CANCÉROLOGIE POST’U(2017)
Prise en charge du cholangiocarcinome intra-hépatique
; Jean-Frédéric Blanc
(u) Service d’Hépato-Gastroentérologie et d’Oncologie Digestive. Pôle ADEN, Centre Médico-chirurgical Magellan.
CHU Bordeaux, Hôpital Haut-Lévêque, 33604 Pessac INSERM U1053, BaRITOn, Université Victor Segalen Bordeaux E-mail : jean-frederic.blanc@chu-bordeaux.fr
Objectifs
– Connaître l’épidémiologie et les fac- teurs de risque des cholangiocarci- nomes intra-hépatiques (CCi) – Savoir diagnostiquer un CCi – Connaître la stratégie de traitement
des CCi
Mots clés :cholangiocarcinome, cirrhose, chirurgie
Introduction
Les cholangiocarcinomes (CC) consti- tuent un groupe hétérogène de cancers développés à partir de cellules biliaires.
Le cancer de la vésicule biliaire, qui a une épidémiologie et une biologie spé- cifique, devrait être distingué des CC.
En fonction de leur origine anato- mique, les CC peuvent être classés en trois entités distinctes, d’étiologie et pathogénie différentes : les cholangio- carcinomes intrahépatiques (CCi), les tumeurs hilaires ou péri-hilaires (tumeur de Klatskin) et les CC distaux développés sur les voies biliaires extra- hépatiques (Fig.1).
L’incidence des CCi augmente sensible- ment et est estimée à 2,1 pour 100 000habitants dans les pays occi- dentaux. Les cliniciens sont donc de plus en plus souvent confrontés à ces tumeurs de diagnostic parfois difficile, de mauvais pronostic, avec des possi- bilités thérapeutiques limitées. Les CCi sont cependant maintenant mieux connus et apparaissent comme un
groupe tout à fait particulier au sein des cholangiocarcinomes, justifiant une prise en charge spécifique.
Épidémiologie et facteurs de risque des cholangiocarcinomes intra-hépatiques
Épidémiologie
Le CCi est le cancer primitif du foie le plus fréquent,après le carcinome hépa- tocellulaire (CHC). Son incidence varie considérablement dans le monde allant de0.3pour100000habitants au Canada jusqu’à80pour100000habi- tants dans le nord de la Thaïlande.
L’incidence des CCi est en augmenta- tion rapide et importante au cours des 40dernières années. Aux États-Unis, l’incidence est passée en40ans de0,44 à1,18pour100 000en2012soit une augmentation de2,3% par an et même de4,36% par an au cours des dix der- nières années [1]. Le taux de mortalité
Figure 1. Les tumeurs des voies biliaires
liée au CCI augmente de façon parallèle dans les pays occidentaux. Ainsi entre 1968et1996,le taux spécifique de mor- talité des CCi est passé de0,1à1,5pour 100 000 habitants au Royaume Uni devenant la première cause de décès par tumeur primitive du foie, devant les CHC [2]. L’évolution est la même dans les autres pays européens, avec des taux de mortalité multipliés par30 en Italie en20ans [2] et multipliés par 3en Allemagne entre1998et2008[3].
Cette augmentation d’incidence pour- rait être en partie artificielle et liée à une amélioration de la détection et du diagnostic. En effet, le diagnostic his- tologique formel est parfois difficile et les CCi peuvent être confondus avec des métastases d’adénocarcinome d’ori- gine digestive ou inconnue. Il est pro- bable que des tumeurs hépatiques, autrefois considérées comme « secon- daires de primitif inconnu », soient maintenant classées comme d’authen- tiques CCi. Ceci est concordant avec une analyse récente montrant que l’augmentation des cas de CCi aux États-Unis est à mettre en parallèle avec une diminution de 51% entre 1973et2012des cas de cancers « secon- daires de primitif inconnu » [1]. Des variations de codage dans la Classification Internationale de l’OMS (CIM) ont également pu conduire à classer dans le même groupe CCi et tumeur de Klastkin, surévaluant ainsi le nombre réel de CCi. En France, les données publiées par l’INVS, concernent les tumeurs primitives du foie sans distinction claire entre CCi et CHC. Ces biais ne peuvent cependant pas expliquer à eux seuls l’augmenta- tion majeure des cas de CCi dans les dernières décennies.
Facteur de risques des CCi (Tableau I)
Les variations géographiques et eth- niques dans l’épidémiologie des CCi, reflètent des influences génétiques et environnementales. Les études épidé- miologiques sont souvent difficiles à interpréter car elles mélangent les diverses formes de CC (CCi,Klatskin, CC distal). On retrouve ainsi dans ces études des facteurs de risque de tumeur de klatskin ou des CC distaux (cholangite sclérosante primitive, kystes des voies biliaires, lithiases) dont certains (cholangite sclérosante primitive) ne sont pas (ou très peu) associés au risque de CCi dans sa forme classique nodulaire (« mass-forming »)
L’inflammation chronique des voies biliaires est classiquement en cause.En Thaïlande,où le CCi est le cancer le plus fréquent, la cause est essentiellement parasitaire par le biais des douves Opisthorchis viverrini et Clonorchis sinensis. Les maladies kystiques cholé- doque [4] ou des voies biliaires (dont la maladie de Caroli) et les lithiases intra- hépatiques exposent à un risque accru de CCi avec un odds radio à36.9.
Cependant, les facteurs de risque plus récemment identifiés des CCi sont sem- blables à ceux connus pour le CHC : cir- rhose,hépatite chronique B et C,obésité, diabète et consommation excessive d’alcool.Les études cas-témoins et de cohorte en provenance du Danemark, du Japon, des États-Unis, et Corée sug- gèrent que la cirrhose, quelle que soit son étiologie, est un facteur de risque indépendant de CCi.Une méta-analyse de sept études cas-témoins (400 000patients), associe la cirrhose au risque de CCi avec un OR à23[5].Des études cas-témoin provenant d’Asie, des États-Unis et d’Europe, montrent aussi une forte association entre CCi et hépatites virales chroniques avec un OR à3,42pour l’hépatite chronique B [6] et à3,38pour l’hépatite C dans une analyse récente compilant16études cas-témoin [7]. L’obésité [8] et le syn- drome métabolique sont des facteurs de risque de nombreux cancers dont les CCi avec un OR estimé à1.6[9]. Le rôle du diabète est plus incertain avec des études contradictoires mais cepen- dant une méta-analyse suggérant une association avec un OR à1.9[10]. La consommation excessive d’alcool est
clairement associée au risque de CCi (OR à2.8) [5],tandis que le rôle du tabac n’est pas démontré. Ces résultats sont retrouvés dans les études françaises avec présence d’une maladie chro- nique hépatique sous-jacente dans 60% des cas dont34% de cirrhoses [11].
Mécanismes de carcinogénèse (Fig. 2)
La meilleure connaissance des méca- nismes de la carcinogenèse biliaire permet d’expliquer l’existence de fac- teurs communs aux CHC et aux CCi (Tableau I).En effet,les CCi proviennent classiquement de la transformation maligne des cholangiocytes.
Néanmoins,certains CCi pourraient résulter de la transformation de cellules progénitrices bipotentes (pouvant se différencier en hépatocytes ou en cho- langiocytes)[12]. Cette hypothèse est renforcée par l’existence de signatures génomiques communes entre CCi et CHC [13].Cela permet aussi d’expliquer la survenue de formes mixtes (Hepato- Cholangiocarcinome) ou l’association de CHC et CCi de plus en plus souvent observées et décrites sur foie patholo- gique.
Certaines altérations génétiques sont décrites dans les CCi renforçant l’idée qu’il s’agit d’une catégorie spécifique de cholangiocarcinome justifiant des essais thérapeutiques dédiés. Les mutations les plus fréquemment observées sont les mutations activa- trices de KRas (5-54% des cas) asso- ciées à un phénotype plus agressif [14].
Tableau I. Facteurs de risque des CCi
Facteur de risque Odd Ratio Commentaires
Douves
Opisthorchis viverrini et Clonorchis sinensis
OR27 Asie (Thailande ++)
40% des CC liés à des douves sont des CCi
Kystes du cholédoque OR36.9 Type IV ++ (dilatation intra et extrahépatique)
Calculs biliaires intra-
hépatiques OR de7(Italie) à50(Corée)
Cirrhose (toute étiologie) OR23 34% de cirrhoses sous- jacentes dans une série Française
Hépatite chronique B OR3.42 Hépatite chronique C OR3.38 Obésité/syndrome
métabolique OR1.6
Diabète OR1.9
Alcool OR2.8
CANCÉROLOGIE Des mutations de l’isocitrate déshydro-
génase1(IDH1) et2(IDH2) identifiées dans10-23% des CCi représentant des cibles thérapeutiques prometteuses en cours d’exploration [15] de même que des protéines de fusion dans le domaine kinase de FGFR2[16].
Plusieurs voies de signalisation sont dérégulées dans les CCi dont l’activa- tion de voies de l’inflammation (IL6- JAK/STAT) dans la moitié des cas. La surexpression de c-met (12-58% des cas) et de l’EGFR (10-32% des cas) et de HER-2 ont été rapportés [17].
Néanmoins, l’utilisation d’anti-EGFR (cetuximab), n’apporte pas de bénéfice dans une étude randomisée de phase II [18]
L’analyse moléculaire (transcripto- mique) permet d’identifier deux sous- classes de CCi [14] : la sous-classe inflammatoire (40%) enrichie en voie de l’inflammation et la sous-classe de proliférative (60%) caractérisée par un enrichissement des voies de proliféra- tion (RAS / MAPK et MET), associée à un mauvais pronostic. Ces résultats illustrent les progrès dans la connais- sance des CCi et ouvrent la voie à des traitements ciblés.
Diagnostic des CCi
La présentation clinique est non spéci- fique et insuffisante pour établir un diagnostic. Les patients atteints de la maladie à un stade précoce sont géné- ralement asymptomatiques et le dia- gnostic se fait alors de manière fortuite ou lors d’examen de dépistage dans le cadre d’une maladie chronique du foie.
À un stade plus avancé, peuvent être observés perte de poids, altération de l’état général, douleurs abdominales, ictère, hépatomégalie tumorale, fièvre (non infectieuse) avec sueurs noc- turnes.
Anatomo-pathologie
Le diagnostic de certitude repose sur l’analyse histologique montrant un adénocarcinome, parfois mucineux, avec des structures papillaires ou tubu- laires et un stroma fibreux qui peut être abondant. La réalisation d’une biopsie est donc nécessaire y compris chez les patients cirrhotiques chez qui le diagnostic différentiel avec un CHC est important.
L’aspect histologique des CCi est très similaire à celui de métastases d’adé-
nocarcinomes d’origine extra-hépa- tique en particulier d’origine pulmo- naire, pancréatique ou digestive rendant le diagnostic histologique de certitude difficile. L’expression de la cytokératine7(positive) et cytokéra- tine20(négative) peut être utile afin d’établir une origine biliaire intrahé- patique [19]. La biopsie permet de dia- gnostiquer les formes mixtes (hépato- cholangiocarcinome) par l’utilisation de marqueurs hépatocytaires ou de marqueurs de cellules souches tels que la cytokératine19(qui n’est donc pas spécifique des cholangiocarcinomes).
Du fait de la difficulté à différencier for- mellement en histologie un CCi d’une tumeur secondaire hépatique, le dia- gnostic de CCi repose souvent sur l’asso- ciation de l’analyse anatomopatholo- gique et radiologique (TDM) afin de s’assurer de l’absence de tumeur primi- tive extra-hépatique
Imagerie
L’imagerie permet de suspecter le dia- gnostic de CCi mais pas de façon for- melle au point d’éviter la biopsie. En échographie, un CCi apparaît comme une masse hypoéchogène sans carac- téristique spécifique. L’échographie avec produit de contraste est considé- rée comme peu utile, ne permettant pas en cas de cirrhose de distinguer avec une bonne spécificité un CCi d’un CHC [20].
Sur le scanner,l’aspect typique est celui d’une masse hypodense mal limitée avec typiquement une rétraction capsulaire et parfois une dilatation segmentaire des voies biliaires. La cap- tation du produit de contraste – initia- lement périphérique en couronne – est progressive du temps artériel au temps veineux du fait du caractère fibreux des CCi. Cette fibrose ralentit en effet la captation du produit de contraste au temps artériel et le retient plus long- temps au temps portal ou plus tardif [21].L’observation d’une telle cinétique sur un nodule dans le cadre d’une cir- rhose est différente de celle observée en cas de CHC et justifie une biopsie.Il est à noter que certains petits CCi ont un rehaussement artériel majoritaire et peuvent mimer radiologiquement l’as- pect d’un CHC [22], ce qui renforce l’im- portance d’une grande prudence dans le diagnostic non invasif de CHC sur cirrhose, surtout pour les lésions de petite taille (<1 cm).
En IRM (Fig.3), les CCi apparaissent hypointenses en pondération T1et Figure 2. Mécanismes de carcinogenèse biliaire
hyperintenses en T2avec parfois un hyposignal central correspondant à des zones de fibrose. Comme sur le TDM, après injection de produit de contraste il est observé un rehausse- ment périphérique à la phase artérielle suivi par un remplissage progressif et concentrique de la tumeur en rapport avec la fibrose [21].Sur foie cirrhotique, comme observé avec le scanner, les petits CCi peuvent avoir une cinétique de rehaussement comparable à celle d’un CHC [23].
Le TEP-Scan au18- Fluorodéoxyglucose permet de détecter des CCi de plus de 1cm avec une sensibilité de95% et unespécificitéde83%[24].Néanmoins, les excellentes performances diagnos- tiques du TDM ou de l’IRM laissent peu de place au TEP-scan pour le diagnostic de CCi.
Les marqueurs tumoraux
Le CA19-9et l’ACE ont une faible sen- sibilité, surtout à des stades précoces, ce qui limite leur utilisation à des fins diagnostiques. La sensibilité et la spé- cificité de CA19-9pour les CCi sont seulement de62% et63%, respective- ment et les taux peuvent varier en cas de cholestase.Une élévation du CA19-9 a cependant une valeur pronostique en étant associée à moins bonne survie sans récidive après résection chirurgi- cale [25].Un taux d’alpha-fœtoprotéine augmenté a été décrit jusqu’à20% des cas.D’autres marqueurs sériques (frag- ment de CK19, CA242) seraient plus spécifiques dans un nombre limité
d’études mais ne sont pas utilisés en routine.
Stratégie de traitement des CCi
Bilan d’extension
Un bilan radiologique est nécessaire pour évaluer la résécabilité et donc l’extension locorégionale et à distance (extra-hépatique) de la maladie.
L’extension locale vasculaire portale est identifiée sur le TDM injecté avec90% de sensibilité,et99% de spécificité.Cet examen permet également de faire une volumétrie hépatique – qui est un élément déterminant de la décision chirurgicale – et d’identifier des locali- sations extra-hépatiques.
La place du TEP-scan reste encore à pré- ciser, néanmoins cet examen a deux intérêts potentiels dans un bilan préo- pératoire : (i) sa capacité à identifier
des métastases extra-hépatiques, changeant la décision chirurgicale dans 15% des cas dans une étude récente [26]. (ii) la possibilité d’identi- fier une tumeur primitive occulte et de corriger le diagnostic histologique de la lésion hépatique (métastase d’adé- nocarcinome et non CCi).
Classification clinique
et pronostique des CCi (Tableau II) La 7e édition du American Joint Committee on Cancer / International Union Against cancer (AJCC / UICCA) prend en compte des facteurs pronos- tiques majeurs tels que le nombre de tumeurs (et non la taille tumorale qui n’est pas liée au pronostic) ou l’inva- sion vasculaire. Cette classification permet d’orienter le traitement.
Quatre classes sont identifiées : – Les tumeurs T1sont uniques et sans
invasion vasculaire.
– Le stade T2comprend les lésions multifocales et/ou l’existence d’un envahissement vasculaire micro ou macroscopique.
– Les tumeurs au stade T3envahissent les organes de voisinage (péritoine) – Le stade T4comprend les tumeurs avec infiltration hilaire, ganglion- naire (N1si localisation hilaire,péri- duodénale et péri-pancréatique), ou métastatique extra hépatique (M1).
Traitement (fig. 4) La résection chirurgicale
La résection chirurgicale représente le traitement curatif du CCi. Cependant, seulement20à40% des patients sont accessibles à une résection chirurgicale au diagnostic [27]. La chirurgie et le type de résection sont décidées après réalisation d’un bilan d’extension com- plet et évaluation de la réserve hépa- Figure 3. Aspect des cholangiocarcinomes intra-hépatiques en IRM
Tableau II. Classification TNM des cholangiocarcinomes intra-hépatiques
TNM Caractéristiques tumorales Survie
Stade1
(T1N0M0) Tumeur unique sans extension
vasculaire 20à40% à5ans
Stade2
(T2N0M0) Tumeurs multifocales ou invasion
vasculaire 20% à5ans si résécable
15mois de survie médiane si non résécable
Stade3
(T3N0M0) Envahissement des structures de voisinage (péritoine, vésicule, voie biliaire principale...)
15mois de survie médiane
Stade4 Envahissement du hile hépatique et/ou N1
et/ ou M1
12mois de survie médiane
CANCÉROLOGIE tique surtout en cas d’hépatopathie
chronique sous-jacente. L’évaluation préopératoire devra différentier les formes nodulaires (mass forming) qui sont les plus courantes (85% des cas) des formes pericanalaires infiltrantes et mal limitées, associées à des dilata- tions canalaires.En cas de lésion com- patible avec une tumeur primitive hépatique (c’est-à-dire sans argument sur le bilan radiologique pour une loca- lisation extra-hépatique tumorale pri- mitive ou secondaire) accessible à un geste chirurgical, une exérèse peut être envisagée d’emblée,sans nécessité d’une biopsie préalable pour preuve histolo- gique.
L’objectif de la chirurgie est d’obtenir une résection R0tout en préservant un volume de foie restant adéquat. Ceci peut justifier des résections étendues et complexes selon la taille et la locali- sation afin d’obtenir des marges microscopiques négatives. Si l’exérèse de ganglions suspects est nécessaire,le rôle du curage ganglionnaire systéma- tique est plus incertain [28] et n’est pas systématiquement réalisé dans les centres occidentaux. La présence de ganglions envahis (qui pourrait atteindre30% des cas) a cependant un impact pronostique majeur et altère la survie globale [29]. En ce sens un curage ganglionnaire systématique pourrait apporter des informations pronostiques importantes et amener à discuter l’intérêt d’un traitement adju- vant chez les patients N1.
Les résultats de la résection chirurgi- cale [30] demeurent imparfaits avec des taux de récidive de l’ordre de 50-60% après une médiane de survie sans récidive de26mois. L’existence de tumeurs multiples, l’invasion vascu- laire, et ganglionnaire sont associés au risque de récidive qui est le plus sou- vent hépatique (50-60%), ganglion- naire ou péritonéale (20-25%).
La survie globale à cinq ans après résec- tion chirurgicale va de15% à40% dans la plupart des séries. La présence d’une invasion ganglionnaire est asso- ciée à un mauvais pronostic (survie globale à5ans de moins de20%) de même que la présence de métastases intrahépatiques,d’une invasion vascu- laire ou péri-nerveuse [31]. La décou- verte en préopératoire d’un de ces fac- teurs doit donc être considérée comme une contre-indication relativement forte à la résection chirurgicale, même s’il n’est pas exclu qu’un sous-groupe de patients en tire un bénéfice [32]. Ces dossiers justifient une prise en charge pluridisciplinaire.
Compte-tenu du taux important de récidive après chirurgie, la question d’un traitement adjuvant se pose clai- rement,en particulier pour les patients N1. Une méta-analyse d’essais de trai- tements adjuvants suggère un béné- fice modeste d’un traitement adjuvant après résection de cholangiocarci- nomes (surtout R1et N1), néanmoins les études incluses dans l’analyse sont
hétérogènes, réparties sur40ans et ne différentient pas clairement CCi, Klatskin ou CC distaux [33]. La gemci- tabine pourrait être le traitement à privilégier en adjuvant [34]. Plus récemment, une étude rétrospective portant sur2751patients opérés dont 35.8% avaient reçu une chimiothéra- pie adjuvante montre un bénéfice du traitement en survie globale après appariement selon un score de propen- sion en cas de tumeur N1(19.8vs10.7 mois ; p <0.001), T3/T4(21.3vs15.6 mois ; p<0.001) et R1/R2(19.5vs11.6 mois ;p=0.006) [35]. L’intérêt d’un trai- tement adjuvant n’est cependant pas démontré par l’étude de phase III ran- domisée Prodige12comparant Gemox à surveillance (Abstract JFHOD2017) ayant inclus196patients (dont45% de cas de CCi) avec un taux de résection R0de86% et un tiers d’invasion lym- phatique. Après un suivi médian de 44,3mois, il n’y avait pas de différence de survie sans récidive entre les2bras (HR 0,83 [IC95% :0,58-1,19]. Cette étude confirme qu’aucune chimiothé- rapie adjuvante ne peut être recom- mandée de façon systématique.
La transplantation hépatique pour CCi et hépato-cholangiocarcinome L’existence d’un cholangiocarcinome est classiquement une contre-indication à la transplantation hépatique.Même si les données publiées sont hétérogènes (avec ou sans traitement adjuvant), rétrospectives, de faible effectif et groupent parfois CCi et tumeurs de Klatskin, la survie globale varie de36 à65% à3ans avec des critères de mau- vais pronostic attendus tels que le caractère multifocal des lésions ou l’envahissement péri-nerveux, vascu- laire ou lymphatique. La survie à5ans est, dans tous les cas, inférieure à celle obtenue dans les autres indications de transplantation et cette option théra- peutique ne peut donc être retenue actuellement. Cependant, les résultats de la transplantation pour CCi pour- raient être améliorés grâce une sélec- tion stricte de patients après traite- ment néo-adjuvant associant radiothérapie, chimio-embolisation et chimiothérapie systémique dans une étude [36] qui ouvre des perspectives intéressantes.
Par ailleurs, dans le cas particulier des petits CCi ou hépato-cholangiocarci- nomes développés sur cirrhose, les résultats des études sont contradic- toires. Certaines études suggèrent un Figure 4. Traitement des CCi : proposition d’algorithme thérapeutique
taux de récidive après transplantation rédhibitoirede65%à5ans.Néanmoins plusieurs études rétrospectives récentes des cas de CCi sur cirrhose découverts a posteriori sur la pièce d’hépatectomie [37], montrent des résultats plus encourageants en cas de tumeur unique, de moins de2cm et bien différenciée, ce qui pourrait ame- ner dans les prochaines années à réé- valuer l’indication de transplantation dans cette situation.
Traitements locorégionaux
Le plus souvent, la maladie intrahépa- tique est au-delà des critères de résec- tion au diagnostic et pourrait donc relever d’un traitement locorégional sur le modèle des traitements du CHC.
La radiothérapie
L’intérêt de la radiothérapie externe chez les patients avec CCi inopérable n’est pas clairement établi en l’absence d’étude prospective randomisée spéci- fiquement dédiée aux CCi. Dans les séries publiées,la survie à1an varie de 30à75% avec un contrôle tumoral allant de36à100%, et possibilité d’un effet antalgique [38]. L’utilisation de technique de radiothérapie conforma- tionnelle avec modulation d’intensité permettant de délivrer de fortes doses (équivalent de80,5Gy) améliore de façon significative le taux de survie à 3ans (73%) dans une étude récente [39]. La radiothérapie adjuvante après résection pourrait apporter un béné- fice en particulier en cas d’envahisse- ment ganglionnaire [40] mais cela reste controversé et a fait l’objet de publications contradictoires [41]. Ces résultats issus de séries rétrospectives sont néanmoins à valider.
Chimioembolisation transartérielle et radioembolisation
Contrairement au CHC,peu de données sont disponibles sur le traitement par chimioembolisation des CCi qui sont des tumeurs classiquement peu vascu- larisées. Une étude rétrospective rap- porte une survie médiane de12mois avec un taux de contrôle de89% dont 23% de réponses partielles [42]. Les modalités de traitements intra-arté- riels sont hétérogènes mais, dans une méta-analyse de14essais de thérapies transartérielles chez les patients avec CCi non résécable, la survie globale médiane était de15,6±1,1mois [43].
L’apport de l’utilisation de billes char- gées n’est pas démontré. Néanmoins, une étude rapporte une survie prolon- gée (11,7vs5,7mois) chez les patients traités par billes chargées à l’irinotecan par rapport à une chimioembolisation conventionnelle [44].
L’intérêt de la radioembolisation est en cours d’investigation. Des études pré- liminaires donnent des résultats encourageants avec des taux de contrôle supérieurs à75% et une sur- vie globale variant de9à22mois [45, 46]. Dans une revue systématique de 12études de radio-embolisation à l’yt- trium-90 [47], la survie globale médiane est de15.5mois avec28% de réponses partielles et54% de contrôle tumoral à3mois. Des essais sont en cours pour préciser la place de la radio- embolisation par rapport à la chimio- thérapie systémique et aux autres trai- tements locorégionaux.
Ablation percutanée
Peu d’études de traitement des CCi par radiofréquence sont disponibles. Une méta-analyse récente [48] de7études observationnelles regroupant 84patients montre des taux de survie globale à1,3et5ans de respective- ment82% ,47% ,et24% suggérant un bénéfice potentiel chez des patients non opérables. Les taux de réponses rapportés pour les tumeurs de moins de3cm sont supérieurs à90% avec une survie à un an supérieure à84%.
Les thérapies systémiques
Les essais cliniques de traitement sys- témique sont à interpréter avec pru- dence car ils ne sont pas dédiés au CCi mais aux cancers des voies biliaires. Ils incluent donc des tumeurs très diffé- rentes, telles que des tumeurs de la vésicule biliaire, du hile voire des ampullomes.
De nombreuses chimiothérapies sys- témiques et associations de chimiothé- rapie ont été étudiées au cours des 30dernières années. L’analyse de ces études est en faveur d’un bénéfice de la chimiothérapie en survie par rapport aux soins de support. Dans ces études, gemcitabine, fluoropyrimidine et sels de platines apparaissent comme les molécules les plus intéressantes.
L’association gemzar-cisplatine (cispla- tine25 mg/m2suivi par gemcitabine 1 000 mg/m2, jours 1 et 8 d’un cycle de 21 jours) est devenue le standard théra-
peutique dans les tumeurs des voies biliairesà la suite des études ABC-01 (phase II) et ABC02(Phase III). Cette association augmente de6mois la sur- vie sans progression par rapport à la gemcitabine en monothérapie [49]. La survie globale médiane était de 11.7mois pour les patients recevant Gem-Cis par rapport à8.1mois chez les patients sous gemcitabine seule. Ce bénéfice est également trouvé dans le sous-groupe des80patients avec CCi.
Ces résultats ont été confirmés dans une étude de phase II réalisée au Japon selon le même schéma [50] et validés par une méta-analyse des 2 essais montrant un bénéfice dans les CCi en survie sans progression (HR =0,61) et en survie globale (HR =0,56) pour le bras Gem-Cis [51].
L’association gemcitabine-oxaliplatine (Gemox), parfois privilégiée en France, a fait l’objet de plusieurs études rando- misées de phase II avec des médianes de survie globale allant de 9,5 à 12,4mois et donc voisines de celles observées avec l’association gemcita- bine – cisplatine.
Il n’existe pas de traitement standard recommandé en seconde ligne. Une revue systématique de la littérature reportant 761 patients traités en seconde ligne montre une survie glo- bale de7.2mois,un taux de réponse de 7,7% et un bénéfice potentiel chez les patients avec un état général conservé [52]. L’association FOLFIRI est souvent utilisée en seconde ligne en France.
Après une première ligne par gemzar- oxaliplatine,la survie sans progression sous FOLFIRI est de3.2mois et la survie globale de8.4mois dans une étude récente rétrospective incluant21CCi [53]. Néanmoins, une autre étude rétrospective multicentrique française ne suggère pas de bénéfice d’une bithé- rapie par rapport à du5FU/capécita- bine seul [54]. Les études portent sur des faibles effectifs avec des patients hétérogènes etil n’y a actuellement aucune preuve que la poursuite d’une chimiothérapie au-delà de la progres- sion en première ligne de chimiothéra- pie améliore la survie.
La place des thérapies ciblées dans les cancers des voies biliaires reste à pré- ciser. L’association d’un anti-EGFR (Cetuximab) à une chimiothérapie de type Gemox n’apporte pas de bénéfice dans une étude de phase II portant sur 150patients [18]. Le sorafenib associé à la gemcitabine et au cisplatine n’améliore pas non plus les résultats
CANCÉROLOGIE dans une autre étude de phase II ran-
domisée [55]. Des données prélimi- naires suggérant un potentiel bénéfice du sunitinib en seconde ligne de trai- tement des CCi devront être confir- mées [56].
Conclusion
Les cholangiocarcinomes intrahépa- tiques (CCi) constituent une entité spé- cifique au sein des tumeurs des voies biliaires. Ils surviennent dans plus de 30% des cas sur hépatopathie chro- nique en occident où leur incidence est en forte augmentation. Le diagnostic repose sur l’association des données d’histologie et d’imagerie. Le traite- ment curatif est la résection chirurgi- cale. La chimiothérapie associant cis- platine et gemcitabine est le standard en situation palliative. Pour les tumeurs non résécables mais limitées au foie, une stratégie utilisant (sur le modèle du CHC) des traitements loco- régionaux (radiofréquence,radiothéra- pie, chimioembolisation, radioemboli- sation) reste à valider mais peut déjà faire l’objet de discussions dans des RCP comportant des chirurgiens hépa- tiques et des radiologues intervention- nels.
Références
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CANCÉROLOGIE
6 6 Les Six points forts
L’incidence annuelle des CCi augmente de façon majeure (+ 50 % entre 2003 et 2012 aux États-Unis).
Les CCi ont des mécanismes de carcinogenèse et des facteurs de risque communs avec les carcinomes hépatocellulaires (Cirrhose, hépatites chroniques).
Le diagnostic des CCi repose sur l’association de l’analyse anatomo- pathologique et radiologique (TDM thoraco-abdomino-pelvien).
Le traitement curatif des CCi repose sur la chirurgie avec un risque de récidive associé à l’envahissement ganglionnaire et vasculaire. Aucun traitement adjuvant n’a montré un bénéfice.
Le traitement systémique palliatif des CCi repose sur l’association Gemcitabine-cisplatine.
La place des traitements locorégionaux (ablation percutanée,
radiothérapie, chimio-embolisation, radio-embolisation) est en cours
d’évaluation.
Questions à choix unique
Question 1
Parmi les facteurs suivants, quel est celui qui est le moins souvent associé au risque de développer un cholangiocarcinome intrahépatique en occident ?
❏ A Cirrhose quelle qu’en soit la cause
❏ B Hépatite chronique virale B ou C
❏ C Cholangite sclérosante primitive
❏ D Obésité
❏ E Consommation excessive d’alcool
Question 2
Le diagnostic de certitude de cholangiocarcinome intra-hépatique peut-être fait par :
❏ A L’histologie seule qui permet un diagnostic de certitude grâce à l’immunohistochimie
❏ B Une imagerie (TDM ou IRM injecté) typique en cas de cirrhose sous-jacente
❏ C L’association d’une imagerie typique (TDM ou IRM) et d’une élévation du CA 19-9
❏ D Une histologie compatible en l’absence de tumeur primitive extra hépatique
❏ E L’absence typique de fixation au TEP-scan au FUDG
Question 3
Quelle proposition concernant le traitement curatif du cholangiocarcinome intra-hépatique (CCi) est fausse ?
❏ A La transplantation hépatique est classiquement contre-indiquée en cas de CCi
❏ B Le risque global de récidive après chirurgie est élevé (50-60 %)
❏ C L’existence d’un envahissement ganglionnaire est un facteur de risque majeur de récidive après chirurgie
❏ D L’existence de tumeurs multiples est associée au risque de récidive après chirurgie
❏ E En cas d’envahissement ganglionnaire un traitement adjuvant (à base de gemcitabine) doit être recommandé.
Question 4
Quel est le traitement systémique de référence de première ligne des cholangiocarcinomes intra-hépatiques ?
❏ A 5 fluoro-uracile et Cisplatine
❏ B Gemcitabine – Oxaliplatine
❏ C FOLFIRI
❏ D Gemcitabine – Cisplatine
❏ E Gemcitabine
