UNIVERSITÉ MOHAMMED V-RABAT
FACULTE DE MÉDECINE ET DE PHARMACIE – RABAT
ANNEE : 2017 THÈSE N° : 22
LA SURCHARGE EN FER
THÈSE
Présentée et soutenue publiquement le:………..….…
PAR
Mr HICHAM AZZA
Né le 09 Mars 1988 à KénitraPour l'Obtention du Doctorat en pharmacie
MOTS CLES : surcharge en fer, chélateurs, hepcidine, coefficient de saturation de la transferrine, gène HFE.
MEMBRES DE JURY
Mme. F.JABOUIRIK PRÉSIDENTE
Professeur de pédiatrie
Mme. S.TELLAL RAPPORTEUR
Professeur de biochimie clinique Mme. M.NAZIH
Professeur d’Hématologie biologique Mme. S. EL HAMZAOUI
Professeur de microbiologie
Mr. Y.SEKHSOKH
Professeur de bacteriologie
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UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH
1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI
2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI ADMINISTRATION :
Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines
Professeur Mohammed AHALLAT
Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération
Professeur Taoufiq DAKKA
Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie
Professeur Jamal TAOUFIK
Secrétaire Général : Mr. Mohamed KARRA
1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS PROFESSEURS : Décembre 1984
Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation
Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale Novembre et Décembre 1985
Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale Janvier, Février et Décembre 1987
Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Gastro-Entérologie Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie Décembre 1988
Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique Pr. DAFIRI Rachida Radiologie
Décembre 1989
Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale
Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie Janvier et Novembre 1990
Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne
Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation Février Avril Juillet et Décembre 1991
Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique
Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie
Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir du
CEDOC
Décembre 1992
Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale V.D Aff. Acad. et Estud Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation
Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
Mars 1994
Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique Pr. CAOUI Malika Biophysique
Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Doyen de la FMPA
Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne Pr. HASSAM Badredine Dermatologie Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
Mars 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie
Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique Pr. BELAIDI Halima Neurologie
Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie Pr. CHAMI Ilham Radiologie
Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne
Pr. DIMOU M’barek* Anesthésie Réanimation Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Directeur HMI Med V Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie
Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale Décembre 1996
Pr. AMIL Touriya* Radiologie
Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie
Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie Novembre 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
Pr. BIROUK Nazha Neurologie Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie
Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique Novembre 1998
Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie
Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen de la FMP Abulcassis Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale
Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie Janvier 2000
Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie
Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie
Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie
Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie- Dir. Hop. Av. Marr. Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Inspecteur du SSM Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation
Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne Novembre 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie
Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation
Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie Directeur Hop. Chekikh Zaied Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique
Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie Décembre 2000
Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL Décembre 2001
Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie Pr. BENNANI Rajae Cardiologie
Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie
Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie
Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie Directeur. Hop.d’Enfants Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie
Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation
Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
Pr. NOUINI Yassine Urologie Directeur Hôpital Ibn Sina Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
Décembre 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
Pr. AMRI Rachida Cardiologie
Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie
Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie
Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
Pr. IKEN Ali Urologie
Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie
Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale
Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie Pr. RHOU Hakima Néphrologie
Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
Janvier 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie
Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie Janvier 2005
Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Pr. BARKAT Amina Pédiatrie Pr. BENYASS Aatif Cardiologie Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie
Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)
Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie
Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie
Pr. NIAMANE Radouane* Rhumatologie
Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique
Décembre 2005
Pr. CHANI Mohamed Anesthésie Réanimation Avril 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie Pr. AKJOUJ Said* Radiologie Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie
Pr. JROUNDI Laila Radiologie Pr. KARMOUNI Tariq Urologie Pr. KILI Amina Pédiatrie Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie Pr. TELLAL Saida* Biochimie
Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie Octobre 2007
Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale
Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie Pr. AOUFI Sarra Parasitologie
Pr. BAITE Abdelouahed* Anesthésie réanimation Directeur ERSM Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie
Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique
Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie
Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale Pr. MAHI Mohamed* Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie Pr. MASRAR Azlarab Hématologique
Pr. MRABET Mustapha* Médecine préventive santé publique et hygiène Pr. MRANI Saad* Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie Pr. RABHI Monsef* Médecine interne Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie
Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale
Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie Décembre 2007
Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Ophtalmologie Décembre 2008
Pr ZOUBIR Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale Mars 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne Pr. AGDR Aomar* Pédiatre
Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie
Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie Pr. ALLALI Nazik Radiologie Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie
Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale
Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique
Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne
Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie Directeur Hôpital My Ismail Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique
Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie
PROFESSEURS AGREGES :
Octobre 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie Pr. BOUAITY Brahim* ORL
Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation
Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale Pr. NAZIH Mouna* Hématologie
Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique Mai 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation Pr. BELAIZI Mohamed* Psychiatrie
Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie
Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie Février 2013
Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie
Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie Pr. BENKIRANE Souad Hématologie
Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique 0.
Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie
Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique
Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie
Pr. CHAIB Ali* Cardiologie
Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie
Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique
Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie
Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie
Pr. ERRGUIG Laila Physiologie Pr. FIKRI Meryim Radiologie
Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire Pr. IMANE Zineb Pédiatrie
Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie
Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie Pr. LATIB Rachida Radiologie Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique Pr. RATBI Ilham Génétique
Pr. RAHMANI Mounia Neurologie Pr. REDA Karim* Ophtalmologie Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie Pr. RKAIN Hanan Physiologie Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie
Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie
Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie Avril 2013
Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. GHOUNDALE Omar* Urologie
Pr. ZYANI Mohammad* Médecine Interne
MARS 2014
ACHIR ABDELLAH Chirurgie Thoracique BENCHAKROUN MOHAMMED Traumatologie- Orthopédie BOUCHIKH MOHAMMED Chirurgie Thoracique EL KABBAJ DRISS Néphrologie
EL MACHTANI IDRISSI SAMIRA Biochimie-Chimie
HARDIZI HOUYAM Histologie- Embryologie-Cytogénétique HASSANI AMALE Pédiatrie
HERRAK LAILA Pneumologie JANANE ABDELLA TIF Urologie
JEAIDI ANASS Hématologie Biologique KOUACH JAOUAD Génécologie-Obstétrique LEMNOUER ABDELHAY Microbiologie
MAKRAM SANAA Pharmacologie OULAHYANE RACHID Chirurgie Pédiatrique RHISSASSI MOHAMED JMFAR CCV
SABRY MOHAMED Cardiologie SEKKACH YOUSSEF Médecine Interne
TAZL MOUKBA. :LA.KLA. Génécologie-Obstétrique
*Enseignants Militaires
DECEMBRE 2014
ABILKACEM RACHID' Pédiatrie
AIT BOUGHIMA FADILA Médecine Légale
BEKKALI HICHAM Anesthésie-Réanimation BENAZZOU SALMA Chirurgie Maxillo-Faciale BOUABDELLAH MOUNYA Biochimie-Chimie
BOUCHRIK MOURAD Parasitologie DERRAJI SOUFIANE Pharmacie Clinique DOBLALI TAOUFIK Microbiologie EL AYOUBI EL IDRISSI ALI Anatomie
EL GHADBANE ABDEDAIM HATIM Anesthésie-Réanimation EL MARJANY MOHAMMED Radiothérapie
FE]JAL NAWFAL Chirurgie Réparatrice et Plastique JAHIDI MOHAMED O.R.L
LAKHAL ZOUHAIR Cardiologie
OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation Rami Mohamed Chirurgie Pédiatrique SABIR MARIA Psychiatrie
SBAI IDRISSI KARIM Médecine préventive, santé publique et Hyg.
AOUT 2015
Meziane meryem Dermatologie Tahri latifa Rhumatologie JANVIER 2016
BENKABBOU AMINE Chirurgie Générale EL ASRI FOUAD Ophtalmologie ERRAMI NOUREDDINE O.R.L
NITASSI SOPHIA O.R.L 2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES PROFESSEURS / PRs. HABILITES
Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie
Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie
Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique Pr. REDHA Ahlam Chimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique
Mise à jour le 14/12/2016 par le Service des Ressources Humaines
Dédicaces
A mes très chers parents
MHAMMED ET RAHMA
Aucune expression, ni aucune dédicace ne pourrait exprimer mes
meilleures reconnaissances.
Vous avez guidé mes premiers pas, et vous étiez toujours une source
intarissable d'amour et de sacrifice.
J'espère réaliser en ce jour un de vos rêves, et être digne, toute ma
vie personnelle et professionnelle, de votre éducation et de votre
confiance.
Puisse Dieu vous protéger, vous accorder santé et longue vie.
A mes très Chers soeurs ZHOUR ET NAIMA
En témoignage des profonds liens fraternels qui nous unissent. Ces
quelques lignes ne sauront exprimer toute l’affection et l’amour que je
vous porte. Puisse dieu vous procurer santé, bonheur, et prospérité
que vous méritiez.
A tous mes oncles et mes cousins
Que ce travail puisse vous exprimer mon profond attachement, mon
amour et mon respect.
Je vous souhaite une vie pleine de bonheur et de réussite.
A mes très chers amis
Karim, Ayoub, Yassine, Fayçal, Mohammed, Hassane,
ABELILAH, Amine, Khalid, Nidhal, Mohcine, Youssef, Soukaina,
Hajar, Sanaa, Fadwa…
A tous ceux dont l’oubli du nom n’est pas celui du cœur.
Je ne peux trouver les mots justes et sincères pour vous
exprimer mon affection et mes pensées, vous êtes pour moi des
confrères sur qui je peux compter.
En témoignage de l’amitié qui nous unie et des souvenirs de
tous les moments que nous avons passé ensemble, je vous dédie ce
travail et je vous souhaite une vie pleine de santé et de bonheur.
A tous mes amis et camarades de promotion
A Allah
Tout puissant
Qui m’a inspiré
Qui m’a guidé dans le bon chemin
Je vous dois ce que je suis devenue
Louanges et remerciements
Pour votre clémence et miséricorde.
A
NOTRE MAITRESSE ET PRESIDENTE DE THESE
MADAME LE PROFESSEUR FATIMA JABOUIRIK
PROFESSEUR DE PEDIATRIE A LHER
Vous nous avez accordé un immense honneur
et un grand privilège en acceptant la présidence de notre jury de
thèse.
Nous vous remercions aussi pour la gentillesse
et la spontanéité avec lesquelles vous avez bien voulu diriger ce
travail.
Nous vous prions, cher Maître, d'accepter dans ce travail le
témoignage de notre haute considération,
A
NOTRE MAITRE ET DIRECTRICE DE THESE
MADAME LE PROFESSEUR SAIDA TELLAL
PROFESSEUR DE BIOCHIMIE CLINIQUE
Merci pour m’avoir accueilli dans votre service et pour
m’avoir accepté ce sujet de thèse, pour la confiance que vous
m’avez accordée du début à la fin du travail et pour votre
disponibilité.
Vous n’avez jamais lésiné ni sur votre temps ni sur votre
savoir tout le long de ce travail.
Merci pour votre soutien, votre patience, vos
encouragements et votre optimisme infaillible, merci d’avoir
trouvé les mots qu’il faut aux moments qu’il faut.
Je n’oublie pas enfin votre aide précieuse dans la relecture et
la correction de ma thèse.
Je vous prie de trouver ici, chère Professeur, le témoignage de
ma profonde reconnaissance et de mon immense respect.
A
NOTRE MAITRE ET JUGE DE THESE
MONSIEUR LE PROFESSEUR YASSINE SEKHSOKH
PROFESSEUR DE BACTERIOLOGIE
Nous vous remercions vivement pour l’honneur que vous nous
faites en acceptant de juger ce travail.
Nous sommes très sensibles à votre gentillesse, votre accueil
très aimable, votre volonté d’enseigner et à votre profonde
humanité.
Que ce travail soit pour nous l’occasion de vous exprimer notre
admiration ainsi que notre gratitude.
Veuillez croire, cher maître, en nos sentiments les plus
respectueux.
A
NOTRE MAITRESSE ET JUGE DE THESE
MADAME LE PROFESSEUR SAKINA EL HAMZAOUI
PROFESSEUR DE MICROBIOLOGIE
Nous vous remercions vivement de l’honneur que vous nous
faites en acceptant de juger ce travail.
Votre compétence, votre dynamisme, ainsi que vos qualités
humaines et professionnelles exemplaires ont toujours suscité
notre admiration.
Qu’il soit permis, chère maître, de vous exprimer notre sincère
reconnaissance, notre profond respect et notre plus grande estime
A
NOTRE MAITRESSE ET JUGE DE THESE
MADAME LE PROFESSEUR MONA NAZIH
PROFESSEUR D’HEMATOLOGIE BIOLOGIQUE
Nous vous remercions vivement pour l’honneur que vous nous
faites en acceptant de juger ce travail.
Nous sommes très sensibles à votre gentillesse, votre accueil
très aimable, votre volonté d’enseigner et à votre profonde
humanité.
Que ce travail soit pour nous l’occasion de vous exprimer notre
admiration ainsi que notre gratitude.
Veuillez croire, cher maîtresse, en nos sentiments les plus
respectueux.
LISTE DES ABREVIATIONS
A-D : autosomique dominant. ADN : acide désoxyribonucléique
AFSSAPS : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé ALAS : δ amino-levulinate synthétase
ALAT: alanine aminotransférase
AMM: autorisation de mise en marché
ANAES : agence nationale d’accréditation et d’évaluation en santé
ANDEM : agence nationale pour le développement de l’évaluation médicale A-R : autosomique récessive.
ARN : acide ribonucléique ARNm: ARN messager
ASAT: aspartate aminotransférase ATP: adénosine triphosphate
BMP6: bone morphogenetic protein-6
CAPS : syndrome catastrophique des anti-phospholipides CK: créatine kinase
CRP: C-reactive protein
CS : coefficient de saturation en fer CyDctb : Le cytochrome b duodénal DFO : Déféroxamine
DFP : Défériprone DFX : Déférasirox
ECG : électrocardiogramme
EDTA: acide éthylène-diamine-tétra acétique EPO: érythropoïétine
EMQN: European molecular genetics quality network ERK 1-2: Extracellular signal-regulated kinase
FNLT : fer non lié à la transferrine FPN : ferroportine
FPR : fer plasmatique réactif
FSH: folliculostimulating hormone
GnRH: Gonadotrophine Release Hormone G6PD: glucose 6 phosphate deshydrogénase GR: globule rouge
GRACILE: Growth retardation, amino-aciduria type Fanconi, cholestasis, iron overload, lactacidosis and early death
HAMP1 : Hepcidin AntiMicrobial Peptide HAS : haute autorité de santé
Hb : hémoglobine H/F : homme/femme
HIF: Hypoxia Inducible Factors HJV: Haemojuvelin
HP : hémochromatose périnatale HRM : high resolution merging
IHA : insuffisance hépatocellulaire aigue IL6 : Interleukine 6
IRE : iron responsive element
IRP : Iron binding protéin LH: luteinising hormone MT2: Matriptase 2
NASH: nonalcoholic steato-hepatitis PANK2: pantothénate kinase 2
PCR-RFLP: polymerase chain reaction -restriction fragment length polymorphism
PK: pyruvate kinase
Protéine ERK 1-2: Extracellular signal-regulated kinases Protéine JAK2: Janus kinase
Protéine STAT3: Signal Transducers and Activators of Transcription 3 PTH: parathormone
Tf: Transferrine
ROS: reactive oxygen species
RTf1 : récepteur à la Transferrine de type 1 RsTf : Récepteur soluble de la Transferrine
RsTf-Tf : Récepteur soluble de la transferrine et la transferrine SALH: syndrome d’activation lympho-histiocytaire
β-TM : β-thalassémie majeure
β-TMTD: β-thalassémie majeure transfusion dépendant β-TI : β-thalassémie intermédiaire
TSH: thyréostimuline hormone VHB: hépatite virale B
LISTE DES TABLEAUX
Numéro Titre Page
I Apports conseillés en fer en fonction de l’âge et du sexe, selon les recommandations de l’Agence française de sécurité sanitaire des aliments
16
II Apport conseillé en fer pour la population française en mg
19
III Aliments riches en fer (taux moyen en mg par 100 g) 20 IV
Maladies génétiques et surcharge en fer
62
V Stades d’évolution bioclinique de l’hémochromatose génétique
95
VI Principales méthodes de génotypage HFE. 101
VII Surcharges en fer héréditaires primitives non liées au gène HFE
LISTE DES FIGURES
Numéro Titre Page
1 Interaction ferroportine-hepcidine et son impact sur la régulation du fer
11
2 Expérience montrant l’effet de l’hepcidine sur l’état clinique de souris β-Thalassémiques
23 3 Voies de régulation de la synthèse hépatique d’hepcidine 24
4 Le fer, la ferritine, et l’hepcidine 28
5 Régulation de l’absorption intestinale du fer «modèle de la crypte »
31
6 Modèle de régulation via l’hepcidine 33
7 Représentation schématique de l’impact de la modulation du statut cellulaire en fer sur l’expression du récepteur de la transferrine et sur celle de la ferritine
35
8 Représentation schématique de l’impact de la modulation, par le statut cellulaire en fer, de l’interaction entre les IRPs et les IRE localisés respectivement sur les zones localisées dans les régions 5’ et 3’, non codantes des ARNm de la ferritine et du récepteur 1 de la transferrine
37
9 Étiologies d’une hyperferritinémie et coefficient de saturation de la transferrine
59 10 Étiologies d’une hyperferritinémie et IRM hépatique 59 11 Déformation mandibulaire chez un patient β-TM de 6ans1/2 75
13 DFP et DFP-fer 115
14 DFX et DFX-fer 117
15 La molécule de desferrithiocine et ses analogues de synthèse 126 16 Comparaison des cinétiques d’excrétion biliaire du fer chez
des rats non surchargés en fer en fonction du chélateur administré (dose du chélateur de 300µmol/kg)
Liste des abréviations Liste des tableaux Liste des figures
Introduction ... 1 Première partie :
Rappel sur le métabolisme du fer………5 I-GENERALITES ... 6 II-RAPPEL PHYSIOLOGIQUE : LE FER, LA FERRITINE
ET L’HEPCIDINE ... 7 1- Le fer ... 7 1-1- Absorption digestive du fer ... 8 1-2- Recyclage du fer, érythrophagocytose ... 11 1-3- Stockage du fer ... 12 1-4- Utilisation du fer par la moelle osseuse ... 12 1-5- Elimination du fer ... 12 1-6- Rôles du fer ... 13 1-7-Importance du fer... 13 1-8- Distribution du fer dans l’organisme ... 15 1-9-Besoins en fer ... 19 1-10- Apports du fer ... 20 2- La ferritine ... 21 3- L’hepcidine ... 21 3-1- Nature et Synthèse ... 21 3-2- Rôles et mécanismes d’action ... 22 3-3- Place de l’hepcidine dans la régulation du taux de fer ... 23 3-4- Régulation moléculaire de l’hepcidine ... 24 III- REGULATION DU METABOLISME DU FER ... 29 1- Régulation systémique ... 29 1-1- Modèle de la crypte ... 29 1-2- Modèle de régulation via l’hepcidine ... 31 2- Système IRP/IRE : Le contrôle de l’homéostasie cellulaire
du fer ... 34 Deuxième partie :
L’épidémiologie, les classifications, les étiologies
et les maniféstations cliniques de la surcharge en fer…………38 I-EPIDEMIOLOGIE DE LA SURCHARGE EN FER ... 39 II-CLASSIFICATION DES SURCHARGES EN FEr ... 40
1-Les surcharges en fer génétiques ... 40 1-1- L’hémochromatose génétique type ... 40 1-1-1-Définition ... 40 1-1-2- Mécanisme de l’hémochromatose HFE ... 41 a-Régulation du métabolisme du fer ... 41 b-Conséquences biochimiques de la mutation ... 41 1-2-L’hémochromatose périnatale ... 44 1-3-Hémochromatose type 2A (HFE 2A) ou hémochromatose Juvénile ... 45 1-4-Hémochromatose type 3 (HFE 3 ... 46 1-5-Hémochromatose type 4 (HFE 4) ... 47 1-6-Hémochromatose type 5 (HFE 5) ... 48 1-7-Hémochromatose type 2B (HFE 2B) ... 48 1-8-Hémochromatose néo-natale ... 49 1-9-Surcharge ferrique des Africains ... 49 1-10-Acéruloplasminémie ... 50 1-11-Atransferrinémie ... 50 1-12-Syndrome « Gracile » ... 50 1-13-Ataxie de Friedreich ... 51 1-14-Anémies sidéroblastiques liées à l’X... 52 1-15-Syndrome d’Hallervorden-Spatz ... 52 1-16-Neuroferritinopathies ... 53 1-17-Syndrome hyperferritinémie-cataracte ... 54 2-Les surcharges en fer acquises ... 54 2-1- Surcharges acquises d’origine hépatique ... 54 2-2- Surcharges acquises d’origine hématologique ... 55 2-3- Surcharges nutritionnelles ... 56 III- LES ETIOLOGIES DE LA SURCHARGE EN fer ... 57 1- Risque de surcharge en fer et importance du taux de ferritinémie . 57 2- Le risque de surcharge en fer et taux de coefficient de saturation
de la Transferrine ... 60 3-Mutations du gène HFE1 ... 63 4-Etiologie de l’insuffisance hépatocellulaire aigue néonatale ... 65 5- Dysérythropoïèse, ferritinémie et surcharge en fer ... 66 IV- LES MANIFESTATIONS CLINIQUES DE LA SURCHARGE EN FER CHEZ LES
Β-THALASSEMIQUE ... 67 1-La surcharge en fer et ses complications ... 67
1-1-Complications cardiaques ... 68 1-2-Hypertension Artériopulmonaire ... 69 1-3-Complications hépatospléniques ... 70 1-4-Complications endocriniennes ... 70 1-4-1-Hypogonadisme ... 71 a-Atteinte thyroïdienne ... 73 b-Hypoparathyroïdie ... 73 1-4-2-Ostéoporose ... 73 1-4-3-Diabète ... 77 V-Les manifestations cliniques dues à la surcharge en fer génétique .... 78 1-Atteintes cliniques ou organiques ... 78 1-1- Foie ... 79 1-2- Myocarde ... 81 1-3- Pancréas ... 82 1-4- Articulations ... 83 1-5- Les gonades et les autres glandes endocrines ... 85 1-6- La peau et les phanères ... 86 1.7 Autres effets ... 86 1-7-1- La fatigue ... 86 1-7-2- L'encéphale ... 86 1-7-3- Cancers extra-hépatiques ... 87
Troisième partie :
Le diagnostic des hémochromatoses………88 I-DIAGNOSTIC CLINICOBIOLOGIQUE DE LA SURCHARGE
EN FER ... 89 1-Le diagnostic repose sur une démarche en cinq temps ... 89 1-1-Suspecter la surcharge en fer ... 89 1-2-Affirmer et quantifier la surcharge viscérale en fer ... 90 1-3-Ecarter une surcharge en fer secondaire (ou acquise) ... 90 1-4-Identifier l’étiologie de la surcharge génétique ... 90 1- 4-1- Le fer (et la saturation) sont élevés
(> 45 % mais le plus souvent > 60 %) ... 91 1-4-2- Le fer (et la saturation) sont normaux ou bas ... 91 1-5-Dresser le bilan du retentissement viscéral de la surcharge ... 92 2-Les techniques et les paramètres à étudier lors du diagnostic
2-1-Le bilan à pratiquer lors du diagnostic de la surcharge en fer 2-2-Dosage de la ferritine ... 93 2-3-Biopsie hépatique ... 96 2-4-Méthode SQUID (Biomagnétométrie ... 97 2-5-IRM ... 97 II-LE DIAGNOSTIC GENETIQUE DE LA SURCHARGE EN FER 98 1- La recherche d’une surcharge en fer ... 98 1-1. Maladies génétiques et surcharge en fer ... 98 2-Les méthodes diagnostiques ... 99 2-1-Types de prélèvements et méthodes d’extraction
de l’ADN ... 99 2-2-Recensement des méthodes de génotypage ... 100 2-3-Les contrôles de qualité ... 102 2-4-Les mutations à rechercher ... 104
Quatrième partie :
Traitement et prise en charge de la surcharge en fer I- TRAITEMENT DE LA SURCHARGE EN FER :
LES CHELATEURS ... 111 1- Place des chélateurs dans le traitement de la surcharge en fer ... 111 2- Les molécules disponibles ... 112 2-1- La Déféroxamine ... 112 2-2- La Défériprone ... 115 2-3- Le Déférasirox ... 116 2-4- La Bithérapie ... 119 2-4-1- Bithérapie par Déféroxamine associée au Déférasirox 119 2-4-2-Bithérapie par Déféroxamine associée au Déférasirox . 120 2-4-3-conclusion sur les bithérapies ... 120 2-5- Recommandations officielles ... 121 II/ AMELIORATION DE LA PRISE EN CHARGE DE LA
SURCHARGE EN FER ... 122 1- Prévenir la surcharge en fer : induire l’hepcidine ... 123 1-1- Les agonistes de l’hepcidine, outils thérapeutiques ... 123 1-1-1-Les agonistes directes : les mini-hepcidines ... 123 1-2-Une potentielle cible thérapeutique: l’érythroferrone ... 124 1-2-1- Rôle de l’érythroferrone ... 124
2-Améliorer la chélation : développer de nouvelles molécules ... 125 2-1- La Deferitrine : un premier échec ... 126 2-2-Le Deferitazole (FBS0701 ou SPD602) ... 127 2-3- SP-420 ... 128 3- Autres stratégies de régulation de la surcharge en fer ... 130 3-1-L’apotransferrine ... 130 3-2- Les inhibiteurs de HIF2α ... 130 CONCLUSION ... 131 RESUMES ... 133 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ... 136
Le fer est indispensable à la vie, il entre notamment dans la composition de la molécule d’hémoglobine. Mais ce métal est un élément ambivalent car il est toxique en situation de surcharge, il est susceptible d’interagir avec les membranes biologiques en produisant des espèces radicalaires oxygénées délétères [1].
Au cours de l’hémochromatose héréditaire (HCH), la surcharge viscérale entraîne ainsi un risque de diabète, de cardiopathie, de carcinome hépatocellulaire et la durée de vie est raccourcie en présence d’une cirrhose [2]. La surcharge en fer semble dorénavant être considérée comme un facteur diabétogène et une relation réciproque s’établit entre le degré de surcharge en fer et le niveau d’insulino-résistance. En outre, il existe des arguments épidémiologiques et expérimentaux qui ouvrent aujourd’hui le débat sur les risques cardiovasculaires et de cancer extra-hépatique au cours des surcharges en fer [3-10].
La ferritinémie est devenue un examen de routine dans l’exploration d’une anémie, par exemple. Elle suit assez fidèlement le niveau des stocks en fer de l’organisme. Cela tient sûrement au fait que les plus importantes découvertes sur le métabolisme du fer et sur la physiopathologie des situations de surcharges sont très récentes. Depuis environ dix ans, de grands progrès ont été réalisés, tant sur le plan moléculaire, que génétique et épidémiologique.
Il est aujourd’hui établi que l’HCH repose sur une grande hétérogénéité génétique et allélique; la mutation C282Y homozygote, du gène HFE, est responsable, à elle seule, de 80% des cas d’hémochromatose génétique en Europe du Nord [11] et avec une prévalence dans la population générale française de 2 à 8 ‰ [12], l’HCH se place au premier rang des maladies
génétiques. Pour autant, la pénétrance clinique de la maladie est incomplète et son estimation est controversée [13,14].
Les complications de cette maladie, fréquentes et potentiellement graves, sont prévenues par des saignées. Pourtant la méconnaissance de son histoire naturelle et de sa pénétrance, la variation d’expression selon le sexe, la difficulté du choix entre méthode génotypique et phénotypique et la difficulté du choix des valeurs seuils, expliquent pourquoi le travail de l’ANAES ne permet pas de conclure en faveur d’un dépistage de l’HCH en population générale [12].
L’hyperferritinémie (ferritine >300µg/l chez l’homme et >200µg/l chez la femme) serait fréquente dans la population générale adulte. Il existe ainsi d’autres causes classiques de surcharges en fer secondaires (dysérythropoïèse, porphyrie cutanée tardive, hépatopathies...). Mais la découverte d’une hyperferritinémie ne témoigne pas toujours d’une surcharge. Son interprétation doit intégrer, outre le degré de surcharge martiale, différents paramètres comme la cytolyse, l’hémolyse ou bien le degré d’inflammation.
A côté, l’hépatosidérose dysmétabolique (HSD) est une entité récemment décrite, au cours de laquelle une hyperferritinémie s’associe à une surcharge en fer, à un syndrome métabolique et à des atteintes hépatiques variables regroupées sous le terme de NASH [15]. L’évolution vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire est possible. Les mécanismes qui génèrent une telle hépatosidérose ne sont pas bien définis au cours du syndrome métabolique; de même, l’hyperferritinémie dysmétabolique pourrait avoir une origine en partie inflammatoire, elle est en outre corrélée au degré d’insulinorésistance tandis que la surcharge en fer n’est pas systématique.
Compte tenu de la fréquence du syndrome métabolique et de la prévalence de l’hyperferritinémie au cours de ce dernier d’une part, et des rapports qu’établissent entre eux surcharge martiale, insulino-résistance et risque hépatique d’autre part, ce thème représente peut-être un enjeu à résoudre en termes de santé publique.
Dans ce travail, Après un rappel des connaissances sur le métabolisme du fer, nous aborderons les aspects physiopathologiques, génétiques et cliniques de l’HCH, des autres causes de surcharges en fer, primaires mais aussi secondaires. Nous développerons aussi l’hépatosidérose dysmétabolique. Nous essaierons, à mesure que sera évoquée chaque cause de surcharge, d’en dégager les enjeux thérapeutiques.
L’objectif général de notre travail est de :
Décrire les surcharges en fer de l’organisme. Les objectifs spécifiques sont :
Décrire les manifestations cliniques, les étiologies et l’épidémiologie de la surcharge en fer.
Décrire le diagnostic clinicobiologique et génétique de la surcharge en fer. Décrire les différents moyens de traitement et de prise en charge de la
PREMIERE PARTIE :
RAPPEL SUR LE
METABOLISME DU FER
I- GENERALITES :
Le fer est un cofacteur qui joue un rôle critique dans de nombreux processus biologiques, tels que le transport d’oxygène, le transport d’électrons ou la synthèse d’ADN. Lorsqu’il est sous forme libre, il est susceptible d’être engagé dans des réactions d’oxydoréduction conduisant à la formation de radicaux libres, pouvant générer un stress oxydatif lorsque les défenses antioxydantes de la cellule sont dépassées. Pour éviter la toxicité du fer, les organismes vivants ont développé des systèmes protéiques pour le transporter au travers des membranes cellulaires et le stocker sous une forme non toxique et facilement mobilisable en cas de besoin. Ainsi, une part importante du fer (65 % de la quantité totale de fer dans l’organisme) se trouve sous une forme héminique dans l’hémoglobine, la myoglobine et les enzymes respiratoires (cytochromes, oxydases, peroxydases, etc.). Le fer des réserves (forme non héminique, 35 % du total) est totalement capté par la ferritine, la protéine majeure de stockage intracellulaire. Enfin, une faible fraction du fer est présente dans le plasma associée à la transferrine (Tf), une protéine plasmatique le transportant vers les cellules. Il existe une autre forme de fer qui joue un rôle non négligeable dans l’homéostasie du fer mitochondrial : il s’agit des structures fer-soufre (Fe-S), assemblées dans la mitochondrie, qui sont des cofacteurs pour de nombreuses protéines mitochondriales (enzymes de la chaîne respiratoire) et quelques protéines cytosoliques [16].
II- RAPPEL PHYSIOLOGIQUE : LE FER, LA FERRITINE ET L’HEPCIDINE :
1- Le fer :
Le stock de fer de l’organisme est d’environ 4 g chez l’adulte. 60% à 70 % de ce fer est localisé dans les hématies, 10 à 20 % dans différentes cellules et organes (cytochrome et enzymes). Le reste est stocké sous forme de férritine dans les hépatocytes et les macrophages [17]. Les pertes quotidiennes de fer, estimées à 1 mg, proviennent de la desquamation cellulaire, des saignements occultes, et de la perte urinaire. L’apport alimentaire est d’environ 10 à 20 mg/jour, mais 1 mg seulement est absorbé [18]. En situation normale, l’apport alimentaire compense donc les pertes quotidiennes. Cependant, les besoins en fer des différentes cellules, et en particulier des globules rouges, sont de 15 à 25 mg/jour. Ces besoins sont couverts par les macrophages qui, chaque jour détruisent les globules rouges vieillissants. Le fer macrophagique provenant de cette hémophagocytose peut soit passer dans le sang (par l’intermédiaire de la ferroportine) soit être stocké sous forme de ferritine [19]. L’apport en fer plasmatique en provenance des macrophages est relativement stable. La seule adaptation possible si les besoins en fer augmentent se situe au niveau entérocytaire. Le fer absorbé au niveau de l’entérocyte peut soit être stocké sous forme de ferritine, soit passer dans le sang grâce à la ferroportine. Le fer plasmatique est pris en charge par la transferrine. Une molécule de transferrine peut transporter deux atomes de fer. La saturation normale de la transferrine est de 30 à 40 %. [20] Ainsi, un recyclage du fer, essentiellement effectuée par les macrophages, est essentiel pour fournir la quantité nécessaire au processus d’érythropoïèse (20-30 mg par jour) [21,22]. Par ailleurs, l’organisme ne possédant aucun moyen efficace d’excrétion du fer, la régulation fine de
l’absorption duodénale du fer alimentaire est critique pour le maintien de l’homéostasie martiale [22]. Compte tenu de l’importance du rôle joué par le fer dans le métabolisme cellulaire et la respiration aérobie, un excès en fer peut rapidement exercer une toxicité, voir conduire à la mort cellulaire, via la formation de radicaux libres cause de peroxydation des lipides [23]. Ainsi l’homéostasie martiale requiert un contrôle étroit.
1-1-Absorption digestive du fer :
La quasi-totalité de l’absorption martiale a lieu au niveau du duodénum. Le fer alimentaire est présent sous deux formes : héminique (10 %) et non héminique (90 %). L’essentiel du fer non héminique consiste en du fer ferrique (Fe 3+). Le cytochrome b duodénal (Dcytb), exprimé sur la bordure en brosse duodénale, réduit le fer ferrique (Fe3+) en fer ferreux (Fe2+) permettant ainsi son absorption. Il est à noter que cette enzyme fonctionne en milieu acide, ce qui explique pourquoi la prise au long cours d’antiacides comme les inhibiteurs de la pompe à protons peut être associée à une carence martiale d’absorption [24]. D’autres agents peuvent diminuer l’absorption du fer non héminique tels que les tétracyclines, une alimentation trop riche en fibres, le
calcium et les composés phénoliques (café et thé). Par ailleurs, une infection chronique à Helicobacter pylori conduit à une atrophie gastrique pouvant être à elle seule responsable, en l’absence de toute hémorragie significative, d’une carence martiale. Dans ce cas, l’anémie ne répond que faiblement à la supplémentation en fer mais peut être corrigée par un traitement éradicateurs d’H. pylori. Le fer, une fois réduit, est pris en charge par le divalent métal transporter-1 (DMT1), dont l’expression varie en fonction des besoins en fer de l’organisme. Le mécanisme par lequel le fer héminique est absorbé demeure
incertain. Il entre dans les entérocytes par l’intermédiaire d’une protéine porteuse, puis l’hème oxygénase permet le relargage du Fe2+ qui rejoint ainsi
la voie du fer non héminique [25]. Le fer est ensuite stocké en intracellulaire sous forme de ferritine ou est exporté dans le plasma par l’intermédiaire de la protéine de transport ferroportine-1 (FPN) [26]. La FPN est la seule protéine exportatrice du fer identifiée à ce jour, et joue un rôle important dans la régulation de la concentration ferrique plasmatique [27]. La FPN est exprimée dans la muqueuse duodénale, les macrophages, les hépatocytes et les trophoblastes syncytiaux placentaires [26]. Une fois dans la circulation, le fer se lie à la transferrine (Tf) et est transporté vers divers sites de stockage. Préalablement à sa liaison à la Tf, le Fe2+ est oxydée en Fe3+ par l’héphaestine oxydase, à la surface intestinale, et par la céruloplasmine présente dans le plasma. Le Fe3+ lié à la Tf est ensuite délivré essentiellement à la moelle osseuse, mais aussi dans de nombreux autres organes (dont le foie) en se liant, au niveau cellulaire, au récepteur à la Tf de type 1 (RTf1). Celui-ci est fortement exprimé à la surface des précurseurs érythroides afin de garantir l’apport de fer lors de l’érythropoïèse. L’interaction entre le fer lié à la Tf et le RTf1 résulte en l’invagination de la membrane cellulaire et la formation d’endosomes contenant les complexes formés du RTf1 et du fer lié à la Tf [28]. L’acidification de ces endosomes entraine un changement conformationnel permettant le largage du fer par la Tf [29]. Le fer ainsi relargué est à l’état de Fe3+ ; il sera converti en Fe2+ par une métalloréductase présente dans les endosomes, puis exporté dans le cytoplasme par la DMT1 [26]. La Tf retourne dans la circulation et le RTf1 est recyclé [29].
Le contenu intracellulaire en fer est finement régulé par les iron responsive elements (IRE) et les IRE binding protéines (IRP), IRP1 et 2 [30]. Les IRE sont
des zones non traduites de l’ARN messager de la ferritine et du RTf1. La stabilisation de ces ARN messagers est donc sous la dépendance de la liaison des IRP aux IRE [31]. L’IRP1 agit comme un détecteur du fer dans des environnements riches en oxygéne tandis qu’IRP2 agit dans des conditions physiologiques [32]. Lorsque le taux de fer intracellulaire est bas, la liaison des IRP aux IRE entraine la stabilisation de l’ARN messager et donc une augmentation de l’expression du RTf1 à la surface duodénale afin d’augmenter l’absorption martiale [33].
Le régulateur le plus important de l’homéostasie du fer est l’hepcidine. L’expression hépatique de ce peptide de vingt-cinq acides aminés, riche en cystéines et possédant des propriétés antimicrobiennes, est régulée par nombre de protéines au sein des hépatocytes telles que HFE, RTf2, l’hémojuvéline (HJV), la bone morphogenetic protein-6 (BMP6) la matriptase-2 et la Tf. L’hepcidine sert de signal entre le lieu de stockage (le foie) et le lieu d’absorption du fer (duodénum). L’expression de l’hepcidine
est augmentée en réponse à la surcharge martiale et à l’inflammation, et diminuée en situation de carence en fer, d’hypoxie ou d’érythropoièse inefficace. L’hepcidine se lie à la FPN, entrainant sa phosphorylation, son internalisation et sa dégradation [26]. Il en résulte une diminution de l’export du fer des entérocytes et des macrophages, avec comme conséquence une diminution du fer sérique [33].
Figure 1 : Interaction ferroportine-hepcidine et son impact sur la régulation de fer [34].
1-2- Recyclage du fer, érythrophagocytose :
Le fer intraérythrocytaire représente la majorité du contenu de l’organisme. Afin qu’il soit réutilisé, celui-ci subit un processus de recyclage. Les macrophages phagocytent les hématies sénescentes, essentiellement dans la pulpe rouge splénique, et exportent ensuite le fer. Les hématies vieillissantes sont caractérisées par une externalisation de la phosphatidylsérine à leur surface, une peroxydation des lipoprotéines membranaires conséquence du stress oxydatif, une perte des résidus sialiques et une formation de néoantigénes de sénescence. Reconnues par les macrophages, ces hématies sont phagocytées pour se retrouver dans le compartiment lysosomial. L’hème est dégradé en fer, en bilirubine et en monoxyde de carbone par un complexe formé du NADPH cytochrome C réductase, de l’hème oxygénase-1 et de la biliverdine réductase.
Le mécanisme par lequel le fer se retrouve dans le cytosol n’est pas complètement élucide. Il pourrait s’agir soit d’un mécanisme passif, soit d’un transfert actif via un transporteur (DMT1). Le fer cytosolique est exporté dans le sang par la FPN puis se fixe à la Tf après oxydation par la céruloplasmine [35]. Environ 90 % des érythrocytes sénescents sont éliminés voie extravasculaire par les macrophages tissulaires. Les 10 % restants subissent une hémolyse intra vasculaire caractérisée par la libération de l’hémoglobine dans le sang. Celle-ci se lie à l’haptoglobine, formant ainsi un complexe reconnu par les macrophages à l’aide d’un récepteur Spécifique, le CD163 [36], et par les hépatocytes, via un mécanisme inconnu. Ainsi, l’immense majorité du fer lié à l’hémoglobine peut être recyclée [33], ainsi, lors de leur apoptose, les globules rouges sont dégradés dans les macrophages, en particulier ceux de la rate. Le fer contenu dans leur hémoglobine est relargué, et stocké sous forme de ferritine dans les macrophages. Les macrophages redistribuent ensuite le fer en fonction des besoins, en majorité aux érythroblastes [37].
1-3-Stockage du fer [37] :
Les hépatocytes et les cellules mononuclées du système des phagocytes (du foie, de la rate, de la moelle osseuse) sont les principaux lieux de stockage du fer (sous forme de ferritine ou d’hémosidérine).
1-4-Utilisation du fer par la moelle osseuse [37] :
La plupart du fer lié à la transferrine est utilisé pour l’érythropoïèse : le fer est alors intégré dans les érythroblastes permettant la synthèse de l’hémoglobine.
1-5-Elimination du fer [37] :
1 à 2 mg de fer sont éliminés par jour, par la desquamation (de cellules intestinales, de peau ou des phanères), par perte sanguine ou par la sueur. Des
variations ont lieu durant les menstruations, la grossesse, l’accouchement et l’allaitement chez la femme).
Chez l’adulte normal, les pertes quotidiennes en fer sont compensées par un apport alimentaire équilibré (apport en viande, oeufs, légumes verts ...). Le métabolisme du fer s’effectue donc en circuit fermé, l’équilibre entre les apports et l’élimination est primordiale. Un excès ou un manque de fer ont d’importantes conséquences physiologiques.
1-6-Rôles du fer [38, 39] :
Le fer est nécessaire au bon fonctionnement de tous les types de cellules. Il intervient dans la respiration cellulaire et la synthèse d’ADN, d’ARN ou de protéines.
Concernant le globule rouge, le fer est un facteur limitant de l’érythropoïèse puisqu’il est indispensable à la synthèse de l’Hb dans les précurseurs érythropoïètiques de la moelle osseuse. Intégré dans l’hème, il établit des liaisons permettant le transport tissulaire d’oxygène mais aussi de dioxyde de carbone, de protons.
Le fer libre est aussi un catalyseur de la production des espèces réactives de l’oxygène (ROS) sous leur forme radicalaire et possède ainsi un fort pouvoir oxydant. Ces ROS peuvent provoquer une peroxydation lipidique, inactiver des enzymes mais aussi casser des brins d’ADN. Le fer libre peut alors être responsable d’importantes lésions au niveau des tissus.
1-7- Importance du fer [40] :
Le fer tient une place particulière dans les oligo-éléments, car il est le plus abondant avec environ 4 g chez l’homme et 2,5 g chez la femme. Le fer apporté par l’alimentation est plus ou moins bien absorbé (1 à 2 mg absorbés par jour), une partie de ce fer est éliminée chaque jour (1 à 2 mg), c’est
l’homéostasie du fer. Pour maintenir une quantité suffisante de fer dans l’organisme, et en particulier dans le pool métabolique (globules rouges et moelle hématopoïétique), il faut remplacer les pertes par des apports alimentaires. Si les apports sont insuffisants par rapport aux pertes, il s’installe un déséquilibre avec une carence en fer qui a des conséquences sur la santé. L’équilibre du statut en fer est très dépendant des niveaux de besoin en fer de l’organisme, qui varient au cours de la vie. Ces besoins sont plus élevés chez les enfants et les adolescents du fait de la croissance rapide, chez les femmes, de la puberté à la ménopause, du fait des pertes supplémentaires en fer dues aux menstruations, et chez les femmes enceintes à cause des besoins du foetus et des transformations de l’organisme de la femme. Le fer apporté par l’alimentation peut se trouver sous deux formes, le fer héminique qui se trouve dans les viandes et les poissons (là où on trouve de l’hémoglobine ou de la myoglobine), fer bien absorbé par l’organisme appelé pour cela fer bio-disponible (10 à 30 %) et le fer non héminique qui se trouve dans les céréales, les légumes secs, les fruits, les légumes, les œufs et les produits laitiers, fer beaucoup moins bien absorbé (1 à 5 %, fer peu bio-disponible). Les aliments les plus riches en fer sont les abats, le sang (boudin noir), les viandes et les légumes secs, mais les légumes verts (notamment les épinards) sont plutôt pauvres en fer (Tableau I).
L’absorption du fer dépend aussi de la nature des substances qui sont contenues dans les aliments, certaines favorisant l’absorption d’autres la freinant. Par exemple, la vitamine C contenue dans les fruits et les légumes stimule l’absorption du fer (aliments riches en substances réductrices), alors que le café, le thé, le vin et certaines fibres alimentaires, comme le son, gênent son absorption (aliments riches en substances chélatrices). En fait, la couverture des besoins en fer est moins facile à réaliser qu’on peut le croire. En France, des
études récentes ont confirmé ce problème ; pour une part importante de la population, les apports en fer sont insuffisants car la teneur en fer de la ration alimentaire est trop faible. Ainsi, même dans un pays d’abondance alimentaire comme la France, il existe des problèmes d’anémie liés à des carences alimentaires ; ce sont des anémies ferriprives qui doivent être traitées diététiquement et/ou par des apports médicamenteux. Les besoins en fer sont si élevés pendant la grossesse qu’il est généralement nécessaire de prendre un supplément en fer ; en effet, en cas de carence en fer pendant la grossesse, le risque de petit poids à la naissance est augmenté, ainsi que d’anomalies du développement intellectuel. Chez l’enfant et l’adulte, d’autres conséquences de la carence en fer moins visibles que l’anémie sont négatives sur la santé, comme une réduction de la capacité physique à l’effort, une diminution des performances intellectuelles et une moindre résistance aux infections. Dans beaucoup de pays en développement, l’anémie ferriprive est un grave problème de santé publique qui touche dans certains cas la moitié des femmes et des enfants.
1-8-Distribution du fer dans l’organisme [41] :
Dans l'organisme le fer se trouve à l’état ferrique (Fe3+) ou ferreux (Fe2+), libre ou lié à des protéines. La liaison du fer à ces protéines limite donc la production de radicaux libres due au fer libre. (Tableau I)
Le Tableau I : regroupe les apports conseillés en fer en fonction de l’âge et du sexe, selon les recommandations de l’Agence français de sécurité sanitaire des
aliments [40].
Valeur Biologique Homme (H) Femme(F) Compartiment fonctionnel : (total) 80% du fer total
Hémoglobine (Fe3+) H: 3g F: 2.5g
Myoglobine (Fe3+) H: 0.3g F: 0.2g
Enzyme du métabolisme oxydatif H: 0.3g F: 0.2g
Transport : (total) H/F: 4mg
Transferrine (Tf) :
Cette glycoprotéine sérique est synthétisée par le foie en fonction des réserves en fer disponibles. Elle permet le transport plasmatique du fer ferrique (Fe3+) jusqu’à la moelle osseuse et vers les lieux de stockage
La transferrine présente 2 sites de fixation au Fe3+.
H/F: 2 à 4g/L
-La capacité totale de fixation en fer de la transferrine (CFT) permet d’évaluer de façon fonctionnelle la concentration de la transferrine. (CFT = Taux de transferrine x 25).
