206 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 4 - avril 2016
DOSSIER
Femme et cancer
J. Mazières
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20 30 40 50 60 70 80 90
Taux pour 100 000 personnes-années
Âge en 2012 (ans) Incidence homme
Mortalité homme
Incidence femme Mortalité femme
Figure 1. Incidence et mortalité par âge en France en 2012 (source : InVS 2012).
Les cancers pulmonaires de la femme
Lung cancer in women
J. Mazières*, J. Milia*
* Service de pneumologie, clinique des voies respiratoires, hôpital Larrey, CHU de Toulouse ; Inserm UMR1037, université Toulouse III-Paul-Sabatier.
L’
épidémiologie du cancer bronchique se modifie aux dépens des femmes et des non-fumeurs, chez qui son incidence est en augmentation en France. Une meilleure connais- sance des cancers survenant chez les femmes est nécessaire afin d’optimiser les stratégies théra- peutiques.Épidémiologie
Chez la femme, l’incidence de ce cancer est en forte augmentation depuis 1980. Le taux d’incidence standardisé a crû de 5,3 % par an entre 1980 et 2012
(passant de 3,5 pour 100 000 personnes-années en 1980 à 18,6 en 2012) et de 5,4 % par an entre 2005 et 2012. La mortalité augmente, elle, de 3,7 % par an en moyenne entre 1980 et 2012, avec une majoration sur la période récente, pour laquelle on constate une augmentation annuelle moyenne de 4,6 % entre 2005 et 2012. Ainsi, chez la femme, le cancer du poumon est devenu la deuxième cause de décès par cancer, après celui du sein (1). Dans les 10 ans qui viennent, il devrait devenir la première, à l’instar de ce qui se passe aux États-Unis. En France, compte tenu du risque porté par les cohortes de femmes les plus récentes (figure 1), une inflexion rapide de la tendance est peu probable. L’Institut de veille sanitaire (InVS) a récemment publié une projection de l’incidence et de la mortalité par cancer en France métropolitaine en 2015. Cette projection est représentée sur la figure 2. Le taux d’incidence pour les femmes en 2015 est estimé à 23,4 pour 100 000 personnes-années, et le taux de mortalité, à 13,7 % (2). Des efforts de prévention tournés notamment vers les femmes doivent encore être développés.
Spécificités du cancer bronchique féminin
En termes d’histologie, on observe davantage d’adéno carcinomes chez les femmes : 64 versus 48 % en 2010 (3), notamment des adénocarcinomes à composante lépidique. De même, la proportion de non-fumeurs atteints d’un cancer bronchique est plus élevée chez les femmes : entre 3 et 10 % chez les hommes, contre 10 à 30 % chez les femmes et jusqu’à 80 % dans les pays asiatiques (4). Le pronostic et la médiane de survie sous chimio- thérapie sont habituellement meilleurs chez les femmes (5, 6). Cela peut être attribué à un meilleur pronostic intrinsèque, à une meilleure efficacité des chimiothérapies chez la femme ou aux moindres comorbidités dans cette population.
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Décès Mortalité chez les femmes TSM 50 000
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50 20 10 5 2 1 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015
Années Années
Années observées Années projetées TSM : taux standardisés monde.
Figure 2. Évolution du nombre de nouveaux cas et de décès (barres) et des taux standardisés monde correspondants chez l’homme et chez la femme de 1995 à 2015 en France métropolitaine (source : InVS 2015).
Facteurs de risque et étiologiques
du cancer bronchique féminin
Tabac
Le tabac reste le facteur de risque principal, les femmes fumant maintenant autant que les hommes dans les pays occidentaux. De plus, à tabagisme égal, les femmes développent plus de cancers bronchiques (6) ; cette différence pourrait s’expliquer par une plus faible expression de certaines enzymes de réparation de l’ADN (ERCC1, BRCA1, RRM1) chez les femmes (7). Ces dernières sont, depuis les années 1960, la cible préférée de l’industrie du tabac, et la prévention doit être accentuée, en particulier chez les femmes jeunes.
Virus
Certains auteurs émettent l’hypothèse d’une asso- ciation entre infection par les papillomavirus (Human Papillomavirus [HPV]) et cancer bronchique (8), en s’inspirant de la carcinogenèse de certains cancers ORL. Néanmoins, dans l’étude menée par J. Koshiol et al., 450 prélèvements de cancer bronchique ont été analysés, et la présence d’HPV 16 ou 18 n’a été retrouvée dans aucun d’entre eux, ce qui rend cette hypothèse peu probable (9).
Environnement
Le rôle de l’environnement est souvent évoqué mais paraît anecdotique, du moins en France, car cela impliquerait que l’environnement des femmes soit
» Des études épidémiologiques et précliniques sont en faveur d’un rôle oncogénique joué par des facteurs hormonaux et la plus grande fréquence de certains oncogènes (EGFR, HER2).
» Ces différences laissent envisager la possibilité de stratégies thérapeutiques spécifiques pour les femmes à l’heure des traitements personnalisés.
HER2
Highlights
»The incidence of lung cancer in women is growing exponen- tially, making it the second cancer in terms of mortality and the first very soon.
»Lung cancer in female displays some specificity such as a higher frequency of adeno- carcinoma, of never-smokers, a better prognosis and a better chemosensitivity in comparison with males.
»Tobacco remains the main risk factor but the growing inci- dence of lung cancer in never- smoking women raises the accountability of other factors.
»Preclinical and epidemio- logical studies suggest the importance of hormonal factors along with oncogenic drivers such as EGFR in lung onco- genesis.
»These differences pave the way for dedicated treatment in women harboring lung cancer at the era of personalized treat- ments.
Keywords
Lung cancer Women Hormones Targeted therapy HER2
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Les cancers pulmonaires de la femme
DOSSIER
Femme et cancer
très différent de celui des hommes. En Asie, il existe un lien démontré entre cancer bronchique et nombre d’années d’utilisation du kang (four de cuisson à charbon). Au Danemark, il y a plus de cancers profes- sionnels chez les conducteurs de bus et de tramway, qui sont majoritairement des femmes (10).
Hormones
Plusieurs études rétrospectives retrouvent des facteurs de risque de cancer bronchique liés aux hormones : une ménopause précoce, moins de 3 grossesses, des cycles menstruels courts, la prise de substituts estro- géniques et des antécédents familiaux de cancers hormono dépendants (11, 12). De plus, les effets du tabac pourraient être potentialisés par les estrogènes.
Ainsi, une étude portant sur 6 600 femmes atteintes d’un cancer du sein traitées ou non par antiestrogènes a retrouvé 12 cas de cancer bronchique dans le groupe ayant reçu des antiestrogènes, et 28 dans le groupe n’en ayant pas reçu (13). En 2009, R.T. Chlebowski et al. ont montré, dans l’étude Women’s Health Initiative (WHI), portant sur 16 608 femmes ménopausées, que la prise d’estrogènes et de
progestérone augmenterait la mortalité due au cancer bronchique (14). Le suivi des patientes a été poursuivi 6 années de plus (soit 14 ans au total) : les auteurs ont retrouvé 219 cancers du poumon dans le bras traite- ment hormonal substitutif (THS), contre 184 dans le bras contrôle. Bien qu’il y ait plus de décès dans le bras THS, la différence n’est plus significative (153 décès versus 132, respectivement ; HR = 1,09 ; p = 0,55) [15].
Ces résultats suggèrent que le risque de décès par cancer du poumon dans le groupe de patientes ayant reçu un THS pourrait être limité à la période de prise de ces estrogènes et progestatifs. Chez les patientes atteintes d’un cancer bronchique, la prise d’un THS a probablement un effet délétère sur la survie (16).
Cela pourrait s’expliquer par la fréquence importante de l’expression de récepteurs hormonaux dans le cancer bronchique en général, et plus particulière- ment chez la femme (tableau I) [17]. On retrouve une incidence plus élevée des mutations de l’EGFR et de l’expression des récepteurs hormonaux (REα) dans les tumeurs bronchiques des non-fumeuses (18).
Le GELAC (Genetic Epidemiological Study of Lung Adenocarcinoma, Taïwan) a récemment démontré que le polymorphisme ESR1 et ESR2 (Single-Nucleotide Polymorphism [SNP]) du gène RE est associé au risque d’adénocarcinome bronchique chez des patientes non fumeuses n’ayant pas reçu de THS (19).
Génétique
L’étude BIOMARQUEURS France retrouve une diffé- rence de fréquence des anomalies moléculaires selon le sexe sur les 6 principaux oncogènes recherchés (EGFR, ALK, KRAS, BRAF, PI3K, HER2) : 60 % des femmes présentent une mutation de ces gènes, contre seulement 39 % des hommes – dans cette étude, seule la mutation de KRAS est légèrement plus fréquente chez les hommes (tableau II) [20]. Dans des études récentes, nous avons rapporté une plus forte incidence des mutations de HER2 (62,4 %) [21] et de la trans- location de ROS1 (64,5 %) [21] chez les femmes et une incidence équivalente des mutations de BRAF (22).
Possibilités de traitement spécifiques aux femmes atteintes d’un cancer bronchique
La prise en charge ne doit pas être différente, mais la plus grande incidence d’anomalies génétiques Tableau I. Analyse et comparaison de l’expression des récepteurs des estrogènes (REα et β), de
la progestérone, d’EGFR et de HER2 dans 100 cas de cancer bronchique primitif (50 femmes, 50 hommes) [17].
Biomarqueur Anomalie
détectée Hommes (%) Femmes (%) p
TTF1 Expression 66,7 86,3 0,08
REα Expression 0 16 0,006
REβ Expression 71 78 0,488
RP Expression 26 20 0,470
EGFR = 0 Expression 30 18 0,16
EGFR (Hscore) Expression 41 39 0,88
HER2 (+++) Expression 1 1 1
EGFR Mutations 1 (2 %) 9 (18 %) 0,05
KRAS Mutations 8 (16 %) 8 (16 %) 1
Tableau II. Étude BIOMARQUEURS France : fréquence des anomalies moléculaires selon le sexe et thérapies ciblées correspondantes (32-36).
Marqueur Hommes (%) Femmes (%) Traitement EGFR muté
EGFR T790M 4,7
0,4 18,2
1,7 Géfitinib, erlotinib, afatinib Osimertinib, rocilétinib
ALK 1,7 2,7 Crizotinib, alectinib, céritinib, lorlatinib
KRAS 27,2 24,5 Inhibiteurs de MEK et de CDK4
BRAF 1,4 1,5 Vémurafénib, dabrafénib ± tramétinib
PI3K 1,3 1,5 Inhibiteurs de PI3K
HER2 0,3 0,9 Afatinib, nératinib, lapatinib, trastuzumab
Total 37,0 51 Thérapies ciblées
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 4 - avril 2016 | 209
EGF
RE
RE
RE
E2 RE
E2
E2 E2
Réponse non génomique médiée par le RE
Réponse génomique médiée par le RE EGFR/HER2
PI3K AKT mTOR
RAS MEK MAPK
E2 : estradiol ; EGFR : récepteur à l’EGF ; RE : récepteur aux estrogènes.
E2
Figure 3. Voies de signalisation de l’EGFR et interaction avec les estrogènes.
Femmes
EGFR muté
EGFR sauvage Chimiothérapie1 ligne/2 lignes
R
R
Géfitinib
Géfitinib + fulvestrant Erlotinib
Erlotinib + fulvestrant Figure 4. Essai LADIE-IFCT1003 : schéma.
pies ciblées, en général synonymes de meilleure réponse (tableau II).
Thérapies ciblées
Les mutations activatrices de l’EGFR sont les plus fréquentes et sont retrouvées chez près de 20 % des femmes et 40 % des non-fumeuses. Les inhibiteurs de tyrosine kinases (ITK) de l’EGFR sont désormais un standard de la prise en charge des patients porteurs de mutations de l’EGFR, avec des autorisations de mise sur le marché (AMM) obtenues en 2009, 2011 et 2014 pour le géfitinib, l’erlotinib et l’afatinib, respectivement.
Les translocations d’ALK touchent également plus souvent les femmes : 5,4 versus 2,7 % dans l’étude BIOMARQUEURS France, 56 % des patients dans l’essai avec le crizotinib (PROFILE 1007, NCT00932893) et 60 % dans l’essai avec le céritinib (NCT0128356) étaient des femmes. Le crizotinib a montré son intérêt par rapport à la chimiothérapie de deuxième ligne et, plus récemment, de première ligne et est approuvé dans cette indication. Le céritinib et l’alectinib sont également associés à d’excellents taux de réponse.
Une anomalie d’HER2 (insertion ou mutation ponc- tuelle) est retrouvée dans 1 % des cas de cancer bronchique, toujours des adénocarcinomes, souvent multifocaux et volontiers excavés, plus fréquem- ment chez des femmes. L’utilisation d’un anticorps monoclonal anti-HER2 (le trastuzumab) a donné des résultats intéressants dans une étude obser- vationnelle (21, 23), résultats confirmés dans une étude plus large. D’autres séries de patients et des cas cliniques ont été publiés, témoignant de taux de réponse encourageants avec l’afatinib, le lapatinib ou le nératinib. Les résultats préliminaires d’un essai clinique avec cette dernière molécule associée à un inhibiteur de mTOR montrent certaines réponses prometteuses (24).
BRAF est un autre oncogène impliqué dans 1,5 % des cancers bronchiques masculins et 2 % des cancers bronchiques féminins. Sa mutation la plus fréquente est V600E. Sur la base des données connues sur le mélanome, les inhibiteurs de BRAF ont été adminis- trés à des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique avec mutation de BRAF. Des résultats intermédiaires très encourageants sur l’efficacité du dabrafénib ont été rapportés dans un essai de phase II, qui est toujours en cours (25). Un essai basket rapporte des taux de
rétrospective montre également un taux de réponse de 53 % avec cette molécule (26, 27). L’acquisition de mutations secondaires, telles que la mutation du gène KRAS, et l’activation de la voie MEK pourraient aussi être impliquées. Des combinaisons de molé- cules pourraient alors être utilisées.
La translocation de ROS1 est l’oncogène moteur le plus récemment rapporté dans les cancers du poumon. Dans une étude américaine et une étude française, l’anomalie est là aussi retrouvée plus souvent chez les femmes (57 et 60 %, respective- ment). Le crizotinib a montré son intérêt dans cette population, avec des taux de réponse et de survie sans progression très élevés (28, 29).
Les cancers pulmonaires de la femme
DOSSIER
Femme et cancer
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Combinaison de thérapies ciblées et de traitements antihormonaux
Les estrogènes sont impliqués dans les voies de signalisation de l’EGFR via une signalisation nucléaire classique, mais également par une voie de signa- lisation non génomique qui va moduler les voies en aval direct de l’EGFR, notamment PI3K et AKT (figure 3, p. 209). En effet, chez la souris, on observe une action synergique de l’association d’un anti estro- gène aux ITK de l’EGFR (30). D’ailleurs, les études retrouvant un lien entre mutation de l’EGFR et du récepteur des estrogènes se multiplient (12, 18, 31).
Ces observations sont la base de l’essai LADIE-IFCT 1003 (Lung Cancer in Women Treated with Anti- Oestrogens and Inhibitors of EGFR, NCT01556191),
qui étudie l’effet de l’ajout d’un antiestrogène à un traitement par inhibiteurs de l’EGFR. D’autres études en cours recherchent l’effet d’un traitement par anti- aromatase (figure 4, p. 209).
Conclusion
Les spécificités cliniques, anatomopathologiques, biologiques et évolutives du cancer bronchique féminin soulignent qu’il y a probablement une oncogenèse originale. Ces différences d’onco genèse sont principalement liées à des spécificités géné- tiques et hormonales, selon l’ensemble des études disponibles à ce jour.
Des traitements dédiés combinant, par exemple, thérapies ciblées et traitements antihormonaux sont
actuellement à l’étude. ■
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
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