inyecciones por estancia hospitalaria (20).

Inyecciones innecesarias. SeguÂn las conclusio- nes de dos estudios llevados a cabo en la RepuÂblica Unida de TanzanõÂa, uno de los cuales consistio en una encuesta de 66 consultorios, el 70% de las inyecciones terapeÂuticas administradas eran innecesarias (tabla 1) (24). BasaÂndonos en los datos de un estudio sobre praÂcticas de inyeccioÂn en cinco consultorios de Indonesia (25), calculamos que el 82% de las inyecciones terapeÂuticas eran innecesarias. En la India, una encuesta demostro que el 96% de las inyecciones dispensadas por meÂdicos privados tenõÂan por objeto administrar antibioÂticos, vitaminas y analgeÂsicos (26). En dos estudios realizados en Moscu se comprobo que el 85% y el 99% de las inyecciones administradas a ninÄos hospitalizados por enfermeda- des respiratorias eran innecesarias (27, 28). Fuera del sistema sanitario, es frecuente que las inyecciones se adquieran sin receta y sean administradas en farmacias y mercados por personas no cualificadas; se considero que la mayor parte de estas inyecciones eran innecesarias (13, 16,17). En conjunto, los faÂrmacos

maÂs frecuentemente inyectados son antibioÂticos, vitaminas, analgeÂsicos (26±30) y quinina (31). Las indicaciones para el tratamiento mediante inyecciones consistõÂan en varios sõÂntomas inespecõÂficos como diarrea leve, fiebre sin sõÂntomas acompanÄantes, resfriados y cansancio (29±32) (figura 1).

InyeccioÂn terapeÂutica frente a inmunizacioÂn.

En cinco estudios se abordo la finalidad de las inyecciones (tabla 1). La razoÂn entre las inyecciones terapeÂuticas y las vacunaciones estuvo comprendida entre 5,6:1 (un 85% de inyecciones terapeÂuticas) en Uganda (29) y 50:1 (un 98% de inyecciones terapeÂuticas) en Tailandia (30), con un promedio (mediana) del 95% de inyecciones curativas y el 5%

de vacunaciones.

Prevalencia de las inyecciones peligrosas

Losdatos sobre la frecuencia de inyecciones peligrosas, basados en observaciones directas de las praÂcticas de inyeccioÂn, se extrajeron de los informes nacionales de la OMS sobre las visitas llevadas a cabo en el periodo 1987±1998 y de los estudios antropoloÂgicos publica- dos. Las estimaciones moderadas se basaron en Tabla 1.Uso de inyecciones en los paõÂses en desarrollo

RegioÂn PaõÂsa AnÄo Node % de RazoÂn entre % de

(referencias) inyecciones consultas inyecciones inyecciones por persona ambulatorias terapeÂuticas innecesarias

y anÄo con resultado y vacunales de inyeccioÂn

AÂfrica Uganda (29) 1993 0,9b 60±68 5,6:1 (85)c ±

subsahariana AFR G (23) 1998 2 ± 20:1 (95) ±

AFR B (23) 1989 ± 74 ± ±

CameruÂn (75) 1980 1,3 ± ± ±

AFR I (23) 1993 ± 96 ± ±

RepuÂblica Unida 1996, 1998 1,2 25 ± 70, 70

de TanzanõÂa (24, 79)

AFR A (23) 1997 3 ± ± ±

Asia Indonesia (25, 29) 1993, 1996 2,1b 53, 70±90 27:1 (96) 82

Tailandia (30) 1994 1,6b ± 50:1 (98) ±

India (26, 76) 1992 1,2b 33, 50 ± Muy frecuente

Antiguas RepuÂblica de 1998 5 ± ± ±

repuÂblicas Moldova (18)

sovieÂticas EUR A (23, 80) 1997 7,5 ± 20:1 (95) ±

FederacioÂn de

Rusia (27, 28) 1988 ± ± ± 99, 85

AmeÂrica Latina Ecuador (32) ± 7,3 46 ± ±

Oriente Medio y PakistaÂn (81) 1999 8,5 49 ± Muy frecuente

Norte de AÂfrica EMR A (23) 1997 1,5 ± ± ±

aEn el caso de los datos procedentes de los informes por paõÂses del Programa Ampliado de InmunizacioÂn (23), los nombres de los paõÂses figuran codificados, ya que el contenido de estos informes no puede utilizarse sin la autorizacioÂn de cada uno de ellos.

bEstas estimaciones se basan en encuestas por hogares, y probablemente subestiman la prevalencia real de las inyecciones, ya que los datos recogidos sobre el porcentaje de familias con al menos una inyeccioÂn podrõÂan representar a varios individuos que recibieron inyecciones y una o maÂs inyecciones por persona.

c Las cifras entre pareÂntesis representan porcentajes.

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informaciones tales como: «cada jeringa se utilizaba sistemaÂticamente en tres a diez pacientes antes de desecharla/esterilizarla» (en este ejemplo, almenos dos de cada tres inyecciones (66%) se consideraron peligrosas). Cuando no fue posible estimar la preva- lencia de inyecciones peligrosas, recopilamos otros indicadores de los problemas de seguridad de las inyecciones, como la proporcioÂn de establecimientos sanitarios que notificaron abscesos o la reutilizacioÂn sistemaÂtica de jeringas no esteÂriles (tabla 2).

Fue posible estimar la seguridad de las inyecciones en 19 paõÂses representativos de cinco regiones del mundo en desarrollo. En 14 de ellos, al menos el 50% de las inyecciones eran peligrosas. De los cinco paõÂses restantes, dos presentaban un 20% y maÂs de un 31% de inyecciones peligrosas, y en tres paõÂses no se documentaron problemas con la seguridad de las inyecciones. AmeÂrica Latina soÂlo estaba representada por uno de los paõÂses pequenÄos y maÂs pobres, en el cual al menos el 50% de las inyecciones eran peligrosas (33). AdemaÂs, un informe reciente procedente de un paõÂs grande de AmeÂrica del Sur senÄalaba la presencia de indicadores de praÂcticas de inyeccioÂn peligrosas durante una reciente campanÄa de vacunacioÂn (encapuchado de agujas usadas, eliminacioÂn peligrosa de residuos, carencia de jeringas y agujas), pero no pudo evaluarse la prevalencia de inyecciones peligrosas (23).

En el caso de dos paõÂses, uno del AÂfrica subsahariana y otro de Asia, se disponõÂa de datos sobre las vacunas y las inyecciones terapeÂuticas. En ambos se comprobo que las inmunizaciones infanti- les eran maÂs seguras que las inyecciones terapeÂuticas.

Sin embargo, en varios informes sobre paõÂses del AÂfrica subsahariana, Asia y Oriente Medio se estimo que entre el 31% y maÂs del 90% de las vacunaciones infantiles eran peligrosas (23).

Transmisibilidad de patoÂgenos

La probabilidad de contraer una infeccioÂn tras la exposicioÂn a una inyeccioÂn peligrosa depende de la transmisibilidad de los agentes patoÂgenos presentes.

Con objeto de evaluar la transmisibilidad absoluta y relativa de los patoÂgenos transmitidos por la sangre a traveÂs de inyecciones peligrosas, revisamos los datos de estudios prospectivos sobre profesionales sanita- rios que habõÂan sufrido lesiones percutaÂneas por puntas de aguja. Los resultados indicaron que el virus de la hepatitis B era aproximadamente 10 veces maÂs transmisible que el de la hepatitis C, y por encima de 20 veces maÂs transmisible que el VIH (figura 2).

Hepatitis B.En estudios que incluõÂan a todos los portadores de hepatitis B, la tasa de seroconversioÂn estaba comprendida entre el 5% y el 43% (34). La variabilidad se explicaba por la presencia o ausencia del antõÂgeno e de la hepatitis B (HBeAg) en la sangre contaminante (un indicador de replicacioÂn võÂrica activa). En cuatro estudios sobre exposicioÂn a sangre que contenõÂa HBeAg, se produjo la seroconversioÂn en el 19% (35), 27% (36), 31% (37) y 43% (34) del personal sanitario afectado. Por motivos demograÂfi-

cos, la mayorõÂa de los portadores de hepatitis B en el mundo en desarrollo son ninÄos y adultos joÂvenes que probablemente son seropositivos para HBeAg (38).

Por consiguiente, determinamos que, en este entorno, la probabilidad de transmisioÂn de la hepatitis B por la presencia de restos de sangre en jeringas o agujas era del 20%±40% (figura 2).

Hepatitis C. En cinco estudios prospectivos independientes sobre lesiones por puntas de aguja en relacioÂn con pacientes seropositivos para la hepatitis C, se produjo la seroconversioÂn en el 3% (39), 5,4%

(40), 5,4% (41), 6% (42) y 10% (43) de los episodios.

Agrupando las observaciones de estos cinco estudios calculamos que, como promedio, el 6% de las lesiones por puntas de aguja (18 de 301) relacionadas con pacientes infectados por el virus de la hepatitis C fueron causa de infeccioÂn.

VIH.En el caso del VIH, tuvimos en cuenta las estimaciones agrupadas que tenõÂan intervalos de confianza maÂs estrechos en las estimaciones puntua- les, y excluimos los estudios menores de los que derivaban. En cinco estudios (44±48), las estimacio- nes puntuales del porcentaje de seroconversiones tras los accidentes por puntas de aguja contaminadas con el VIH oscilaban entre el 0,2% y el 0,5%, con una mediana del 0,3%. La tasa de propagacioÂn puede variar considerablemente dependiendo del estadio de la infeccioÂn y de la edad del paciente VIH-positivo.

Prevalencia del VIH y de los virus de la hepatitis B y la hepatitis C

La probabilidad de resultar infectado por una inyeccioÂn peligrosa depende tambieÂn de la prevalen- cia en la poblacioÂn del patoÂgeno transmitido por la sangre. Estimamos la prevalencia de portadores del VIH y de los virus de la hepatitis C y la hepatitis B en las regiones del mundo en desarrollo basaÂndonos en las estimaciones por paõÂses de la prevalencia del VIH (49), la hepatitis C (50) y la hepatitis B (51), y utilizando para las ponderaciones datos censales por paõÂses correspondientes a 1996 (figura 3). AdemaÂs de la variabilidad regional que se muestra en la figura, la prevalencia de los tres patoÂgenos variaba considera- blemente de unos paõÂses a otros.

Fig. 1.SõÂntomas tratados habitualmente con inyecciones en el mundo en desarrollo

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Tabla 2.Prevalencia de las inyecciones peligrosas en los paõÂses en desarrollo

RegioÂn PaõÂsa AnÄo Tipo de datos utilizados % de Otros indicadores

(referencias) en la estimacioÂn inyecciones de la seguridad

peligrosas de las inyecciones AÂfrica subsahariana Uganda (29) 1994 Se observo a 35 dispensadores en dos distritos > 62 ±

AFR D (23) 1998 Encuesta en varios centros de salud ± El 60% de los centros

reutilizaban las jeringas/agujas

AFR E (23) 1998 Encuesta en varios centros de salud ± El 15% de los centros

reutilizaban las jeringas/agujas

AFR G (23) 1998 Se observo a una enfermera durante un dõÂa > 67 ±

en cinco regiones, 28 consultorios

Burkina Faso 1989 Se observaron 6000 inyecciones en cuatro > 90 ±

(82) consultorios, un distrito

AFR H (23)b 1997 Muestra nacional de 12 distritos; 20 ±

observaciones de EPI e inyecciones terapeÂuticas

AFR F (23) 1995 Se observo la praÂctica habitual en centros de salud: > 50 ± reutilizacioÂn de jeringas para vacunacioÂn BCG

en centros de salud

AFR I (23) 1993 Se observo la praÂctica habitual en centros de salud: > 50 ± reutilizacioÂn de jeringas y agujas

AFR J (23) 1998 Encuesta aleatorizada; se observaron 87 inyecciones > 31 ±

realizadas en 26 consultorios

GaboÂn (83) 1989 Encuesta con historiales meÂdicos en nueve establecimientos ± Tasa de abscesos sanitarios, representadas todas las regiones debidos a inyeccioÂn:

2,3 por 1000 habi- tantes y anÄo

AFR M(23) 1998 Encuesta en varios centros de salud ± 0% de los centros

reutilizaban las jeringas/agujas Asia Indonesia (25, 29) 1993,1996 Se observo la reutilizacioÂn de jeringas y agujas en cinco > 50 ±

centros de salud, varias regiones

SEAR B (23)b 1998 Se observaron 6000 inyecciones terapeÂuticas > 75 ±

administradas con 1500 jeringas en un centro de salud

Tailandia (30) 1994 Estudio observacional en una poblacioÂn urbana y una ± ReutilizacioÂn frecuente

poblacioÂn rural en una regioÂn de jeringas sucias

WPR B (23) ObservacioÂn de la reutilizacioÂn sistemaÂtica de jeringas > 90c ± sucias en cinco puntos de vacunacioÂn de aÂmbito

rural y urbano

India (76) 1992 ObservacioÂn aislada: se observo la reutilizacioÂn > 93 ±

de jeringas y agujas en un hospital durante un dõÂa

Antiguas EUR B (23) 1993 ObservacioÂn de la praÂctica habitual en establecimientos ± El 55% de los

repuÂblicas de salud de varias regiones establecimientos

sovieÂticas reutilizaban jeringas

no esterilizadas Ucrania (20) 1990 Entrevistas a enfermeras: se estudio en un centro > 50 ±

hospitalario la praÂctica habitual de compartir las jeringas y los faÂrmacos entre pacientes

RepuÂblica de 1998 ObservacioÂn aislada en un hospital ± ReutilizacioÂn habitual

Moldova (57) de jeringas sucias

Oriente Medio EMR C (23) 1998 ObservacioÂn de la praÂctica habitual durante un programa > 80 ±

y Norte de vacunacioÂn de refugiados en una provincia:

de AÂfrica reutilizacioÂn de jeringa y aguja para cinco pacientes

EMR E (23) 1997 RevisioÂn de un programa de vacunacioÂn 0 ±

EMR F (23) 1998 RevisioÂn de un programa de vacunacioÂn 0 ±

Arabia Saudita (54) 1997 El 50% de las enfermeras de un hospital reutilizaban > 50 ± las jeringas para varias võÂas vasculares heparinizadas

PakistaÂn (84) 1999 Estudio observacional de 52 inyecciones administradas 94 ± en 18 consultorios de una regioÂn

AmeÂrica Latina RepuÂblica 1998 ObservacioÂn durante una encuesta de servicios de salud > 50 ± Dominicana (33) en el aÂmbito rural: jeringas desechables sucias

reutilizadas varias veces

aEn el caso de los datos procedentes de los informes por paõÂses del Programa Ampliado de InmunizacioÂn (23), los nombres de los paõÂses figuran codificados, ya que el contenido de estos informes no puede utilizarse sin la autorizacioÂn de cada uno de ellos.

bEstas cifras corresponden a inyecciones terapeÂuticas en los paõÂses en los que era habitual la reutilizacioÂn de jeringas desechables sin esterilizarlas. Por el contrario, el programa de inmunizacioÂn no presentaba problemas de seguridad en SEAR B y menos problemas de seguridad en AFR H (11%).

c Correspondiente al programa de inmunizacioÂn que emplea jeringas de vidrio reutilizables. No se disponõÂa de informacioÂn sobre la seguridad de las inyecciones terapeÂuticas.

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Estudios que relacionan las inyecciones peligrosas y las

infecciones transmitidas por la sangre

Analizamos los estudios epidemioloÂgicos que infor- maban de una relacioÂn entre las inyecciones y las infecciones transmitidas por la sangre, y selecciona- mos aquellos que senÄalaban de manera convincente a las inyecciones peligrosas como causa de infeccioÂn, incluyendo otros factores de riesgo posibles como transfusiones sanguõÂneas, intervenciones quiruÂrgicas y hermanos portadores del virus de la hepatitis B.

Descartamos los estudios cuyo disenÄo no permitõÂa controlar los factores de confusioÂn. Por ejemplo, los pacientes con hepatitis B sintomaÂtica tienen maÂs probabilidades de haber sido tratados con inyeccio- nes que los controles, lo cual podrõÂa senÄalar erroÂneamente a eÂstas como el factor causal. Por uÂltimo, descartamos los estudios iniciales sobre la serologõÂa de la hepatitis C y el VIH, debido a que la primera generacioÂn de kits para anaÂlisis seroloÂgicos presentaba una alta tasa de falsos positivos.

Identificamos 18 estudios epidemioloÂgicos que, a nuestro juicio, aportaban datos suficientes sobre la relacioÂn entre las inyecciones peligrosas y la propagacioÂn de los patoÂgenos transmitidos por la sangre (tabla 3).

Virus causantes de fiebre hemorraÂgica.El anÄo 1976, en el Zaire, un brote de fiebre hemorraÂgica causado por el virus emergente EÂbola se relaciono con inyecciones peligrosas administradas en un hospital en donde el caso õÂndice recibio inyecciones para el tratamiento de la fiebre (52). En el anÄo 1995, se declaro en Nigeria un brote de fiebre de Lassa que siguio un patroÂn epideÂmico muy similar: por sospecha de paludismo, los pacientes febriles habõÂan recibido tratamiento con inyecciones de quinina (53) que probablemente generaron circuitos de transmi- sioÂn de la fiebre de Lassa a traveÂs de material de inyeccioÂn contaminados.

Paludismo.En 1992 se declaro en un hospital pediaÂtrico de Arabia Saudita un brote de paludismo porPlasmodium falciparum (54). La investigacioÂn del brote relaciono la propagacioÂn de la infeccioÂn con venoclisis en las que se emplearon võÂas de acceso vascular heparinizadas. Las enfermeras acostumbra- ban a utilizar una sola jeringa en varios pacientes consecutivos. Este brote se produjo en una zona libre de paludismo y los pacientes habõÂan sido hospitali- zados por motivos ajenos a esta enfermedad.

VIH.Durante el periodo de 1989 a 1991, el 10%

de los hueÂrfanos de Rumania contrajeron la infeccioÂn por el VIH a traveÂs de un gran nuÂmero de inyecciones peligrosas administradas en centros hospitalarios y orfanatos (55). Aunque la siembra del VIH en esta poblacioÂn parece haberse debido a microtransfusiones de sangre importada y contaminada por el VIH, la mayorõÂa de los ninÄos seropositivos para el VIH no habõÂan recibido ninguÂn producto sanguõÂneo. En Ucrania, el 1% de todos los ninÄos de una ciudad contrajeron la infeccioÂn por el VIH a lo largo de un

anÄo. Estos contagios estaban relacionados con inyecciones peligrosas (20). En la India, siete ninÄos a la espera de ser adoptados se convirtieron en seropositivos para el VIH a lo largo de tres meses en 1996±1997 (56). Todos habõÂan recibido tratamiento en el mismo centro sanitario durante el mes de octubre de 1996, y en todos se detectaron cepas del VIH muy similares. Una vez descartadas las transfusiones sanguõÂneas y las intervenciones quiruÂrgicas, se deter- mino que la administracioÂn de antibioÂticos por võÂa intravenosa y las vacunaciones sistemaÂticas eran los factores de riesgo principales (56).

Hepatitis B. Nueve estudios relacionaron de forma convincente las inyecciones peligrosas con la propagacioÂn del virus de la hepatitis B. En seis de ellos se estimo que el riesgo atribuible en la poblacioÂn por inyecciones peligrosas, es decir el porcentaje de infecciones imputable a inyecciones peligrosas, estaba comprendido entre el 20% y el 80% en ninÄos y adultos de China (incluida la Provincia de Taiwan), la India, la RepuÂblica de Moldova y Rumania (tabla 3).

En un estudio sobre los pacientes con hepatitis B aguda en la RepuÂblica de Moldova, el riesgo poblacional atribuible a inyecciones peligrosas era del 21% en el caso de los ninÄos y del 52% en los adultos (57). En Rumania, durante 1997±1998 se llevo a cabo un estudio similar en un grupo de ninÄos auÂn no vacunados contra la hepatitis B en el que se estimo que el riesgo poblacional atribuible era del 40% (58). En tres estudios prospectivos sobre la hepatitis B entre preescolares de China (Provincia de Taiwan) antes de la llegada de la vacuna contra la hepatitis B, se determino que las inyecciones peligrosas eran un factor de riesgo importante (59±

61). Un estudio demostro que dicha exposicioÂn entranÄaba un riesgo igual o mayor que tener un hermano portador de hepatitis B (60). BasaÂndonos en los datos presentados en un estudio anterior (61), calculamos que el 61% de todas las nuevas infecciones por el virus de la hepatitis B entre la poblacioÂn infantil eran imputables a inyecciones peligrosas. En la India, un estudio sobre los factores

Fig. 2.Probabilidad de transmisioÂn si el material de inyeccioÂn esta contaminado con sangre infectada por el VIH o el virus de la hepatitis B o C

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de riesgo de la hepatitis B aguda del adulto mostro que el 57% de las infecciones eran achacables a inyecciones peligrosas (62). Por uÂltimo, en un estudio prospectivo de intervencioÂn llevado a cabo en un pueblo de China a lo largo de cuatro anÄos, la tasa de portadores de hepatitis B entre los ninÄos (menores de dos anÄos) nacidos de madres seronegativas para el HBeAg disminuyo en un 80% tras la implantacioÂn de teÂcnicas de inyeccioÂn esteÂriles (63).

Hepatitis C. En Egipto, las campanÄas nacio- nales de inyecciones contra la esquistosomiasis,

desarrolladas entre 1920 y 1980, desempenÄaron un papel muy importante en la gran propagacioÂn de la hepatitis C y condujeron a la alta prevalencia (18%) del virus entre la poblacioÂn actual (10, 11, 64).

SuponõÂan la administracioÂn de varias inyecciones a lo largo de semanas y la reutilizacioÂn de jeringas no esterilizadas (64). En un pueblo de China (Provincia de Taiwan) en el que la hepatitis C era hiperendeÂmica, la alta prevalencia (50%±70%) entre los grupos de mayor edad guardaba relacioÂn con inyecciones administradas en el centro sanitario local antes de 1985 (65). En un estudio desarrollado en una ciudad paquistanõ se observo una relacioÂn dosis-respuesta entre las inyecciones recibidas y la infeccioÂn por el virus de la hepatitis C; se concluyo que las inyecciones peligrosas eran el principal modo de propagacioÂn de la hepatitis C en ese entorno (66).

DiscusioÂn

Resumen de los resultados

Esta revisioÂn demuestra que el tratamiento mediante inyecciones es popular y esta muy difundido en los paõÂses en desarrollo. De todas las inyecciones administradas, un 5% o menos fueron vacunaciones;

el 95% se administraron con fines terapeÂuticos, y la mayorõÂa de ellas se consideraron innecesarias. Esta pauta de uso excesivo constituye un complejo problema conductual suscitado en parte por la demanda de inyecciones entre los pacientes, que las consideran la võÂa maÂs eficaz de administracioÂn del faÂrmaco, y en parte tambieÂn por incentivos econoÂ- micos y de otro tipo, que inducen a los dispensadores de asistencia sanitaria a prescribir inyecciones innecesarias.

AdemaÂs, en 14 de los 19 paõÂses en desarrollo con datos disponibles, que representaban a cinco regiones mundiales, maÂs del 50% de las inyecciones eran peligrosas; por ejemplo, las jeringas y las agujas se utilizaban en pacientes consecutivos sin esterili- zarlas. Por lo general, las inyecciones peligrosas se administraban con jeringas desechables reutilizadas (23). Asõ pues, aunque el uso de jeringas desechables elimino en gran medida el problema de las inyeccio- nes peligrosas en los paõÂses desarrollados, no condujo a praÂcticas seguras de inyeccioÂn en los paõÂses en desarrollo; bien al contrario, genero un problema ambiental en paõÂses carentes de infraestructuras para eliminar adecuadamente el material punzante.

Esta situacioÂn de praÂcticas peligrosas de inyeccioÂn a nivel mundial, la transmisibilidad confir- mada de la hepatitis B y C y del VIH a traveÂs de lesiones por puntas de aguja, y la considerable prevalencia de estos virus en las poblaciones afectadas confirman de forma indirecta y abrumadora que la propagacioÂn de patoÂgenos transmitidos por la sangre a traveÂs de inyecciones peligrosas es un hecho muy frecuente en los paõÂses en desarrollo. Dado que las personas febriles, enfermas e infectadas por el VIH reciben entre 10 y 100 veces maÂs inyecciones que la poblacioÂn sana, la probabilidad real de que una Fig. 3.Prevalencia regional promedio (%) de a) hepatitis B, b)

hepatitis C y c) infecciones por el VIH

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jeringa se contamine con sangre que contenga un patoÂgeno puede ser, de hecho, considerablemente superior a la prevalencia de este patoÂgeno en la poblacioÂn general.

Aunque la propagacioÂn de patoÂgenos trasmi- tidos por la sangre a traveÂs de inyecciones peligrosas se produce seguramente de forma sistemaÂtica, la mayorõÂa de los casos no se imputan nunca a esta võÂa debido al tiempo transcurrido (meses o anÄos) hasta que una infeccioÂn se manifiesta como enfermedad aguda o croÂnica.

Estas pruebas indirectas se vieron corrobora- das por los resultados de 18 estudios epidemioloÂgicos que relacionaron de forma convincente la propaga- cioÂn de patoÂgenos transmitidos por la sangre con inyecciones peligrosas. ComprendõÂan tanto investi- gaciones de brotes como estudios de base poblacio- nal sobre la hepatitis B y C, el VIH, virus de fiebres hemorraÂgicas y el paludismo en AÂfrica, repuÂblicas de la antigua UnioÂn SovieÂtica, Asia y Oriente Medio. En todos estos estudios se notifico que soÂlo un pequenÄo porcentaje de los pacientes habõÂan estado expuestos a transfusiones de sangre o hemoderivados.

En cinco estudios de base poblacional se estimo que entre el 20% y el 80% de las hepatitis B adquiridas por transmisioÂn horizontal eran impu- tables a inyecciones peligrosas. Esto supone que al menos 13 millones de casos de hepatitis B son atribuibles a inyecciones peligrosas cada anÄo, es decir, el 20% de los 67 millones de casos nuevos de hepatitis B que se estima surgen anualmente en los paõÂses en desarrollo (67). Dados los antecedentes documenta- dos de deÂcadas de popularidad de las inyecciones y de praÂcticas peligrosas en los paõÂses en desarrollo, es probable que una proporcioÂn considerable de la morbilidad y la mortalidad debidas actualmente a la hepatitis B croÂnica sea imputable a inyecciones peligrosas administradas hace decenios.

SeguÂn los resultados de cuatro estudios de base poblacional, las inyecciones peligrosas desempenÄa- ron un papel fundamental en la propagacioÂn de la hepatitis C en China (Provincia de Taiwan), Egipto y PakistaÂn. De hecho, puede que las campanÄas egipcias de aÂmbito nacional contra la esquistosomiasis constituyan el caso de propagacioÂn yatroÂgena mayor del mundo, que condujo a la alta tasa endeÂmica de

Table 3.Estudios que relacionan las inyecciones peligrosas con la propagacioÂn de patoÂgenos transmitidos por la sangre en paõÂses en desarrollo

PatoÂgeno AnÄo RregioÂn PaõÂs Tipo de estudio Porcentaje de

(referencia) infecciones atribuidas

a inyecciones peligrosas, PAR

EÂbola 1976 (52) AÂfrica subsahariana Zaire Brote Factor de riesgo importante

Lassa 1995 (53) Nigeria Brote Factor de riesgo importante

Plasmodium 1992 (54) Oriente Medio Arabia Saudita Brote Factor de riesgo importante

falciparum

HIV 1990 (20) Antiguas repuÂblicas Ucrania (Elista) Brote Factor de riesgo importante

sovieÂticas

1993 (12) Rumania Nacional Factor de riesgo importante

1998 (56) Asia India Brote Factor de riesgo importante

Hepatitis C 1997 (65) China (Provincia de Taiwan) Base poblacional Factor de riesgo importante

1998 (64) Oriente Medio Egipto Nacional Factor de riesgo importante

1997 (66) PakistaÂn Base poblacional Factor de riesgo importante

Hepatitis B 1991 (61) Asia China (Provincia de Taiwan) IntervencioÂn, ninÄos 80%a

< 2 anÄos

1982 (59) China (Provincia de Taiwan). Base poblacional, ninÄos Factor de riesgo importante Estudio prospectivo, ninÄos

1991 (61) China (Provincia de Taiwan) 61%

1993 (60) China (Provincia de Taiwan) Base poblacional, ninÄos Factor de riesgo importante

1993 (62) India Base poblacional, 57%

hepatitis B aguda, adultos

1998 (85) India Brote Factor de riesgo importante

1991 (20) Antiguas repuÂblicas Ucrania Brote Factor de riesgo importante

sovieÂticas

1998 (58) Rumania Base poblacional, 40%

hepatitis aguda, ninÄos

1998 (57) RepuÂblica de Moldova Base poblacional, 52% (adultos)

hepatitis aguda 21% (ninÄos)

aLa fraccioÂn prevenible es equivalente al riesgo atribuible en la poblacioÂn (PAR). El caÂlculo de esta cifra se baso en la informacioÂn aportada por un resumen en ingleÂs.

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hepatitis C en Egipto (64). En China (Provincia de Taiwan) y PakistaÂn, los estudios se llevaron a cabo en pueblos y ciudades con tasas sumamente altas de hepatitis C, y se notifico que las inyecciones peligrosas eran el modo predominante de propaga- cioÂn (65, 66). Sostenemos que, en teÂrminos generales, las inyecciones peligrosas pueden ser un medio muy importante de propagacioÂn de la hepatitis C en los paõÂses en desarrollo, ya que en ellos no estaÂn muy difundidas las transfusiones sanguõÂneas (68).

Por el contrario, es probable que la contribu- cioÂn global de las inyecciones peligrosas a la propagacioÂn de la infeccioÂn por el VIH/SIDA sea mõÂnima en comparacioÂn con la transmisioÂn vertical y sexual, y con la debida al uso de drogas por võÂa intravenosa. Sin embargo, pueden existir situaciones en las que las inyecciones peligrosas representen un riesgo inaceptable para subpoblaciones que, por lo demaÂs, no corren riesgo de contraer la infeccioÂn por el VIH. Por ejemplo, los resultados de estudios epidemioloÂgicos indicaban que las inyecciones peli- grosas desempenÄaron un papel significativo en la primera fase de la epidemia de infeccioÂn por el VIH en Rumania y en una antigua repuÂblica socialista (12, 20, 55). AdemaÂs, se calcula que los programas de vacunacioÂn sistemaÂtica pueden conducir a un caso de infeccioÂn por el VIH por cada mil ninÄos en una regioÂn con alta prevalencia como el AÂfrica subsahariana (69).

Por uÂltimo, es muy probable que el riesgo de contraer la infeccioÂn por el VIH a traveÂs de inyecciones peligrosas sea alto durante la hospitalizacioÂn en una zona endeÂmica, en donde la mitad de los demaÂs pacientes pueden ser seropositivos para el VIH (70).

Advertencias

Debido a la carencia general de estudios aleatorizados representativos, incluimos toda la informacioÂn cuantificable sobre el uso y la seguridad de inyecciones contenida en la bibliografõÂa, siempre y cuando procediera de la observacioÂn directa de praÂcticas de inyeccioÂn. En algunos casos, las estimaciones sobre la seguridad de las inyecciones a nivel de paõÂs se basan en encuestas adecuadas de amplias muestras de establecimientos sanitarios de un paõÂs elegidos al azar, mientras que en otros casos pueden no ser verdaderamente representativas del sistema sanitario general. Para evitar las sobreestima- ciones, seguimos un meÂtodo sistemaÂtico de extrac- cioÂn y anaÂlisis de datos que generaba estimaciones moderadas. La propia seleccioÂn del paõÂs en cada regioÂn tendõÂa hacia una valoracioÂn moderada, ya que la bibliografõÂa y los informes sobre la seguridad de las inyecciones estaÂn sesgados hacia los paõÂses cuyos servicios sanitarios puÂblicos funcionan mejor. Por ejemplo, no se disponõÂa de datos de varios paõÂses grandes del AÂfrica subsahariana con una historia de inestabilidad y fracaso de los servicios sanitarios puÂblicos, y con indicios de importantes deficiencias en la seguridad de las inyecciones. Por tanto, si bien puede cuestionarse la representatividad de los datos individuales, pensamos que las altas tasas estimadas

de inyecciones peligrosas en la mayorõÂa de los paõÂses estudiados respaldan la conclusioÂn de que la seguridad de las inyecciones es un problema grave y muy extendido en el mundo en desarrollo. AmeÂrica Latina estaba representada soÂlo por un pequenÄo paõÂs, por lo que se esta a la espera de maÂs datos para evaluar adecuadamente la seguridad de las inyecciones en esta regioÂn.

Varios de los estudios epidemioloÂgicos que informaron de una relacioÂn entre la seguridad de las inyecciones y las infecciones se basaron en encuestas con periodos de rememoracioÂn muy largos, se desarrollaron en comunidades pequenÄas o bien incluyeron a pocos pacientes. AdemaÂs, la extrapola- cioÂn de los resultados de estos trabajos para generar estimaciones a escala mundial entranÄa el riesgo de sobreestimar la incidencia del problema, ya que puede ser difõÂcil publicar estudios que no establezcan una relacioÂn entre las inyecciones y las infecciones transmitidas por la sangre.

Esta justificado llevar a cabo nuevos estudios en varias regiones del mundo en desarrollo para consolidar la conclusioÂn general de los ya realizados, esto es, que las inyecciones peligrosas desempenÄan un papel fundamental en la propagacioÂn de la hepatitis B y C.

Perspectivas

Con objeto de cuantificar los datos disponibles de forma sistemaÂtica, optamos por centrarnos exclusi- vamente en la propagacioÂn paciente a paciente de los patoÂgenos transmitidos por la sangre. Sin embargo, para analizar extensamente los problemas de seguri- dad de las inyecciones y buscar soluciones deben tenerse en cuenta otros muchos aspectos importan- tes de la cuestioÂn, a saber, los peligros de las lesiones por puntas de aguja entre el personal sanitario o encargado de la gestioÂn de residuos, debido a una manipulacioÂn incorrecta del material punzante, y los riesgos para los ninÄos que juegan en entornos en los que dicho material ha sido inadecuadamente dese- chado. Dado que habõÂamos definido las inyecciones peligrosas como la reutilizacioÂn de jeringas o agujas sin medidas de esterilizacioÂn, descartamos otras praÂcticas peligrosas que podõÂan ser causa de infecciones como el teÂtanos (71, 72) o el agrava- miento de una poliomielitis (73±76). Por uÂltimo, nuestro estudio se limito en gran medida al sector sanitario puÂblico de cada paõÂs. Sin embargo, se ha informado de que gran nuÂmero de las inyecciones son administradas por personas que no son profesionales sanitarios capacitados, como por ejemplo jeringado- res (injection doctors), familiares o amigos (14, 17, 77).

Es probable que estas inyecciones sean todavõÂa maÂs peligrosas que las administradas en los centros sanitarios, pero no se dispone de datos cuantitativos para evaluar la magnitud de este problema.

Como ya se ha senÄalado en otro lugar del BoletõÂn, utilizamos un meÂtodo de modelacioÂn matemaÂtica para estimar la incidencia mundial de infecciones transmitidas por la sangre imputables a

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inyecciones peligrosas (78). Aplicando un criterio moderado, calculamos que la incidencia anual de dichas infecciones en el mundo es de 8±16 millones para la hepatitis B, de 2,3±4,7 millones para la hepa- titis C y de 80 000±160 000 para el VIH (78). El modelo puede ampliarse para abarcar otras variables que permiten medir la carga de morbilidad, como la morbilidad grave, la mortalidad, los anÄos de vida perdidos o los anÄos de vida ajustados en funcioÂn de la discapacidad (AVAD).

El problema de las inyecciones peligrosas es complejo, por lo que las soluciones no seraÂn sencillas.

Por ejemplo, podrõÂan realizarse esfuerzos para mejorar la educacioÂn y supervisioÂn del personal sanitario, con el propoÂsito de reducir las inyecciones innecesarias y fomentar teÂcnicas de inyeccioÂn seguras. Pero aun asõÂ, en los paõÂses maÂs pobres los objetos de valor no se desechan, por lo que siguen operando los incentivos maÂs poderosos para reciclar las jeringas. Los programas pueden instruir a los pacientes acerca de los riesgos de las inyecciones peligrosas e intentar que su demanda de inyecciones descienda, pero es posible que el conocimiento por sõÂ solo no baste para modificar los haÂbitos; las razones por las que se atribuyen a las inyecciones poderes maÂgicos deben abordarse a un nivel maÂs profundo.

Aunque los programas nacionales de vacunacioÂn contra la hepatitis B atajan eficazmente la propaga- cioÂn de la hepatitis B por inyecciones peligrosas, no pueden eliminar la propagacioÂn de otros patoÂgenos por esta võÂa. Existen soluciones teÂcnicas, como las jeringas que se autodestruyen (AD) para un segundo uso, pero son maÂs caras y no resuelven el peligro del vertido de residuos de material punzante en el medio.

Por uÂltimo, se estaÂn aplicando medidas para garantizar la seguridad de las inyecciones en las vacunas infantiles, pero con ello no se aborda el problema de las inyecciones terapeÂuticas peligrosas (responsables del 95% de las infecciones transmitidas por la sangre imputables a inyecciones peligrosas).

Por consiguiente, toda iniciativa en pro de las inyecciones seguras debe abordar el problema a nivel mundial, nacional y comunitario, asõ como entre los meÂdicos y los pacientes.Su punto de partida es la toma de conciencia de que se trata de un problema grave de salud puÂblica yla conviccioÂnde que, por complejo que parezca, puede prevenirse. Aunque la recogida de maÂs datos esta justificada y ya se ha previsto para evaluar con mayor precisioÂn la magnitud del problema, debe iniciarse de inmediato la transicioÂn hacia praÂcticas maÂs seguras de inyeccioÂn en los paõÂses en desarrollo. Al fin y al cabo, el principio que reza «ante todo, no danÄar»

debe aplicarse por igual a los paõÂses en desarrollo y a los paõÂses industrializados. n

Nota de agradecimiento

Deseamos manifestar nuestro agradecimiento a los colegas y asesores que recopilaron la informacioÂn y compilaron los informes nacionales que hemos revisado, y en particular a B. Aylward, P. Brudon, M. Scholtz, B. Stillwell y M. Thuriaux, por sus uÂtiles observaciones. Estamos especialmente agradecidos a I. Arita, A, Battersby, R. Chen, P. Hoffman, Y. Hutin, S. Landry, S. Luby, C. Maher, J.F. Martin, A. Mohammed, D. Salisbury, C.B. De Savigny y V.K. Tatochenko, quienes aportaron observaciones y opiniones sumamente valiosas al revisar las ver- siones preliminares de este manuscrito.

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Références

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