180 | La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XIX - n° 4 - juillet-août 2016
DOSSIER
Les MICI
Indice de Lémann : où en est-on ?
Lémann Index: present and future directions
Benjamin Pariente*
* Service des maladies de l’appareil digestif, hôpital Claude-Huriez, unité Inserm 995, université Lille-II, Lille.
L
a maladie de Crohn (MC) est une maladie inflammatoire chronique de l’intestin évoluant par poussées entrecoupées de périodes de rémission. Ces phases asymptomatiques ne sont pas synonymes d’absence de lésions anatomiques.En effet, des lésions de fibrose et des lésions fistu- lisantes (fistule et abcès) se constituent au gré des poussées inflammatoires et sont le reflet du carac- tère progressif et destructeur de la maladie, occa- sionnant une destruction intestinale. La résection chirurgicale de l’intestin est souvent nécessaire pour traiter les sténoses, fistules ou abcès, et doit être considérée comme l’étape ultime de la destruction intestinale, laquelle aboutit à une perte progressive de la fonction intestinale et entraîne un important handicap (1).
Jusque récemment, la notion de destruction intes- tinale n’avait pas été étudiée dans la MC, le suivi des patients et l’évaluation de l’efficacité des trai- tements ne reposant que sur l’appréciation de la sévérité des symptômes cliniques et sur l’évolution des paramètres biologiques (2). Les scores utilisés, qu’ils reposent sur la mesure des symptômes et des paramètres inflammatoires (Crohn’s Disease Acti- vity Index, indice de Harvey-Bradshaw) ou sur l’éva- luation endoscopique des lésions des muqueuses digestives (Crohn’s Disease Endoscopic Index of Seve- rity, Endoscopic Score for Crohn’s Disease, score de Rutgeerts), ne sont utiles que pour l’appréciation, à un moment donné, de la sévérité de la maladie lors d’une poussée. Ces scores, s’ils évaluent bien la sévérité de l’activité inflammatoire à un instant donné, ne mesurent pas la destruction intestinale globale et ne rendent donc pas compte de l’évolu- tion destructrice de la maladie. Cette vision d’une maladie évolutive considérant la MC comme un processus dynamique, continu dans le temps, est relativement récente. En 2002, J. Cosnes et al.
et E. Louis et al. ont montré que la majorité des patients atteints de MC développaient une compli- cation de type sténosante ou fistulisante au cours de leur histoire, indépendamment des caractéristiques initiales de la maladie (2, 3). Cela constituait une nouvelle approche de la MC, dans laquelle classer les patients selon les caractéristiques phénoty-
piques initiales (sténosante ou fistulisante) de la maladie avait en réalité peu d’intérêt pour prédire son évolution ultérieure. Ils ont montré que l’histoire naturelle de la MC est un processus dynamique, qui entraîne une destruction intestinale irréversible chez la grande majorité des patients. Les objectifs thé- rapeutiques dans la MC ont également évolué ces dernières années (4). Aujourd’hui, l’objectif théra- peutique n’est plus seulement de maîtriser l’activité de la maladie en termes de symptômes cliniques et de marqueurs inflammatoires, ni de traiter les complications lorsqu’elles sont constituées, mais de prévenir la progression de la destruction intestinale.
Ainsi, il est aujourd’hui admis que la MC est une maladie chronique, progressive et destructrice du tube digestif. Le développement récent des techniques d’imagerie (entéroscanner et entéro-IRM, en particulier) a permis de progresser considéra- blement dans le diagnostic des lésions pariétales au cours de la MC, et ces nouvelles techniques ont fourni de nouveaux moyens d’identifier avec préci- sion la destruction intestinale. Ces outils ont donc pu être utilisés pour développer le premier score de destruction digestive dans la MC, nommé indice de Lémann. Les résultats de la phase de dévelop- pement de cet indice ont récemment été publiés, et de nombreux travaux ont paru ou sont en cours pour en améliorer la qualité et favoriser sa diffusion et son utilisation.
Méthodologie et phase
de développement de l’indice de Lémann
Le groupe International Program to develop New Indexes in Crohn’s disease (IPNIC, “Programme inter- national de développement de nouveaux indices dans la maladie de Crohn”), créé en 2007, est un groupe de travail international composé de 28 gastro- entérologues de 15 pays différents, de 1 chirurgien, de 2 radiologues et de 1 biostatisticien. L’un de ses objectifs était le développement d’un instrument capable de mesurer la destruction intestinale chez les patients atteints de MC, l’indice de Lémann.
nécessaires avant d’en permettre une utilisation plus étendue. Les résultats d’autres études mesurant la destruction intestinale dans différentes cohortes de patients atteints de MC ont été récemment publiés.
magnétique
Summary
Crohn’s disease (CD) is a chronic progressive destructive disease.
Available tools can assess the severity of inflammatory activity at a specific time point, but do not gauge the cumulative struc- tural bowel damage and thus do not capture the progres- sive, destructive course of the disease. An instrument to measure cumulative structural damage to the bowel, which may predict long-term disability, is needed. This instrument, named the Lemann index, has been recently developed and takes into account damage location, severity, extent, progression, and reversibility, as measured by diagnostic imaging modalities and the history of surgical resection.
Current and future studies are necessary to improve definition of damage lesions and to vali- date the Lemann index.
Keywords
Crohn’s disease
Digestive tract damage index Magnetic resonance imaging
Méthodologie de développement de l’indice de Lémann
Un premier travail a exposé les caractéristiques attendues de l’indice de Lémann ainsi que les méthodes d’évaluation de la destruction diges- tive (5). Cet indice de destruction intestinale doit mesurer la destruction digestive globale, cumulée, à partir de l’évaluation de l’ensemble des lésions de destruction intestinale : lésions sténosantes, lésions fistulisantes (fistules et abcès) et pro- cédures interventionnelles, parmi lesquelles la résection intestinale représente la destruction digestive maximale (figure 1, p. 182). Ce score doit varier de zéro (absence de destruction digestive) à une valeur maximale théorique correspondant à la résection de la totalité du tube digestif. Pour mesurer l’étendue et la sévérité de la destruction digestive, le tube digestif a été divisé en 4 organes (tube digestif haut, intestin grêle, côlon-rectum et anus) [tableau I], eux-mêmes divisés en segments : 3 segments pour le tube digestif haut (œsophage, estomac et duodénum), 6 pour le côlon-rectum (cæcum, côlon droit, côlon transverse, côlon gauche, côlon sigmoïde et rectum), et 1 segment pour l’anus. L’intestin grêle a été divisé en 20 seg- ments de 20 cm (tableau II). Sur chaque segment ont été recherchées la présence et la sévérité des lésions de destruction digestive. Le type de lésions
et la segmentation du tube digestif ont été choisis en s’inspirant de la classification internationale de Montréal des maladies inflammatoires intestinales.
Les lésions sténosantes et fistulisantes ont donc été prises en compte, avec pour chaque type de lésion un grade de sévérité allant de 0 (aucune lésion) à 3 (lésion la plus sévère). De même, les procédures chirurgicales ont été gradées de 0 (aucune) à 3 (résection du segment) [tableau II].
La grande qualité des examens d’imagerie actuels rend possible la visualisation des sténoses, des fis- tules et des abcès. Nous avons montré que l’écho- graphie, le scanner et l’entéro-IRM abdominales sont performants pour identifier les lésions de destruction digestive (6). Néanmoins, l’échographie abdominale et le scanner présentent certaines limites (1), qui font de l’entéro-IRM l’examen clé dans l’identifi- cation des lésions constituant l’indice de Lémann.
Compte tenu des habitudes et des pratiques de différents gastroentérologues, le groupe IPNIC a recommandé l’utilisation de l’endoscopie digestive haute et de la coloscopie pour établir l’indice de Lémann chez les malades ayant des antécédents de localisation digestive haute ou colique de la MC.
Ainsi, pour mesurer l’indice de Lémann, l’entéro-IRM doit être réalisée chez tous les malades, et la réa- lisation des autres examens (endoscopie digestive haute, coloscopie, IRM anopérinéale) est dictée par la localisation cumulée de la MC.
Tableau I. Segmentation du tube digestif utilisée dans l’indice de Lémann.
Organe Segment
Tube digestif haut
Œsophage Estomac Duodénum Intestin
grêle 4 mètres de grêle en moyenne (20 segments de 20 cm)
Côlon et rectum
Cæcum Côlon ascendant Côlon transverse Côlon descendant Côlon sigmoïde Rectum
Anus Anus
Tableau II. Type et sévérité des lésions pour chaque segment de 20 cm d’intestin grêle.
Grade Lésions sténosantes (0-3)
Lésions fistulisantes (0-3)
ATCD chirurgicaux ou interventionnels
(0-3)
Zéro Normal Normal Aucune procédure
Minime Épaississement pariétal < 3 mm sans
dilatation d’amont – Dilatation
endoscopique
Modéré Épaississement pariétal ≥ 3 mm sans
dilatation d’amont
Fissure transmurale avec infiltration de la graisse mésentérique
By-pass ou stricturoplastie
Sévère Sténose avec
dilatation d’amont Abcès ou fistule Résection
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Indice de Lémann : où en est-on ?
DOSSIER
Les MICI
140
Indice de Lémann
Ancienneté de la maladie
< 2 ans ≥ 2 ans à < 10 ans ≥ 10 ans 80
70 60 50 40 30 20 10 0
Figure 2. Boîte à moustaches des indices de Lémann en fonction de l’ancienneté de la maladie de Crohn.
Progression de la destruction digestive et de l’inflammation chez un patient théorique atteint de MC
Pré-clinique Symptomatique
Activité inflammatoire (CDAI, CDEIS, PCR)
Chirurgie
Sténose
Sténose
Fistule/Abcès
Début de
la maladie Diagnostic Maladie précoce
Destruction digestive
CDAI : Crohn's disease activity index, indice d'activité de la maladie de Crohn ; CDEIS : Crohn’s disease endoscopic index of severity, indice de gravité endoscopique de la maladie de Crohn ; PCR : protéine C réactive.
Figure 1. Progression de la destruction digestive (indice de Lémann) et de l’infl ammation.
Phase de construction de l’indice de Lémann
La description des lésions constituant l’indice de Lémann et des techniques d’imagerie nécessaires à leur identifi cation et à l’évaluation de leur sévérité a permis de réaliser la phase de développement de cet indice, dont les résultats ont été publiés récemment (7) . Cette étude multicentrique trans- versale avait pour objectif principal de développer un instrument capable de mesurer la destruction intestinale globale à un instant donné dans l’histoire de la maladie (7) . Vingt-quatre centres situés dans 15 pays ont été sélectionnés pour participer à la collecte des données. Chaque centre devait inclure un groupe de 10 patients stratifi és selon la locali- sation et l’ancienneté de la maladie (< 2 ans, 2 à 10 ans et ≥ 10 ans). La population fi nale comprenait 138 patients. Pour être inclus, les patients ont dû réaliser une entéro-IRM et une IRM pelvienne, une endoscopie digestive haute ou une coloscopie, selon la localisation de leur MC.
Dans une première étape, chaque investigateur a attribué un score de destruction par segment. Ce score varie de 0 (aucune lésion) à 10 (résection du segment) et devait être attribué selon les lésions identifi ées et leur sévérité sur chaque segment. Un score de destruction par organe, variant de 0 à 10, a ensuite été automatiquement calculé en fonction du nombre de segments constituant chaque organe.
Dans une seconde étape, chaque investigateur a attribué un score de destruction globale pour la tota-
lité du tube digestif. Ce score variait théoriquement de 0 (aucune lésion) à 10 (résection complète du tube digestif) et a été attribué selon les 4 scores par organe (tube digestif haut, intestin grêle, côlon- rectum et anus). Pour déterminer ces scores, une régression linéaire multinomiale de la phase d’ap- prentissage sera utilisée, et une pondération pour chaque organe a été appliquée si nécessaire.
Nous avons donc obtenu un score prenant en compte la présence et la sévérité des lésions sténo- santes et fi stulisantes de l’ensemble du tube digestif ainsi que les résections chirurgicales antérieures. Ce score, l’indice de Lémann, varie de 0 à une valeur théorique de 140, atteinte en cas de résection (théo- rique) de la totalité du tube digestif. Nous avons par ailleurs montré que cet indice augmentait signifi cati- vement avec l’ancienneté de la MC : le score obtenu lorsque la maladie évolue depuis plus de 10 ans est signifi cativement plus élevé que celui obtenu lors- qu’elle évolue depuis 2 à 10 ans, lui-même plus élevé que lorsqu’elle évolue depuis moins de 2 ans. Cela souligne la nécessité d’un traitement précoce pour éviter l’installation d’une destruction intestinale signifi cative (fi gure 2) .
Études publiées ou en cours sur la destruction intestinale
Plusieurs études ont déjà utilisé l’indice de Lémann tel qu’il avait été décrit lors de sa phase de construc-
tion. L’équipe de l’hôpital Saint-Antoine, à Paris, s’est intéressée au changement et aux facteurs associés à la progression de l’indice de Lémann dans une cohorte de MC récentes (8). Deux cent vingt et un patients ont été inclus avec un suivi de 2 à 10 ans et au moins 2 évaluations de l’indice de Lémann au cours du suivi. Les auteurs montrent que l’indice de Lémann augmente significativement au fur et à mesure des évaluations, et que 3 facteurs sont associés à la progression de la destruction intesti- nale : un score de Lémann initialement élevé, le fait d’avoir subi une résection intestinale et le temps passé avec une maladie active. Ces résultats sug- gèrent d’introduire des traitements puissants chez les malades ayant un indice de Lémann initialement élevé, et de ne pas laisser persister des signes d’ac- tivité de la maladie au cours du suivi, afin de limiter l’installation de lésions de destructions intestinales importantes et potentiellement handicapantes pour les malades.
Une étude italienne récente a suggéré que la des- truction intestinale pouvait être réversible via l’uti- lisation de traitements anti-TNF (9). Cette étude n’incluait que 30 malades, avec un suivi médian de seulement 32 mois, ce qui peut expliquer la faible progression de l’indice chez la majorité des malades.
En effet, une étude réalisée en collaboration par les services de gastroentérologie de Lille et du Mount Sinai Hospital, à New York, et présentée aux congrès européen et américain de gastroentérologie, a montré que la mesure répétée de l’indice de Lémann n’avait d’intérêt que si elle était réalisée à plusieurs mois d’intervalle, ce qui souligne bien la notion de destruction progressive mesurée par cet indice (10).
Enfin, un travail récent incluant 389 malades suivis sur 5 ans a montré une corrélation entre une anémie persistante et une aggravation de l’indice de Lémann (11). L’ensemble de ces travaux suggèrent que la progression de la destruction serait majeure et prédominante chez les malades ayant une malade initialement destructrice, avec une activité de la maladie non contrôlée.
Ainsi, l’évaluation du niveau de destruction intes- tinale chez des sujets ayant une MC récente et son évolution dans le temps est un enjeu majeur.
L’identification de facteurs anamnestiques (locali- sation, phénotype de la MC) et cliniques tels que les traitements reçus et leur délai d’administration associés au niveau de la destruction intestinale apparaît indispensable pour pouvoir connaître les facteurs susceptibles d’influencer l’histoire natu- relle de la MC. Une étude (appelée DESTIN, pour
“destruction intestinale”) est actuellement en cours
au sein du Groupe d’étude thérapeutique des affec- tions inflammatoires du tube digestif (GETAID), qui a pour objectif de répondre à ces questions en évaluant le niveau de l’indice de Lémann chez les patients atteints de MC inclus dans l’étude RAPID (comparaison des effets d’une prescription précoce d’azathioprine et d’une stratégie thérapeutique conventionnelle chez des patients atteints d’une MC dont le diagnostic datait de moins de 6 mois) au bout de 5 et de 10 ans de suivi après le diagnostic et en recherchant les facteurs associés à un niveau élevé de destruction intestinale. Ce travail permettra de mieux identifier les malades néces sitant d’em- blée un traitement associant des thérapies avec des mécanismes d’action différents (anti-TNF et immu- nosuppresseurs, en particulier).
Validation de l’indice de Lémann
Les résultats de la phase de construction de l’indice de Lémann, premier indice de destruction intestinale dans la MC, ont donc récemment été publiés (7).
Plusieurs études déjà parues ou en cours confirment bien le caractère progressif et irréversible de la des- truction intestinale dans la MC, mesurée par l’in- dice de Lémann. Néanmoins, certains ajustements semblent nécessaires pour favoriser l’utilisation et la diffusion de ce dernier. La finalisation de cet outil nécessite en effet plusieurs étapes. Certains éléments de l’indice (lésions sténosantes, lésions fis- tulisantes, procédures chirurgicales), et en particulier certains grades de sévérité de ces items, pourraient ne pas refléter la destruction intestinale mais plutôt l’inflammation liée à la MC, et ne présentaient pas une bonne reproductibilité entre les investigateurs au cours de l’étape de développement de l’indice.
L’affinement des définitions des items de l’indice et de leur grade de sévérité est nécessaire et est en cours via un processus Delphi réalisé par 20 experts internationaux en maladies inflammatoires chro- niques de l’intestin ; les résultats de ce processus seront prochainement disponibles.
Au terme du processus Delphi, la validation de l’in- dice de Lémann sur une nouvelle cohorte de malades dans des centres différents de ceux impliqués dans la phase de construction sera nécessaire pour pouvoir permettre son utilisation. L’objectif de cette phase de validation est de confirmer la pertinence et la bonne reproductibilité de l’indice et éventuellement de le simplifier. Cette étape de validation au niveau international débutera au début de l’année 2017.
184 | La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XIX - n° 4 - juillet-août 2016
Indice de Lémann : où en est-on ?
DOSSIER
Les MICI
140
Indice de Lémann
Ancienneté de la maladie
< 2 ans ≥ 2 ans à < 10 ans ≥ 10 ans 80
70 60 50 40 30
DESTIN (GETAID) Évaluer la destruction intestinale
chez les patients inclus dans l’étude RAPID Identifier des facteurs influençant
la progression de la destruction intestinale
(résultats fin 2016)
Processus Delphi Affinement des définitions
des items de l’indice par 20 experts internationaux
(résultats fin 2016)
Validation de l’indice de Lémann Nouvelle cohorte
de malades Centres différents (résultats fin 2017) 20
10 0
Figure 3. Projets en cours et à venir nécessaires à la finalisation de l’indice de Lémann.
L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec Takeda, MSD, Abbvie, Biogaran, Jansen, Hospira.
1. Peyrin-Biroulet L, Loftus EV Jr, Colombel JF et al. The natural history of adult Crohn’s disease in population-based cohorts. Am J Gastroenterol 2010;105(2):289-97.
2. Cosnes J, Cattan S, Blain A et al. Long-term evolution of disease behavior of Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2002;8(4):244-50.
3. Louis E, Collard A, Oger AF et al. Behaviour of Crohn’s disease according to the Vienna classification:
changing pattern over the course of the disease. Gut 2001;49(6):777-82.
4. D’Haens G, Baert F, van Assche G et al. Early combined immunosuppression or conventional management in
patients with newly diagnosed Crohn’s disease: an open randomised trial. Lancet 2008(9316);371:660-7.
5. Pariente B, Cosnes J, Danese S et al. Development of the Crohn’s disease digestive damage score, the Lémann score.
Inflamm Bowel Dis 2011;17(6):1415-22.
6. Pariente B, Peyrin-Biroulet L, Cohen L, Zagdanski AM, Colombel JF. Gastroenterology review and perspective: the role of cross-sectional imaging in evaluating bowel damage in Crohn disease. AJR Am J Roentgenol 2011;197(1):42-9.
7. Pariente B, Mary JY, Danese S et al. Development of the Lémann index to assess digestive tract damage in patients with Crohn’s disease. Gastroenterology 2015;148(1):52-63.e3.
8. Gilletta C, Lewin M, Bourrier A et al. Changes in the Lémann index values during the first years of Crohn’s disease.
Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13(9):1633-40.e3.
9. Fiorino G, Bonifacio C, Allocca M et al. Bowel damage as assessed by the Lémann Index is reversible on anti-TNF therapy for Crohn’s disease. J Crohns Colitis 2015;9(8):633-9.
10. Duveau N, Azahaf M, Panchaliente H et al. Evolution of the Lemann index in Crohn’s disease: a retrospective study. DDW 2015.
11. Bhagya Rao B, Koutroubakis IE, Rivers CR et al. Corre- lation of anemia status with worsening bowel damage as measured by Lémann Index in patients with Crohn’s disease.
Dig Liver Dis 2016;48(6):626-31.
Références bibliographiques
La figure 3 résume l’ensemble des travaux en cours et à venir nécessaires à la finalisation de l’indice de Lémann.
Conclusion
L’indice de Lémann, premier score de destruction intestinale dans la MC, est actuellement disponible.
La destruction intestinale semble prédominante dans les cas où la maladie est initialement agressive et dans ceux où son activité n’est pas contrôlée au cours du temps. Avant de renforcer sa diffusion et son utilisation, des étapes d’affinement ainsi que sa validation sont nécessaires. À terme, l’indice de Lémann devrait permettre l’identification des patients chez lesquels la destruction intestinale est importante et de ceux chez lesquels il existe un risque de progression rapide de cette destruction.
Dans un avenir proche, l’indice de Lémann pourrait être intégré dans des essais cliniques et contribuer à justifier une intervention précoce par un traitement immunosuppresseur ou une biothérapie en démon- trant son impact sur la destruction intestinale. ■
