Prusiner : le paradigme qui rend fou

La Lettre du Neurologue Nerf & Muscle • Vol. XXI - n° 7 - septembre 2017 |

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HISTOIRE

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Prusiner : le paradigme qui rend fou

Prusiner’s craziest paradigm

P. Camparo*

© Correspondances en Onco-Urologie 2017;8(2):92-94.

* Centre de pathologie, Amiens.

E n septembre 1972, une patiente présentant des troubles progressifs de la mémoire et une impossibilité croissante à accomplir des tâches routinières est admise dans le service de neurologie de l’Université de Californie à San Francisco. Le résident en neurosciences qui la prend en charge, un certain Stanley Ben Prusiner, apprend bientôt que cette patiente est atteinte d’une maladie à

“virus lent”, la maladie de Creutzfeldt-Jakob, qui entraîne une détérioration progressive des fonctions cognitives à l’origine d’un syndrome démentiel et du décès rapide de la patiente. Cette rencontre va bouleverser la vie du jeune médecin (il a alors 30 ans) et révolutionner le concept d’agent infectieux.

L’agent pathogène, dont la nature exacte est encore inconnue, ne provoque aucune réaction immunitaire chez l’hôte et possède par ailleurs des propriétés inhabi tuelles. Très vite, Prusiner est fasciné par cette pathologie et germe alors en lui l’idée que la déter- mination de la structure moléculaire de cet agent insaisissable pourrait constituer un excellent projet de recherche.

Stanley Ben Prusiner est né le 28 mai 1942, à Des Moines dans l’Iowa. Ses grands-parents émigrants juifs de Russie, Mollie et Ben, s’y sont installés en 1896.

Les premières années de Stanley, qui porte le prénom de son oncle mort quelques années auparavant d’une maladie de Hodgkin, sont empreintes des valeurs d’éducation, de travail et de quêtes intellectuelles.

Prusiner ne retiendra de ses années de collège où il s’ennuie que son enseignement de latin. Admis à l’Université de Pennsylvanie, il démontre quelques talents en chimie. Surtout, l’environnement intellectuel est ici plus attrayant aux yeux du jeune homme qui s’intéresse alors à la philosophie, l’économie, l’histoire de l’architecture, de la Russie, et à l’aviron. En 1963, Prusiner se passionne pour un projet de recherche sur l’hypothermie. Cette expérience heureuse le décide à demeurer à l’Université de Pennsylvanie pour y suivre des études de médecine.

Les années suivantes, il poursuit par l’analyse de

la graisse brune du hamster syrien qui le mènera à effectuer sa quatrième année à l’institut Wenner-Gren de Stockholm. En 1968, Prusiner rejoint l’Université de Californie à San Francisco (où il rencontrera son épouse Sandy) et poursuit ses travaux de biochimie sur les glutaminases d’

. De ses propres dires, Prusiner retiendra de ces années d’apprentissage une connaissance approfondie de l’univers de la recherche : méthodes d’analyse, techniques de purifi cation des molécules, documentation et rédaction d’articles.

Il débute son résidanat de neurologie en juillet 1972.

À cette époque, les connaissances sur les maladies dégénératives du type tremblante du mouton

, Creutzfeldt-Jakob et apparentées sont encore peu nombreuses. La tremblante du mouton est connue depuis 1732 où elle apparaît dans un élevage de moutons en Angleterre. La maladie de Creutzfeldt-Jakob est décrite pour la première fois en 1917, le syndrome héréditaire de Gerstmann- Sträussler-Scheinker (GSS) en 1936 et le kuru en 1957 par D.C. Gajdusek et V. Zigas parmi les populations anthropophages de Papouasie- Nouvelle-Guinée. La nature tantôt héréditaire ( Creutzfeldt-Jakob, GSS), infectieuse (SD, Creutzfeldt-Jakob, kuru) ou spora- dique (SD, Creutzfeldt-Jakob) de ces pathologies étonne les scienti fi ques.

Dès 1936, deux vétérinaires français, J. Cuillé et P.L. Chelle, démontrent la nature transmissible de la maladie en inoculant la tremblante du mouton à des moutons sains par injection de broyats de cerveaux de moutons morts de la maladie. Ces auteurs évoquent pour la première fois le caractère

“non conventionnel” de l’agent impliqué renommé

“virus lent” par Bjorne Sigurŏsonn en Islande en 1954. W.J. Hadlow, en 1959, est le premier à suggérer que le kuru pourrait également être trans- missible (les pratiques rituelles locales consistant à manger le cerveau des personnes décédées facilitant la transmission de la maladie). En 1966, le groupe de D.C. Gajdusek et C.I. Gibbs démontre le caractère transmissible du kuru chez le chimpanzé.

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Figure. Structure chimique de la protéine du prion humain associée à des maladies neurodégénératives, y compris le kuru et l’encéphalite spongiforme bovine.

La ressemblance des manifestations cliniques entre maladie de Creutzfeldt-Jakob, GSS et kuru est renforcée par les similitudes des lésions histo- logiques entre tremblante du mouton et kuru décrites par Hadlow. L’examen micro scopique des cerveaux de moutons malades de la tremblante et de patients décédés de kuru (puis de maladie de Creutzfeldt-Jakob) montre une dégénérescence spongiforme du parenchyme cérébral, une gliose réactionnelle et une destruction neuronale étendue.

Il semble donc bien que ces pathologies appar- tiennent à un même groupe lésionnel transmis par un agent pathogène.

Mais quid de l’agent responsable ?

Prusiner écrit : “Plus je lisais sur la maladie de Creutzfeldt-Jakob et les maladies associées (kuru, tremblante), plus j’étais captivé.” Et il lit tout ce qui existe et se publie sur le sujet durant les dernières années de son résidanat.

L’agent pathogène, virus lent ou agent non conven- tionnel, responsable de la tremblante présente en effet des propriétés déroutantes pour un agent pathogène. Sa résistance aux radiations ionisantes, à l’inactivation par les ultraviolets par le formol ou par la chaleur est inhabituelle. L’existence de formes familiales ou sporadiques et l’absence de réaction clinique générale à l’infection achèvent de troubler les scientifiques. Prusiner s’interroge quant à lui sur les causes de ces résistances incom- patibles avec des structures d’acides nucléiques classiques (ADN ou ARN) des bactéries ou virus.

À partir de juillet 1974, il travaille à son projet avec son équipe. Les difficultés sont nombreuses, le sujet ne retenant pas l’attention lorsqu’il n’est pas sévèrement critiqué, et l’obtention de fonds est souvent difficile. Mais Prusiner demeure optimiste et enthousiaste.

Avec son équipe, il étudie l’inactivation de l’agent de la tremblante après transmission au hamster syrien.

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Il applique les techniques d’analyse biochimique qu’il a apprises.

Il confirme qu’aucun traitement physique ou chimique détruisant les acides nucléiques n’est capable d’inactiver l’agent infectieux. À l’inverse, cet agent infectieux est inactivé à l’aide de procédés chimiques et physiques détruisant ou détériorant les protéines. Il devient bientôt persuadé, comme l’avait suggéré J.S. Griffith en 1967, que l’agent pathogène ne peut avoir qu’une structure protéique et non d’acide nucléique comme les autres agents pathogènes connus.

Prusiner propose alors (nous sommes en 1982) de nommer ce nouveau type d’agent infectieux prion (pour PROteinaceous INfectious particle only). Ainsi, il remet en cause le paradigme médical selon lequel les agents infectieux ne peuvent être que des virus, microbes ou parasites et se heurte violemment à la communauté scientifique. La même année, Prusiner identifie une protéine qui copurifie avec l’agent infec- tieux de la tremblante. Il nomme cette protéine PrP (pour protéine résistante aux protéases), car elle présente la particularité d’être partiellement résis- tante à la digestion par ces enzymes.

Pendant ce temps, les premiers cas de maladie débi- litante chronique sont décrits chez les cervidés en Amérique du Nord (chronic wasting disease) en 1978, puis en 1986 les premiers cas d’encéphalite spon- giforme bovine (ESB) et d’insomnie fatale familiale (IFF), maladie de transmission exclusivement géné- tique, chez l’homme sont rapportés.

En 1991, Prusiner et son équipe établissent que la PrP est une protéine codée non par le génome de l’agent infectieux mais par le génome de l’hôte. Au moins une vingtaine de mutations ont depuis été rappor- tées, responsables de différentes manifestations cliniques. Enfin, en 1993, les premières souris avec un gène Prnp, codant pour la protéine PrP, invalidé

sont développées. Ces souris, qui n’expriment plus la PrP

, ne peuvent plus contracter une maladie à prions après infection expérimentale. La boucle est bouclée.

Les prions sont des protéines (PrP

) [c pour cellulaire]

dont la structure modifiée (accidentellement ou génétiquement) entraîne une anomalie de leur structure tridimensionnelle (hélice alpha repliée en feuillet bêta). Cette modification structurelle s’accompagne de profonds changements physiques et des propriétés chimiques de la protéine (PrP

) [Sc pour

les PrP

s’agrègent entre elles et forment des dépôts qui s’accumulent à l’intérieur et à l’extérieur des cellules du système nerveux central, perturbant son fonctionnement. La protéine PrP

est en outre capable de transmettre son anomalie conformationnelle : à son contact, une protéine PrP

adopte à son tour une conformation anormale. Cet effet domino favorise la propagation de l’anomalie de proche en proche. Ce mécanisme moléculaire, au centre de la réplication des prions, pourrait être impliqué dans des fonctions physiologiques du cerveau normal : ainsi, la mémoire à long terme pourrait mettre en jeu l’auto agrégation de certaines protéines synaptiques, selon le même principe que la protéine prion anormale.

Prusiner déclarera lors son discours de remise du prix Nobel : “Il est raisonnable qu’un scientifique fasse preuve de scepticisme à l’énoncé d’idées nouvelles qui ne correspondent pas aux connais- sances auxquelles elles sont confrontées. Mais les plus grandes découvertes sont souvent issues de situations où des résultats rigoureusement obtenus viennent perturber les paradigmes établis (…).

Durant l’hiver 1983, une hernie discale m’empêcha de poursuivre mes vacances au ski. Après une laminec- tomie, j’ai commencé à nager régulièrement, ce qui m’apporta relaxation et beaucoup de bien-être.”

De là à savoir ce qui de l’aviron ou de la nage lui a permis de vaincre les courants contraires… ■

Pour en savoir plus…

• Bolton DC, McKinley MP, Prusiner SB. Identification of a protein that purifies with the scrapie prion. Science 1982;218(4579):1309-11.

• Prusiner SB. Novel protei- naceous infectious particles c a u s e s c r a p i e . S c i e n c e 1982;216(4542):136-44.

• Griffith JS. Self-replication and scrapie. Nature 1967;215(5105):

1043-4.

Agenda

Formation

■Enseignement DIU de myologie, Année universitaire 2017-2018, Paris-Marseille

Formation théorique et pratique destinée à une meilleure évaluation et prise en charge des personnes atteintes de pathologie neuromusculaire ouverte aux médecins hospitaliers et libéraux, aux étudiants en médecine, internes ayant validé leur 2^e cycle, tout autre candidat intéressé pourra contacter les enseignants.

Renseignements et inscription jusqu’au 24 novembre www.institut-myologie.org (rubrique enseignement) Anne-Marie Maronne/Nathalie Haslin

Tél. : 01 42 16 58 88 – E-mail : [email protected]

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