Académie d’Orléans –Tours Université François Rabelais
FACULTÉ DE MÉDECINE DE TOURS
Thèse Pour le
DOCTORAT EN MÉDECINE Diplôme d’État
Par
CHÊNE Marie-Amélie Née le 17 Mars 1981
Présentée et soutenue publiquement le 16 Mars 2011
É
TUDE DES CARACTÉRISTIQUES ÉPIDÉMIOLOGIQUES,
CLINIQUES ET PARACLINIQUES DES ENFANTS HOSPITALISÉS AUCHRU
DET
OURS POURSUSPICION DE GRIPPE
A/H1N1 2009
Président de Jury : Monsieur le Professeur A. GOUDEAU Membres du jury : Monsieur le Professeur A. CHANTEPIE
Monsieur le Professeur F. LABARTHE Madame le Docteur S. MARCHAND Madame le Docteur S. CLOAREC
Madame le Docteur Z. MAAKAROUN-VERMESSE
TABLE DES MATIÈRES
I. INTRODUCTION 3
II. MATÉRIELS ET MÉTHODES 6
II.1 – Population étudiée 6 II.2 – Critères d’inclusion 6 II.3 – Recueil des données 7 II.3.1 – Un recueil prospectif des données 7
II.3.2 – Un recueil rétrospectif 8
II.4 – Méthode de détection virale 9
II.5 – Analyses statistiques 10
III. RÉSULTATS 11
III.1 – Caractéristiques de la population 11
III.2 – Évaluation clinique 15
III.3 – Évaluation radiologique 17
III.4 – Évaluation biologique 18
III.5 – Analyse virologique 20
III.6 – Évaluation des complications 21
III.7 – Traitement 22
IV. DISCUSSION 25
V. CONCLUSION 29
VI. BIBLIOGRAPHIE 30
VII. ANNEXES 33
ABRÉVIATIONS
ADN : Acide désoxyribonucléique ARN : Acide ribonucléique CRP : C-Reactive Protein
DBP : Dysplasie Broncho-Pulmonaire DGS : Direction Générale de la Santé DS : Déviation Standard
GB : Globule Blanc HA : Hémagglutinine
IMC : Indice de Masse Corporelle NA : Neuraminidase
PCR : Polymerase Chain Reaction PCT : Procalcitonine
PNN : Polynucléaire neutrophile
POIC : Pseudo-Obstruction Intestinale Chronique
RT-PCR : Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction SaO2 : Saturation en oxygène
UTM : Universal Transport Media VRS : Virus Respiratoire Syncitial
I – INTRODUCTION
C’est au XVIème siècle que la grippe a été décrite pour la première fois comme une maladie à part entière, sans comprendre cependant l’origine de ces symptômes. Il faudra plusieurs décennies aux hommes pour découvrir les microbes (1676), puis comprendre leur imputabilité dans la survenue des infections humaines (1876). Par la suite, les scientifiques ont découvert le mode de réplication et de transmission des virus, permettant la fabrication des premiers traitements antiviraux. Le développement des réseaux sanitaires dans les années 1800 a entraîné la création des organismes de surveillance de l’état de santé des populations. Les données colligées par ces organismes, associées à des méthodes épidémiologiques modernes, ont permis de mesurer l’impact d’une maladie telle que la grippe et de mettre en place des moyens de prévention. Les connaissances que nous avons aujourd’hui sur la grippe sont donc la somme de découvertes réalisées au cours de ces 500 dernières années [1].
La grippe est une infection virale particulièrement contagieuse, le plus souvent bénigne chez le sujet jeune sans antécédent médical, mais pouvant être à l’origine de complications chez le sujet âgé ou atteint de maladie chronique. En France, la grippe est l’une des premières causes de morbidité due à une infection [2]. La mortalité liée à la grippe saisonnière est estimée entre 150 et 1500 décès par an en France, dont 90% chez les personnes âgées de plus de 65 ans [3].
Les virus de la grippe sont des virus à ARN monocaténaire, enveloppés, de la famille des Orthomyxoviridae et constituent le genre Influenzavirus. Il en existe trois types A, B et C. Les virus A sont les plus virulents et ont le potentiel épidémique le plus élevé. On en distingue plusieurs sous-types dépendant de la nature et de l’association des glycoprotéines de surface : l’hémagglutinine (HA) qui permet la fixation du virus sur les récepteurs cellulaires et l’infection de la cellule, et la Neuraminidase (NA) qui permet la libération des particules virales néo-synthétisées et leur dissémination dans l’épithélium respiratoire. Pour les virus A, qui expriment la plus grande variabilité génétique, on décrit 16 formes différentes de HA et 9 formes différentes de NA. La survenue de mutations ponctuelles va entraîner un « glissement antigénique » des souches virales, source des épidémies saisonnières.
Le réservoir principal du virus grippal A est aviaire, et en particulier les oiseaux migrateurs. Cependant les mammifères, en particulier les porcs et les hommes, peuvent être infectés accidentellement [4, 5]. Un même animal peut être co-infecté par plusieurs souches virales pouvant donner lieu - du fait de la grande labilité génétique - à un réassortiment génique entre les différentes souches, appelé « cassure antigénique » [6]. Ce phénomène est à l’origine d’un virus hybride, tel que le nouveau variant du virus grippal A/H1N1 2009,
réassortant d’un virus porcin, humain et aviaire. La capacité de ce nouveau virus à se transmettre d’homme à homme a favorisé sa diffusion rapide dans une population générale non immunisée, responsable de la pandémie de 2009 [7]. La première pandémie grippale, reconnue comme telle, daterait de 1510. Le point de départ serait l’Asie, puis l’infection serait arrivée en Europe en suivant les routes de voyage africaines [1]. Au cours du XXème siècle, trois grandes pandémies grippales ont été identifiées : la grippe espagnole de 1918 due à un virus A/H1N1 d’origine aviaire ; la grippe asiatique de 1957 due à un virus A/H2N2 et la grippe de Hong Kong de 1968 due à un virus A/H3N2.
En 2009, la pandémie grippale tant redoutée est arrivée du continent américain. Les premiers cas humains d’infection par l’influenza virus A/H1N1 2009 ont été suspectés au Mexique en Mars 2009 et détectés aux États- unis en Avril 2009 [8]. L’infection s’est ensuite très rapidement étendue [7]. Le premier cas déclaré en France date du 1er mai 2009. Début juin, 21 915 cas étaient officiellement déclarés par 72 pays [9]. Il s’agissait essentiellement d’adolescents et d’adultes jeunes, contrairement à la grippe saisonnière [10]. En France, les enfants représentaient 14% des cas graves parmi lesquels 20% n’avaient pas de facteur de risque connu [11].
L’objectif de notre étude était de décrire les caractéristiques épidémiologiques, cliniques, paracliniques, ainsi que l’évolution à court terme des enfants hospitalisés au CHRU de Tours pour suspicion clinique de grippe A/H1N1.
II-MATÉRIELSETMÉTHODES
II.1– Population étudiée
Notre étude concernait les enfants, âgés de 0 à 18 ans, hospitalisés entre le 9 Novembre 2009 et le 10 Janvier 2010, dans l’un des services du Centre Hospitalier Universitaire Gatien de Clocheville, CHRU de Tours, en raison d’un syndrome grippal. Les critères cliniques d’un cas possible de grippe A/H1N1 2009 étaient ceux définis par la Direction Générale de la Santé (DGS) :
• Chez le nourrisson de moins de 1 an : o Fièvre ≥ 38,5°C associée ou non à
o Des symptômes respiratoires signant une atteinte des voies aériennes supérieures ou inférieures,
o Des troubles digestifs o Des convulsions
• Chez l’enfant de plus de 1 an : o Fièvre > 38°C et
o Syndrome respiratoire aigu (toux et/ou mal de gorge et/ou rhinite).
II.2 - Critères d’inclusion : - Enfants âgés de moins de 18 ans
- Hospitalisés pour suspicion de grippe A/H1N1 2009 selon les critères cliniques de la DGS ou déjà hospitalisés et développant secondairement des symptômes grippaux répondant aux critères de la DGS
- Durée d’hospitalisation > 24 heures
- Ayant eu un prélèvement nasal à la recherche du virus grippal A/H1N1
Tous les enfants qui ne répondaient pas à l’ensemble de ces critères étaient exclus de notre étude.
II.3 – Recueil des données
Le recueil des données a été effectué en 2 parties :
II.3.1 - Un recueil prospectif des données
Effectué pendant l’hospitalisation de l’enfant par les internes le prenant en charge à l’aide d’un questionnaire (Annexe 1). Celui-ci permettait de collecter les informations concernant :
- Les antécédents : âge, sexe, antécédents médico-chirurgicaux, mode de vie, mesures biométriques. L’index de masse corporelle (IMC) a été calculé à partir des données biométriques de chaque enfant, dans la mesure où celles-ci ont pu être recueillies. Le surpoids a été défini par le dépassement de plus de 2 DS de l’IMC par rapport à l’âge de l’enfant.
- Les données épidémiologiques : dates d’entrée et de sortie d’hospitalisation, contage présumé (familial ou par la collectivité).
- Les données cliniques :
o Signes généraux : fièvre, myalgies (les données concernant la présence ou non de myalgies ont été recueillies chez les enfants âgés de plus de 2 ans et capables d’exprimer et de localiser leur douleur).
o Signes respiratoires : présence de signes de lutte, polypnée (analyse de la fréquence respiratoire de l’enfant selon son âge), hypoxie (saturation < 95%) et nécessité d’une oxygénothérapie (taux maximal en l/min et durée totale).
o Signes digestifs : diarrhées et vomissements.
- Les données radiologiques : la radiographie thoracique a été réalisée à la demande des médecins, selon leur appréciation clinique. Ces radiographies ont ensuite été analysées selon l’interprétation des radiologues du service de radiologie pédiatrique du CHRU de Tours.
- Les données biologiques : numération formule sanguine, CRP et procalcitonine (PCT) et résultat virologique.
III.3.2 – Un recueil rétrospectif
Les données manquantes lors du recueil prospectif ont ensuite été récupérées à partir du dossier informatique de chaque patient. L’analyse rétrospective des dossiers a été complétée par une analyse de l’évolution clinique avec ou sans traitement par Oseltamivir, la durée du traitement antiviral et sa tolérance, ainsi que la nécessité d’une antibiothérapie et un recueil des complications. Celles-ci étaient définies par :
- Surinfections bactériennes : complications infectieuses bactériennes lors de l’hospitalisation de type bactériémie, pneumopathie ou pleuropneumopathie. L’existence d’une co-infection bactérienne était définie par au moins deux des signes suivants : aspect radiologique évocateur, syndrome inflammatoire biologique
(CRP> 20 mg/l et/ou PCT> 0,5 µg/l, hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles > 15 G/l), hémocultures positives, détection d’un ADN bactérien par biologie moléculaire (PCR) dans un liquide biologique habituellement stérile.
- État clinique nécessitant l’admission en réanimation pour défaillance d’organe (respiratoire, cardiaque, neurologique, coagulation intra vasculaire disséminée)
- Décès.
Avec l’aide du laboratoire de virologie, nous avons comparé notre liste de patients à celle des patients hospitalisés à Clocheville ayant eu un prélèvement nasal à la recherche du virus grippal A/H1N1 permettant ainsi de retrouver les patients qui avaient échappé à notre première sélection par le questionnaire.
III.4 - Méthodes de détection virale
Chaque patient inclus dans l’étude avait eu un test virologique à la recherche du virus influenzae A/H1N1 2009.
Le prélèvement consistait en un écouvillonnage nasal resuspendu dans 3 ml de milieu de transport UTM (Universal Transport Media) (Copan Diagnostics Inc, Murrieta, CA) et acheminé au service de Bactériologie- Virologie du CHU de Tours. En cas d’acheminement différé, ce prélèvement était conservé à +4°C.
L’ARN a été extrait à partir de 400 µl de milieu UTM avec l’extracteur EZ1 Advanced XL (Qiagen, Courtaboeuf, France), selon les recommandations du fournisseur (volume d’élution : 90 µl).
Le diagnostic d’infection virale à A/H1N1 a été effectué par RT-PCR temps réel conformément au protocole décrit par le Center of Disease Control [12]. Brièvement, ce protocole repose sur un panel d’amorces et de sondes (Taqman) permettant la détection des virus grippaux de type A et plus spécifiquement du variant A/H1N1. Les réactions de PCR ont été réalisées sur le thermocycleur 7500 Real Time PCR System (Applied Biosystems, Foster City, CA). Ce système permet de détecter et de quantifier en temps réel tous produits ADN ou ARN par fluorescence.
Une aspiration des sécrétions nasales a été également réalisée chez certains enfants. Ce prélèvement, acheminé au service de Bactériologie-Virologie, visait à permettre la recherche élargie de 7 virus respiratoires (influenza A et B, para-influenza 1, 2 et 3, adénovirus et métapneumovirus) par technique d’immunofluorescence avec un panel d’anticorps monoclonaux (Argene S.A.). Pour chaque prélèvement, la détection de virus respiratoires a reposé dans un premier temps sur un mélange d’anticorps monoclonaux pour recherche antigénique directe par immunofluorescence. En cas de positivité de ce pool, le ou les virus présents étaient identifiés par des anticorps monoclonaux virus-spécifiques (Argene S.A.).
III.5 - Analyses statistiques
Les résultats ont été exprimés en médiane [mini-maxi] pour les variables quantitatives et en nombre de sujets (%) pour les variables qualitatives. Les variables quantitatives ont été comparées par un test t de Student (distribution normale) avec correction de Welch quand les variances étaient significativement différentes, ou par un test de Mann Whitney (distribution non normale). Les variables qualitatives ont été comparées par un test de Fisher exact ou par un test de Chi2 quand il existait plus de deux valeurs possibles. Les analyses statistiques ont été réalisées à partir du logiciel informatique GraphPad Prism version 4 (GraphPadÒ Software, San Diego, CA, USA). Une valeur de p < 0.05 a été retenue comme statistiquement significative.
III- RÉSULTATS
III.1 – Caractéristiques de la population
Cent vingt-deux enfants ont été inclus dans l’étude du 9 novembre 2009 (semaine 46) au 10 janvier 2010 (semaine 01). Le sexe ratio était de 1. La médiane d’âge était de 21 mois [0,75-192] ; quarante nourrissons (33%) étaient âgés de moins de 1 an dont 18 (45 %) de moins de 3 mois.
Les 122 enfants inclus dans l’étude ont été répartis en deux groupes : le groupe « grippe A+ » correspondant aux patients ayant une recherche du virus influenzae A/H1N1 2009 positive en PCR ; et le groupe « contrôle » pour qui cette recherche était négative. Cinquante et un enfants (42%) appartenaient au groupe « grippe A+ ». La répartition des enfants en fonction des semaines d’hospitalisation a été représentée dans la figure 1.
Figure 1. Répartition des enfants hospitalisés selon leur statut virologique en fonction des semaines Grippe A : test de détection du virus A/H1N1 2009 positif
Contrôle : test de détection du virus A/H1N1 2009 négatif
Concernant le mode de garde de ces enfants, 58 (48%) étaient gardés en collectivité parmi lesquels 52 (90%) avaient plus de 2 ans. Le nombre médian d’enfants par foyer était de 2 [1-9] ; dans 92 foyers (75%) le nombre d’enfants était supérieur à 1. Six patients (5%), tous âgés de plus de 2 ans, étaient pensionnaires ou résidaient en institution.
En ce qui concerne le contage supposé, celui-ci était d’origine familiale chez 59 enfants (48%), 10 patients (8%) ont été contaminés en collectivité - dont 4 à l’hôpital (3%). Le mode de contamination n’a pas été retrouvé chez 53 enfants (43%). Concernant la vaccination anti-grippale, 9 enfants (7%) étaient vaccinés contre la grippe saisonnière, dont 5 enfants du groupe « grippe A+ » (56%) ; quatre enfants (0,8%) avaient reçu le vaccin anti- grippe A/H1N1 2009, 3 (75%) appartenaient au groupe « contrôle ». Le statut vaccinal contre la grippe saisonnière était inconnu chez 43 enfants (35%) ; concernant la grippe A/H1N1, il était inconnu pour 39 enfants (32%).
Les caractéristiques démographiques de la population de l’étude sont récapitulées dans le tableau 1.
Tableau 1. Caractéristiques démographiques de la population des différents groupes
Les valeurs quantitatives sont exprimées en nombre de sujets (%)
Les valeurs qualitatives sont exprimées en médiane [minimum-maximum]
Les motifs d’hospitalisation étaient :
- L’âge inférieur à 3 mois pour 15 enfants (12%),
- Les antécédents médicaux susceptibles de compliquer une infection grippale pour 21 enfants (17%), - L’existence de signes de détresse respiratoire pour 38 patients (31%),
- La mauvaise tolérance de la fièvre (troubles hémodynamiques, crise convulsive hyperthermique, déshydratation, fièvre prolongée) pour 15 enfants (12%)
- Des difficultés alimentaires pour 10 enfants (8%) - Un contexte social défavorisé pour 2 enfants (2%).
Ces motifs d’hospitalisation étaient parfois intriqués. Vingt-cinq enfants (21%) avaient été hospitalisés pour surveillance dans l’attente du résultat de la recherche du virus A/H1N1 2009. Enfin, quatre enfants (3%) étaient déjà hospitalisés pour une autre raison, et ont développé pendant leur séjour des symptômes grippaux.
Nous avons recueilli les antécédents médicaux de chaque patient inclus dans l’étude : 50 enfants (41%) avaient une pathologie chronique, 20 (38%) appartenaient au groupe « grippe A+ ». Trois enfants avaient plusieurs pathologies : un patient avait un syndrome de DiGeorge associant une cardiopathie et un déficit neuromusculaire, un autre avait un déficit immunitaire et un asthme, et le troisième, né prématuré, avait un
Caractéristiques de la population Grippe A+ Contrôle
Nombre d’enfants inclus - Filles
51 (42%) 26 (51%)
71 (58%) 35 (49,3%)
Age médian (mois) 21 [0,75-192] 30 [1-156]
Répartition selon l’âge - 0 à <1 an
- 1 à 5 ans - > 5 ans
19 (37%) 16 (31%) 16 (31%)
21 (30%) 33 (46%) 17 (24%)
Gardés en collectivité 23 (45%) 35 (49%)
Nombre médian d’enfants/foyer 2 [1-8] 2 [1-9]
asthme. Par ailleurs, les données biométriques avaient été recueillies pour 97 enfants (80%), dont 41 (42%) appartenaient au groupe « grippe A+ », permettant le calcul de l’IMC. La valeur médiane de l’IMC était de 15,5 kg/m2 [8,9-24,4] ; six enfants (6%) étaient en surpoids. Le détail des antécédents et les IMC des enfants de chacun des deux groupes sont récapitulés dans le tableau 2.
Tableau 2. Récapitulatif des antécédents médicaux
Antécédents Grippe A+
(N = 51)
Contrôle (N = 71)
Population étudiée (N = 122)
Asthme 8 (16%) 15 (21%) 23 (19%)
Immunodépression 4 7 11
Autres
- Diabète de type 1
- Prématurité < ou égale à 36 SA - Encéphalopathie
- Maladie neuromusculaire - Maladie métabolique - Cardiopathie congénitale - Mucoviscidose
- POIC (1) - Stridor congénital
9 (18%) 1 2 0 2 1 1 0 1 1
10 (14%) 1 3 2 1 1 1 1 0 0
19 (16%) 2 5 2 3 2 2 1 1 1
- Enfants en surpoids 2 (4%) 4 (6%) 6 (6%)
(1) POIC : Pseudo-Obstruction Intestinale Chronique
III.2 – Évaluation clinique
Tous nos patients avaient de la fièvre à l’inclusion. La durée médiane de celle-ci était de 3 jours [1-16], sans différence significative entre les deux groupes. La moitié des enfants est restée fébrile pendant plus de 2 jours avec des pics mesurés à 39,1°C [38-41] en médiane. Le nombre de pics fébriles supérieurs à 38,5°C était significativement plus élevé dans le groupe « grippe A+ » que dans le groupe « contrôle » avec une médiane respective à 2 [1-9] versus 1 [0-10].
Soixante-trois enfants (52%) étaient âgés de plus de 2 ans ; vingt-cinq (40%) appartenaient au groupe « grippe A+ ». La présence de myalgies associées était significativement plus élevée chez les enfants du groupe « grippe A+ », 8 (32%) versus 2 (5%) dans le groupe « contrôle ».
Cent deux enfants (84%) avaient des signes congestifs (rhinite, toux). La survenue d’une crise d’asthme a été notée chez 15 patients (12%) dont 10 étaient asthmatiques connus. Huit nourrissons (9%) avaient une bronchiolite parmi lesquels deux appartenaient au groupe « grippe A+ ». Seul un enfant du groupe « grippe A+ » avait une laryngite.
Trente-quatre enfants (28%) avaient des signes de lutte. Trente patients (25%) étaient hypoxiques (SaO2<95%) parmi lesquels 7 (23%) étaient du groupe « grippe A+ ». Le débit médian d’oxygène était de 1,5 l/min [0,5- 4] avec une durée médiane d’oxygénothérapie de 2 jours [0,5-15]. Il n’y avait pas de différence significative entre les deux groupes concernant ces données.
Les données cliniques (signes généraux, respiratoires et digestifs) sont récapitulées dans le tableau 3.
Les autres symptômes retrouvés parmi nos patients étaient : crise convulsive hyperthermique chez 6 d’entre eux (5%), 3 appartenaient au groupe « grippe A+ » ; déshydratation chez 4 autres (3%) dont 3 du groupe « grippe A+ » ; crise vaso-occlusive pour 4 enfants (3%), 1 seul était du groupe « grippe A+ » et rhabdomyolyse pour 1 enfant (2%) atteint de grippe A.
La durée médiane d’hospitalisation était de 3,5 jours [1-43]. Il n’y avait pas de différence significative entre les deux groupes.
Tableau 3. Signes cliniques généraux
Signes généraux Grippe A+ (N = 51) Contrôle (N = 71)
Fièvre 51 (100%) 71 (100%)
Rhinite, toux 43 (84%) 59 (83%)
Difficultés respiratoires : Signes de lutte
Polypnée
12 (24%) 17 (33%)
22 (31%) 31 (44%)
SaO2 médiane (%) 96% [88-99] 94% [67-100] *
Besoin d’O2 7 (14%) 23 (32%) *
Signes digestifs 14 (28%) 20 (28%)
* : p < 0,05
III.3 – Évaluation radiologique
Sur les 122 enfants inclus dans notre étude, l’état clinique de 96 d’entre eux (79%) a nécessité la réalisation d’une radiographie thoracique, dont 39 patients du groupe « grippe A+ » (41%). Nous avons ensuite comparé les analyses de ces radiographies entre chacun des groupes. Les résultats sont récapitulés dans le tableau 4.
Tableau 4. Anomalies radiologiques Grippe A+
(N = 39)
Contrôle (N = 57)
Population étudiée (N = 96)
Radiographie anormale - Pneumopathie alvéolaire - Pleuropneumopathie - Syndrome bronchique - Atélectasie
- Distension pulmonaire - Bronchioalvéolite - Séquelles de DBP
15 (38%) 4 1 8 1 0 1 0
24 (42%) 8 6 5 1 3 1 1
39 (41%) 12
7 13
2 3 2 1
DBP : Dysplasie Broncho-Pulmonaire
III.4 – Évaluation biologique
Quatre-vingt-quatorze enfants (77%) ont eu un bilan sanguin à l’admission dont 44 (47%) du groupe « grippe A+ ». Ces analyses recherchaient principalement un syndrome inflammatoire biologique, faisant suspecter une co-infection bactérienne. Nous nous sommes intéressés aux valeurs de la CRP, de la PCT ainsi qu’au nombre de globules blancs (GB), de polynucléaires neutrophiles (PNN) et de lymphocytes. Les valeurs de la CRP étaient significativement plus élevées dans le groupe « contrôle » (28,4 mg/l [0,5-411]) par rapport au groupe « grippe A+ » (10,8 mg/l [0,5-292]). De même, les valeurs de la PCT du groupe « contrôle » (0,6 µg/l [0-53,5]) étaient significativement supérieures à celles du groupe « grippe A+ » (0,3 µg/l [0,1-93]). Les nombres médians de GB et de PNN du groupe « grippe A+ » (GB = 8,4 G/l [3,5-33,4] ; PNN = 4,8 G/l [0,1-12,5]) étaient significativement inférieurs à ceux du groupe « contrôle » (GB = 11,3 G/l [0,6-36,2] ; PNN = 7,3 G/l [0-30,2]) avec p < 0,01.
Afin d’éliminer les élévations de ces données biologiques en rapport avec une co-infection bactérienne, nous avons divisé chacun des groupes en deux sous-groupes : les patients co-infectés et les patients non co-infectés.
Les enfants co-infectés avaient soit une pneumopathie, soit une angine bactérienne, soit une otite moyenne aiguë.
Deux enfants, ayant l’un une pyélonéphrite, l’autre une infection de chambre implantable, ont été considérés
comme co-infectés. Les valeurs de la CRP, de la PCT, des GB, des PNN et des lymphocytes des sous-groupes
« grippe A+ non co-infecté » et « contrôle non co-infecté » ont ensuite été comparées. Les données sont récapitulées dans le tableau 5.
Tableau 5. Comparaison des données biologiques des sous-groupes « patients non co-infectés » Grippe A+ non co-infecté
(N =32)
Contrôle non co-infecté (N = 37)
CRP (mg/l) 10,2 [0,5-271,8] 24,2 [1,3-411] *
PCT (µg/l) 0,2 [0,1-9,8] 0,4 [0-37,8]
GB (G/l) 8,1 [3,5-33,4] 10,9 [0,6-36,2] *
PNN (G/l) 4,6 [1,3-18,9] 6,65 [0-30,2] *
Lymphocytes (G/l) 2,2 [0,4-12,5] 2,95 [0,5-7,3]
* : p < 0,05
III.5 – Analyse virologique
Les 122 enfants inclus dans l’étude ont eu une recherche du virus influenzae A/H1N1 2009 par biologie moléculaire, permettant de définir nos deux groupes de comparaison. D’autres virus respiratoires ont également été recherchés par immunofluorescence chez seulement 63 enfants (52%) : vingt-quatre enfants du groupe
« grippe A+ » (47%) et trente-neuf du groupe « contrôle » (55%). Ces tests se sont avérés négatifs pour 52 enfants (83%) et positifs dans 11 cas (18%). Ces analyses concernaient les virus suivants : VRS (8), parainfluenzae III (2) et métapneumovirus (1) (Figure 2). Parmi les patients porteurs de ces virus respiratoires, un seul était co-infecté par le virus influenzae A/H1N1 2009.
Figure 2. Répartition des résultats des tests virologiques A : test de détection du virus A/H1N1 2009 positif PIII : test de détection du virus parainfluenzae III positif NF : test non réalisé
NEG : test de détection des différents virus respiratoires, autre que le A/H1N1 2009, négatif HMPV : test de détection du métapneumovirus positif
VRS : test de détection du VRS positif
III.6 – Évaluation des complications
Nous avons noté peu de complications parmi les patients de notre étude : au total, 24 enfants (20%) dont 9 enfants du groupe « grippe A+ » (38%). Dans l’ensemble, ces complications étaient peu sévères. Un seul cas a nécessité une admission en réanimation pédiatrique pour assistance respiratoire par ventilation invasive (6 jours) puis non invasive (4 jours en continu, relayée par une ventilation nocturne). Il s’agissait d’une patiente âgée de 16 ans et atteinte d’une dystrophie neuromusculaire avec une insuffisance respiratoire chronique modérée, co- infectée par les virus influenza A/H1N1 2009 et parainfluenzae III.
Aucun enfant n’a eu de défaillance organique ; il n’y a pas eu de décès.
Quant aux surinfections bactériennes, en particulier respiratoires, 5 enfants (10%) du groupe « grippe A+ » avaient une surinfection pulmonaire : 4 patients avaient une pneumopathie, un seul avait une pleuropneumopathie. Ces cinq enfants avaient des hémocultures stériles. Une ponction pleurale a été réalisée chez la patiente atteinte de pleuropneumopathie ; la culture était positive à pneumocoque. Quatre de ces enfants (80%) étaient vaccinés par le Prevenar; le statut vaccinal de la dernière patiente était inconnu. Dans le groupe
« contrôle », quatorze patients (20%) avaient également une surinfection pulmonaire. Huit enfants avaient une pneumopathie ; sept d’entre eux ont eu des hémocultures, revenues stériles. Deux enfants, âgés de plus de 5 ans, avaient une recherche d’antigène urinaire pneumocoque positive. Les six autres patients surinfectés avaient une pleuropneumopathie. Tous ont eu des hémocultures ; une seule révélant la présence de pneumocoque. Un enfant a eu une PCR pneumocoque sanguine positive ; deux autres avaient une recherche d’antigène urinaire pneumocoque positive. Un seul de ces enfants a eu une ponction pleurale ; il s’agissait de l’enfant dont l’hémoculture poussait à pneumocoque. La culture du liquide de ponction est restée stérile. Les autres patients n’ont pas eu de ponction pleurale en raison de la faible abondance de l’épanchement liquidien, réactionnel à la pneumopathie. Parmi ces 14 enfants surinfectés du groupe « contrôle », 10 (71%) étaient vaccinés par le Prevenar.
A noter que deux enfants du groupe « grippe A+ » avaient une pathologie infectieuse non en rapport avec la grippe A. Il s’agissait pour le premier d’une pyélonéphrite à Escherichia coli, et pour le second d’une infection de chambre implantable à Staphylococcus epidermidis.
La dernière complication sévère que nous avons relevée, était une mauvaise tolérance hémodynamique de la fièvre nécessitant un remplissage vasculaire, retrouvée chez 4 enfants (17%).
Le tableau 6 récapitule les différentes complications relevées parmi les patients de l’étude.
Tableau 6. Survenue de complications Grippe A+
(N = 9)
Contrôle (N = 15)
Population étudiée (N = 24)
Surinfections - Pneumopathie - Pleuropneumopathie
5 (10%) 4 1
14 (20%) 8 6
19 (16%) 12
7
Hospitalisation en réanimation 1 0 1
Fièvre mal tolérée 3 (6%) 1 (1%) 4 (3%)
III.7 – Traitement par Oseltamivir
Parmi les 122 enfants de notre étude, 69 (57%) ont reçu un traitement antiviral curatif par Oseltamivir : 36 enfants du groupe « grippe A+ » (52%) contre 33 enfants du groupe « contrôle » (48%). Ce traitement a été poursuivi pendant 5 jours pour 43 (62%) d’entre eux.
Le traitement a été débuté moins de 48 heures après le début des signes cliniques chez 44 enfants (64%). Parmi les patients traités, 53 (77%) sont devenus apyrétiques moins de 48 heures après l’instauration du traitement.
Par ailleurs, nous avons recensé les effets indésirables imputables à l’Oseltamivir. Il s’agissait, dans la plupart des cas, de diarrhées dans les jours suivant la mise en route du traitement ; nous avons également dénombré 3 cas d’éruption cutanée concomitante de la prise du médicament.
Ces données sont récapitulées dans le tableau 7.
Tableau 7. Paramètres concernant le traitement par Oseltamivir
« Grippe A+ » traité (N = 36)
« Contrôle » traité (N = 33)
Population étudiée Durée du traitement
-
5 jours 35 (97%) 8 (24%) *** 43 (62%)Administration du traitement
< 48h après début des signes
24 (67%) 20 (61%) 44 (64%)
Apyrexie < 48h après début du traitement
29 (81%) 24 (73%) 53 (77%)
Effets indésirables 5 (14%) 6 (18%) 11 (9%)
*** : p < 0,005
Pour évaluer le bénéfice du traitement par Oseltamivir nous avons divisé le groupe « grippe A+ » en deux sous- groupes : « traités », composé de 36 patients (71%), et « non traités », comprenant 15 enfants (29%). La durée médiane d’hospitalisation était de 3 jours [1-22] dans le sous-groupe « grippe A+ traité », identique à celle du sous-groupe « grippe A+ non traité » [2-8]. La durée médiane de la fièvre était également identique dans les deux sous-groupes : 3 jours (« traité » [1-16] ; « non traité » [1-7]). Il n’y avait donc pas de différence significative entre les sous-groupes concernant ces données.
IV – DISCUSSION
Notre étude se déroulait du 9 novembre 2009 (semaine 46) au 10 janvier 2010 (semaine 01). Le pic d’enfants hospitalisés au CHRU de Tours et infectés par le virus A/H1N1 2009 a eu lieu pendant la semaine 47. Ceci correspond aux données du réseau Sentinelle pour l’ensemble de la France, qui montrent un pic épidémique au moment de la semaine 49. Ce pic est plus précoce par rapport aux années précédentes où le nombre maximal de consultations pour symptômes grippaux se situait entre les semaines 04 et 06 [13].
Durant la période de notre étude, 800 consultations pour suspicion de grippe A/H1N1 2009 ont été enregistrées aux urgences pédiatriques de notre hôpital. Notre taux global d’hospitalisations pour suspicion d’infection par le virus A/H1N1 2009 est de 15 %, nettement supérieur à celui observé dans un hôpital parisien où il est de 4,6%
[14]. Cette différence peut s’expliquer par le fait que notre étude s’est prolongée après la mi-décembre et nos taux d’hospitalisations pour ces semaines sont restés élevés. De plus, certains enfants de notre étude ne remplissent pas les critères d’hospitalisation définis par la DGS (Annexe 2). Ainsi, au début de la vague épidémique, 25 enfants (20%) ont été hospitalisés pour surveillance en attendant le résultat du prélèvement viral : 13 enfants (52%) appartenaient au groupe « grippe A+ » et 12 (48%) au groupe « contrôle ». Notre taux d’hospitalisation est également supérieur à celui observé en Israël (0,7/1000) [15], aux Etats-Unis (147/100000) [16] et en Argentine (21/100000) [17]. Cependant, notre étude inclut tous les enfants suspects d’infection par le virus A/H1N1 2009, alors que la plupart des études s’intéressent uniquement aux cas confirmés.
Notre population est homogène d’un groupe à l’autre ; en effet, le sexe ratio, l’âge médian, le mode de vie et les antécédents sont comparables. L’âge médian des enfants hospitalisés et infectés par le virus A/H1N1 2009 dans notre étude est inférieur à celui des autres populations pédiatriques décrites dans la littérature : 21 mois versus 7 ans au Japon [18], 4,8 ans au Canada [19], 6,1 ans en Israël [15] et 5 ans aux Etats-Unis [20]. La fermeture des établissements scolaires en cas de suspicion d’un élève infecté par la grippe A/H1N1 2009, mesure de prévention des autorités sanitaires françaises prise dès le début de la pandémie, a certainement permis d’éviter la propagation du virus parmi les enfants en âge scolaire. Le fait que l’âge médian des enfants de notre étude soit inférieur à celui d’autres populations décrites dans la littérature permet d’expliquer notre taux d’hospitalisation plus élevé. Concernant le pourcentage d’enfants hospitalisés, infectés par le virus A/H1N1 2009 et atteints d’une maladie chronique, celui-ci est comparable aux populations européenne (38% versus 40% [21]), asiatique (38%
versus 47% [18]) et sud-américaine (38% versus 32% [17]). Par contre, on observe un taux nettement supérieur dans les populations nord-américaines : entre 60 et 80% d’enfants hospitalisés ayant au moins un antécédent
médical [19, 20, 22, 23]. Le taux d’enfants obèses hospitalisés est très supérieur dans les populations nord- américaines (4% vs 30% [20, 22]) reflétant la prévalence de l’obésité infantile estimée à 15% dans ces pays et expliquant le taux d’enfants hospitalisés avec co-morbidité.
Le taux de vaccination contre le virus A/H1N1 2009 de la population pédiatrique française était inférieur comparé à celui de la population nord-américaine : 15% [24] versus 37% [25]. Cependant, il serait intéressant d’étudier le taux de vaccination des enfants suivis pour une affection chronique au CHRU de Tours ; ceci pourrait expliquer le faible taux d’hospitalisation de ces enfants.
Les signes cliniques que nous avons relevés (durée de la fièvre, toux, rhinite, vomissements/diarrhées) sont similaires dans les deux groupes de notre étude. Ces symptômes sont identiques aux signes décrits dans la littérature à l’exception des signes digestifs, relativement moins fréquents dans notre population : 28% versus 55% au Canada [19], 42% aux Etats-Unis [22], 40% au Royaume-Uni [21]. Peu de signes cliniques permettent de différencier nos deux groupes d’étude. La fièvre est plus élevée dans le groupe « grippe A+ » puisque le nombre de pics fébriles de plus de 38,5°C est significativement supérieur dans ce groupe. De même, la présence de myalgies est un marqueur différenciant du groupe « grippe A+ ». Cet élément est compatible avec les résultats d’une étude australienne comparant les données cliniques d’enfants consultant pour un syndrome grippal, classés selon le résultat du test viral influenzae A/H1N1 2009 [26]. Par contre, l’atteinte respiratoire des enfants du groupe « contrôle » est plus sévère, puisque le besoin en oxygène est significativement supérieur dans ce groupe.
Ceci pouvant être expliqué par les virus responsables de la bronchiolite du nourrisson.
La majorité des enfants hospitalisés au CHRU de Tours pour suspicion d’infection par le virus A/H1N1 2009 a eu une radiographie thoracique (79%). L’analyse de cet examen était peu différente selon l’appartenance au sous-groupe étudié. Le taux d’anomalies radiologiques retrouvées dans notre population « grippe A+ » (38%), notamment la présence d’une pneumopathie (12%), est semblable à celui des autres populations pédiatriques décrites dans la littérature : aux Etats-Unis, 19% de pneumopathie [20] et 40% d’anomalies radiologiques [22].
Soixante-dix-sept pour cent des enfants inclus dans notre étude ont eu un bilan sanguin à la recherche d’un syndrome inflammatoire. Les enfants infectés par le virus A/H1N1 ont un syndrome inflammatoire biologique (CRP, GB, PNN) significativement moins important par rapport aux enfants du groupe « contrôle » et ceci en absence de co-infection bactérienne. Cette différence pourrait être expliquée par la nature du virus en cause et particulièrement le VRS.
Les complications retrouvées dans notre population sont identiques à celles des autres études, à savoir surinfections pulmonaires bactériennes et hospitalisation en unité de soins intensifs. Nous avons également
relevé l’existence d’une fièvre mal tolérée nécessitant un ou plusieurs remplissages vasculaires, donnée non analysée dans la plupart des études pédiatriques. Dans notre population, 0,8% des enfants ont été hospitalisés en soins intensifs. Ce taux est peu élevé par rapport aux autres populations pédiatriques, décrit aux alentours de 20% [16, 17, 19, 20, 23]. Ceci peut s’expliquer par le fait que les enfants inclus dans notre étude avaient moins de co-morbidité.
La survenue d’une surinfection pulmonaire bactérienne chez les enfants « grippe A+ » est similaire à celle des populations sud-américaine [17] et anglaise [21] ; aux alentours de 10%. L’agent bactérien responsable de la majorité des surinfections est identique : il s’agit du Pneumocoque.
Dans notre population, 57% des enfants ont reçu un traitement anti-viral avant de confirmer l’infection par le virus A/H1N1 2009. Le pourcentage d’enfants « grippe A+ » ayant reçu un traitement anti-viral (71%) est identique à celui de plusieurs études nord-américaines [16, 22]. Par contre, dans notre étude, le pourcentage d’enfants traités dans les 48 heures suivant le début des symptômes est supérieur (67% versus respectivement 57% et 39%).
Notre étude nous a permis d’étudier l’efficacité du traitement anti-viral chez les enfants infectés par le virus A/H1N1 2009. Nous n’avons pas mis en évidence de différence significative en ce qui concerne la durée de la fièvre ni la durée d’hospitalisation avec ou sans traitement par Oseltamivir. De même, il n’y a pas de différence significative en ce qui concerne la durée de la fièvre chez les enfants traités des groupes « grippe A+ » et
« contrôle ». L’Oseltamivir, traitement spécifique de la grippe, est donc peu efficace chez les enfants infectés par le virus A/H1N1 2009, il en est de même pour les autres virus respiratoires dans notre étude.
V – CONCLUSION
Notre étude est un travail original puisqu’il nous a permis de comparer des enfants infectés par le virus influenza A/H1N1 2009 et des enfants suspects d’infection par ce même virus mais non confirmé par le test virologique.
Nous avons pu montrer que les symptômes d’infection grippale étaient peu spécifiques chez l’enfant, en dehors de la présence de myalgies, ce qui explique la difficulté du diagnostic clinique. Les enfants de notre étude infectés par le virus A/H1N1 2009 ont eu une atteinte le plus souvent bénigne, sans complication sévère. Notre étude n’a pas mis en évidence de nette efficacité du traitement par Oseltamivir dans l’infection par le virus A/H1N1.
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VII - ANNEXES
Annexe 1. Questionnaire à remplir par les internes à l’admission d’un enfant suspect de grippe A/H1N1 2009
Nom : Poids : Prénom : Taille : Age : IMC : Sexe :
Date d’entrée :……… Date de sortie :……….
Service d’hospitalisation :………...
VACCINATIONS :
- Grippe saisonnière : OUI NON - Grippe A : OUI NON
- Pneumocoque : OUI NON Si oui, schéma complet ? OUI NON FACTEURS DE RISQUE :
1) Mode de vie :
- Crèche OUI NON - Ecole : OUI NON
- Nombre de frères et sœurs :………...
- Nombres de personnes vivant au domicile :………..
- Vie en foyer d’accueil / pensionnat :……….
2) Antécédents médicaux :
- Maladie chronique respiratoire : asthme - mucoviscidose - autre :
- Maladie cardio-vasculaire :………
- Encéphalopathie :………...
- Immunodépression : congénitale – acquise : pathologie, laquelle :………...
Corticothérapie / chimiothérapie ou autre traitement immunosuppresseur :………..
- Diabète :……….
INFECTION :
- Prélèvement grippe H1N1 : POSITIF - NEGATIF
- Autres prélèvements virologiques positifs :………...
- Mode de contamination présumé :……….
- Entourage : personne à risque traitée ? OUI NON - Contage familial : OUI NON
SYMPTOMATOLOGIECLINIQUE : 1) Générale :
- Fièvre : OUI - NON Durée :……… Pic maximal :………..
Nombres de pics > 38,5°C sur la durée d’hospitalisation :……….
- Myalgies : OUI - NON - Arthralgies : OUI - NON 2) Respiratoire :
- Rhinite : OUI - NON - Toux : OUI - NON
- Signes de lutte respiratoire : OUI - NON
- Fréquence respiratoire maximale :……….
- Saturation la plus basse :………
- Durée de l’oxygénodépendance :………...
- Débit d’O2 maximal :………
3) Digestive :
- Vomissements : OUI - NON - Diarrhées : OUI - NON 4) Autres :
- Encéphalopathie virale : OUI - NON - Déshydratation sévère : OUI - NON - Rhabdomyolyse : OUI - NON - Myocardite : OUI - NON
- Autre : ………...
SIGNES RADIOLOGIQUES :
- RP normale : OUI - NON - Atélectasie : OUI - NON - SDRA : OUI - NON - Pneumopathie : OUI - NON COMPLICATIONS :
1) Séjour en réanimation : OUI - NON Si oui, durée :………
Nécessité de support ventilatoire : OUI - NON CPAP - VNI - INTUBATION Si oui, durée :………..
2) Défaillance d’organe : OUI - NON Si oui, lequel :………
3) Surinfection : OUI - NON pulmonaire / autre :………..
ECBC : POSITIF - NEGATIF Germe retrouvé :………
4) Choc septique : OUI - NON
Si oui, nombre de remplissage :………..
Nécessité d’un support hémodynamique : OUI - NON Drogue :………..
Durée :……….
Autres : ………..
Annexe 2. Critères d’hospitalisation de la DGS des patients suspects de grippe A/H1N1 2009
Signes de gravité = critères d’hospitalisation des malades atteints de grippe A(H1N1)v en situation de pandémie (comité de lutte contre la grippe 12 aout 2009 clcg090812.pdf)
Les indications d’hospitalisation doivent être limitées aux cas présentant des signes de gravité. La présence d’un seul des signes suivants doit faire envisager l’hospitalisation :
Chez l’enfant
- Difficultés alimentaires chez un nourrisson de moins de six mois (moins de la moitié des biberons sur 12 h) ; - Tolérance clinique médiocre de la fièvre, malgré les mesures adaptées ;
- Signes de déshydratation aiguë ; - Existence de troubles de la vigilance ; - Signes de détresse respiratoire, apnées ;
- Contexte particulier : très jeune âge (inférieur à 3 mois), ou facteurs de risque de grippe grave ou considérations liées à l’administration du traitement.
Chez l’adulte
- Troubles de la vigilance, désorientation, confusion ; - Pression artérielle systolique inférieure à 90 mm Hg ; - Hypothermie (température inférieure à 35°C) ; - Hyperthermie ne répondant pas aux antipyrétiques ; - Fréquence respiratoire supérieure à 30/min ; - Fréquence cardiaque supérieure à 120/mn.
CHILDREN HOSPITALIZED WITH SUSPECTED 2009 PANDEMIC H1N1/A INFLUENZA INFECTION: EPIDEMIOLOGICAL, CLINICAL, RADIOLOGICAL AND BIOLOGICAL CHARACTERISTICS
Abstract :
Since April 2009, a novel H1N1 influenza has spread world-wide. Children and young adults appear to most frequently affect. This report describes epidemiological, clinical, radiological and biological characteristics of hospitalized children with influenza-like illness (ILI).
Cases included in this analysis were hospitalized in our hospital for ILI occurring November 9, 2009 through January 10, 2010. All these patients had a PCR specific for pandemic H1N1 A/2009 at admission. Data collected included epidemiological characteristics, underlying medical conditions, clinical manifestations, radiological and biological results, and complications occurred.
Of 122 children included in our study, 51 had PCR-confirmed H1N1 A/2009 infection. We separated patients in 2 groups: “H1N1 A+” and “control”. Clinical feature did not discriminate between patients with H1N1 A/2009 infection and those with another ILI, except myalgia, which more common in “H1N1 A+” group than in “control” group. Respiratory symptoms were more serious in patients with another ILI, who had to be most frequently supplement with oxygen. CRP and leukocyte count were higher in “control” group. Few complications occurred and there was no death. 97% of children with H1N1 A/2009 infection received Oseltamivir. Hospitalization duration and fever duration were similar between
“H1N1 A+” and “control” Oseltamivir-treated patients.
Few clinical, biological and radiological characteristics are useful for discriminating patients with an influenza infection from those with another cause of ILI. We don’t prove Oseltamivir efficacy.
Key-words: H1N1/A influenza, pandemic influenza infection, Oseltamivir
RÉSUMÉ
Introduction : Le virus A/H1N1 2009 était responsable de la première pandémie grippale du XXIème siècle, apparue au printemps 2009. Le but de notre étude était de décrire les caractéristiques épidémiologiques, cliniques et paracliniques des enfants hospitalisés au CHRU de Tours pour suspicion de grippe A/H1N1 2009.
Matériels et méthodes : Nous avons inclus tous les enfants hospitalisés au CHRU de Tours, entre les semaines 46 et 01, pour suspicion de grippe A/H1N1 2009. Un test diagnostic à la recherche du virus A/H1N1 2009 par RT-PCR a été effectué à l’inclusion. Nous avons recueilli les données épidémiologiques, cliniques, radiologiques et biologiques ainsi que l’évolution à court terme.
Résultats : 122 enfants étaient inclus, répartis en 2 groupes selon le résultat du test de détection du virus A/H1N1 2009. Les signes cliniques des deux groupes étaient similaires, en dehors des myalgies plus fréquentes dans le groupe « grippe A+ ». L’atteinte respiratoire du groupe « contrôle » était plus sévère avec oxygéno- dépendance ; le syndrome inflammatoire biologique était également plus élevé dans ce groupe. Nous avons noté peu de complications et aucun décès. La majorité des enfants du groupe « grippe A+ » a été traité par Oseltamivir, sans différence significative sur la durée d’hospitalisation ni sur la fièvre par rapport au groupe
« contrôle ».
Conclusion : Notre étude montre que la suspicion clinique de grippe n’est pas toujours corrélée à une infection par un Influenzavirus. Le traitement par Oseltamivir reste peu efficace quelque soit le virus en cause.
