FACULTÉ DE MÉDECINE DE TOURS

Texte intégral

(1)Académie d’Orléans - Tours Université François Rabelais. FACULTÉ DE MÉDECINE DE TOURS. Année 2012. THÈSE pour le DOCTORAT EN MÉDECINE Diplôme d’Etat Par. MAILLARD Amélie Née le 22 janvier 1984 à Fontenay-aux-Roses (92). Présentée et soutenue publiquement le 23 octobre 2012. IMPACT D’UNE NUTRITION OPTIMALE SUR L’APPARITION DU RETARD DE CROISSANCE EXTRA-UTÉRIN DES GRANDS PRÉMATURÉS. Jury Président du jury : Membres du jury :. Monsieur le Professeur Elie SALIBA Monsieur le Professeur Pierre-Henri JARREAU Monsieur le Professeur François LABARTHE Madame le Docteur Karine NORBERT Madame le Docteur Anne HENROT.

(2) 12 Septembre 2011. UNIVERSITE FRANCOIS RABELAIS. FACULTE DE M EDECINE DE TOURS. DOYEN Professeur Dominique PERROTIN. VICE-DOYEN Professeur Daniel ALISON. ASSESSEURS Professeur Christian ANDRES, Recherche Docteur Brigitte ARBEILLE, Moyens Professeur Christian BINET, Formation Médicale Continue Professeur Laurent BRUNEREAU, Pédagogie Professeur Patrice DIOT, Recherche clinique. SECRETAIRE GENERALE Madame Fanny BOBLETER ********. DOYENS HONORAIRES Professeur Emile ARON (†) – 1962-1966 Directeur de l’Ecole de Médecine - 1947-1962. Professeur Georges DESBUQUOIS (†)- 1966-1972 Professeur André GOUAZÉ - 1972-1994 Professeur Jean-Claude ROLLAND – 1994-2004. PROFESSEURS EMERITES Professeur Alain AUTRET Professeur Jean-Claude BESNARD Professeur Patrick CHOUTET Professeur Guy GINIES Professeur Olivier LE FLOCH Professeur Chantal MAURAGE Professeur Léandre POURCELOT Professeur Michel ROBERT Professeur Jean-Claude ROLLAND. PROFESSEURS HONORAIRES MM. Ph. ANTHONIOZ - A. AUDURIER – Ph. BAGROS - G. BALLON – P.BARDOS - J. BARSOTTI A. BENATRE - Ch. BERGER –J. BRIZON - Mme M. BROCHIER - Ph. BURDIN - L. CASTELLANI J.P. FAUCHIER - B. GRENIER – M. JAN –P. JOBARD - J.-P. LAMAGNERE - F. LAMISSE – J. LANSAC J. LAUGIER - G. LELORD - G. LEROY - Y. LHUINTRE - M. MAILLET - Mlle C. MERCIER - E/H. METMAN J. MOLINE - Cl. MORAINE - H. MOURAY - J.P. MUH - J. MURAT - Mme T. PLANIOL - Ph. RAYNAUD Ch. ROSSAZZA - Ph. ROULEAU - A. SAINDELLE - J.J. SANTINI - D. SAUVAGE - M.J. THARANNE J. THOUVENOT - B. TOUMIEUX - J. WEILL.. 10 Bvd Tonnellé-B.P.3223-37032-TOURS CEDEX 1-Tél.02-47-36-60-04-FAX.02-47-36-60-99/1.

(3) PROFESSEURS DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS MM. ALISON Daniel Radiologie et Imagerie médicale ANDRES Christian Biochimie et Biologie moléculaire ARBEILLE Philippe Biophysique et Médecine nucléaire AUPART Michel Chirurgie thoracique et cardiovasculaire Mme AUTRET-LECA Elisabeth Pharmacologie fondamentale ; Pharmacologie clinique MM. BABUTY Dominique Cardiologie Mmes BARILLOT Isabelle Cancérologie ; Radiothérapie BARTHELEMY Catherine Physiologie MM. BAULIEU Jean-Louis Biophysique et Médecine nucléaire BERNARD Louis Maladies infectieuses ; maladies tropicales BEUTTER Patrice Oto-Rhino-Laryngologie BINET Christian Hématologie ; Transfusion BODY Gilles Gynécologie et Obstétrique BONNARD Christian Chirurgie infantile BONNET Pierre Physiologie Mme BONNET-BRILHAULT Frédérique Physiologie MM. BOUGNOUX Philippe Cancérologie ; Radiothérapie BRUNEREAU Laurent Radiologie et Imagerie médicale BUCHLER Matthias Néphrologie CALAIS Gilles Cancérologie ; Radiothérapie CAMUS Vincent Psychiatrie d’adultes CHANDENIER Jacques Parasitologie et Mycologie CHANTEPIE Alain Pédiatrie CHARBONNIER Bernard Cardiologie COLOMBAT Philippe Hématologie ; Transfusion CONSTANS Thierry Médecine interne ; Gériatrie et Biologie du vieillissement CORCIA Philippe Neurologie COSNAY Pierre Cardiologie COTTIER Jean-Philippe Radiologie et Imagerie médicale COUET Charles Nutrition DANQUECHIN DORVAL Etienne Gastroentérologie ; Hépatologie DE LA LANDE DE CALAN Loïc Chirurgie digestive DE TOFFOL Bertrand Neurologie DEQUIN Pierre-François Thérapeutique ; médecine d’urgence DESTRIEUX Christophe Anatomie DIOT Patrice Pneumologie DU BOUEXIC de PINIEUX Gonzague Anatomie & Cytologie pathologiques DUMONT Pascal Chirurgie thoracique et cardiovasculaire FAUCHIER Laurent Cardiologie FAVARD Luc Chirurgie orthopédique et traumatologique FETISSOF Franck Anatomie et Cytologie pathologiques FOUQUET Bernard Médecine physique et de Réadaptation FRANCOIS Patrick Neurochirurgie FUSCIARDI Jacques Anesthésiologie et Réanimation chirurgicale ; médecine d’urgence GAILLARD Philippe Psychiatrie d'Adultes GOGA Dominique Chirurgie maxillo-faciale et Stomatologie GOUDEAU Alain Bactériologie -Virologie ; Hygiène hospitalière GOUPILLE Philippe Rhumatologie GRUEL Yves Hématologie ; Transfusion GUILMOT Jean-Louis Chirurgie vasculaire ; Médecine vasculaire GUYETANT Serge Anatomie et Cytologie pathologiques HAILLOT Olivier Urologie HALIMI Jean-Michel Thérapeutique ; médecine d’urgence (Néphrologie et Immunologie clinique) HERAULT Olivier Hématologie ; transfusion HERBRETEAU Denis Radiologie et Imagerie médicale Mme HOMMET Caroline Médecine interne, Gériatrie et Biologie du vieillissement MM. HUTEN Noël Chirurgie générale LABARTHE François Pédiatrie LAFFON Marc Anesthésiologie et Réanimation chirurgicale ; médecine d’urgence LANSON Yves Urologie LARDY Hubert Chirurgie infantile LASFARGUES Gérard Médecine et Santé au Travail LEBRANCHU Yvon Immunologie LECOMTE Pierre Endocrinologie et Maladies métaboliques 10 Bvd Tonnellé-B.P.3223-37032-TOURS CEDEX 1-Tél.02-47-36-60-04-FAX.02-47-36-60-99/1.

(4) Mme. LECOMTE Thierry LEMARIE Etienne LESCANNE Emmanuel LINASSIER Claude LORETTE Gérard MACHET Laurent MAILLOT François MARCHAND Michel MARRET Henri MULLEMAN Denis NIVET Hubert PAGES Jean-Christophe PAINTAUD Gilles PATAT Frédéric PERROTIN Dominique PERROTIN Franck PISELLA Pierre-Jean QUENTIN Roland RICHARD-LENOBLE Dominique ROBIER Alain ROINGEARD Philippe ROSSET Philippe ROYERE Dominique RUSCH Emmanuel SALAME Ephrem SALIBA Elie SANTIAGO-RIBEIRO Maria SIRINELLI Dominique THOMAS-CASTELNAU Pierre TOUTAIN Annick VAILLANT Loïc VELUT Stéphane WATIER Hervé. Gastroentérologie ; hépatologie ; addictologie Pneumologie Oto-Rhino-Laryngologie Cancérologie ; Radiothérapie Dermato-Vénéréologie Dermato-Vénéréologie Médecine Interne Chirurgie thoracique et cardiovasculaire Gynécologie et Obstétrique Rhumatologie Néphrologie Biochimie et biologie moléculaire Pharmacologie fondamentale, Pharmacologie clinique Biophysique et Médecine nucléaire Réanimation médicale ; médecine d’urgence Gynécologie et Obstétrique Ophtalmologie Bactériologie-Virologie ; Hygiène hospitalière Parasitologie et Mycologie Oto-Rhino-Laryngologie Biologie cellulaire Chirurgie orthopédique et traumatologique Biologie et Médecine du développement et de la Reproduction Epidémiologie, Economie de la Santé et Prévention Chirurgie digestive Biologie et Médecine du développement et de la Reproduction Biophysique et Médecine Nucléaire Radiologie et Imagerie médicale Pédiatrie Génétique Dermato-Vénéréologie Anatomie Immunologie.. PROFESSEUR DES UNIVERSITES DE MEDECINE GENERALE Mme. LEHR-DRYLEWICZ Anne-Marie. Médecine Générale. PROFESSEURS ASSOCIES MM.. HUAS Dominique LEBEAU Jean-Pierre MALLET Donatien POTIER Alain. Médecine Générale Médecine Générale Soins palliatifs Médecine Générale. MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS Mme ARBEILLE Brigitte Biologie cellulaire M. BARON Christophe Immunologie Mme BAULIEU Françoise Biophysique et Médecine nucléaire M. BERTRAND Philippe Biostatistiques, Informatique médicale et Technologies de Communication Mme BLANCHARD-LAUMONIER Emmanuelle Biologie cellulaire M BOISSINOT Eric Physiologie MM. BRILHAULT Jean Chirurgie orthopédique et traumatologique CORTESE Samuele Pédopsychiatrie Mmes DUFOUR Diane Biophysique et Médecine nucléaire EDER Véronique Biophysique et Médecine nucléaire FOUQUET-BERGEMER Anne-Marie Anatomie et Cytologie pathologiques GAUDY-GRAFFIN Catherine Bactériologie - Virologie ; Hygiène hospitalière M. GIRAUDEAU Bruno Biostatistiques, Informatique médicale et Technologies de Communication Mme GOUILLEUX Valérie Immunologie MM. GUERIF Fabrice Biologie et Médecine du développement et de la reproduction GYAN Emmanuel Hématologie, transfusion 10 Bvd Tonnellé-B.P.3223-37032-TOURS CEDEX 1-Tél.02-47-36-60-04-FAX.02-47-36-60-99/1.

(5) M. M. Mme Mmes MM. M.M Mme M.. HOARAU Cyrille HOURIOUX Christophe LARTIGUE Marie-Frédérique LE GUELLEC Chantal MACHET Marie-Christine MARCHAND-ADAM Sylvain MEREGHETTI Laurent PIVER Eric SAINT-MARTIN Pauline VOURC’H Patrick. Immunologie Biologie cellulaire Bactériologie-Virologie ; Hygiène hospitalière Pharmacologie fondamentale ; Pharmacologie clinique Anatomie et Cytologie pathologiques Pneumologie Bactériologie-Virologie ; Hygiène hospitalière Biochimie et biologie moléculaire Médecine légale et Droit de la santé Biochimie et Biologie moléculaire. MAITRES DE CONFERENCES Mlle BOIRON Michèle ESNARD Annick M. LEMOINE Maël Mlle MONJAUZE Cécile M. PATIENT Romuald. Sciences du Médicament Biologie cellulaire Philosophie Sciences du langage - Orthophonie Biologie cellulaire. MAITRE DE CONFERENCES ASSOCIE M. ROBERT Jean. Médecine Générale. CHERCHEURS C.N.R.S. - INSERM MM. BIGOT Yves BOUAKAZ Ayache Mmes BRUNEAU Nicole CHALON Sylvie MM. COURTY Yves GAUDRAY Patrick GOUILLEUX Fabrice Mmes GOMOT Marie HEUZE-VOURCH Nathalie MM. LAUMONNIER Frédéric LE PAPE Alain Mmes MARTINEAU Joëlle POULIN Ghislaine. Directeur de Recherche CNRS – UMR CNRS 6239 Chargé de Recherche INSERM – UMR CNRS-INSERM 930 Chargée de Recherche INSERM – UMR CNRS-INSERM 930 Directeur de Recherche INSERM – UMR CNRS-INSERM 930 Chargé de Recherche CNRS – U 618 Directeur de Recherche CNRS – UMR CNRS 6239 Directeur de Recherche CNRS – UMR CNRS 6239 Chargée de Recherche INSERM – UMR CNRS-INSERM 930 Chargée de Recherche INSERM – U 618 Chargé de Recherche INSERM - UMR CNRS-INSERM 930 Directeur de Recherche CNRS – U 618 Chargée de Recherche INSERM – UMR CNRS-INSERM 930 Chargée de Recherche CNRS – UMR CNRS-INSERM 930. CHARGES D’ENSEIGNEMENT Pour l’Ecole d’Orthophonie Mme DELORE Claire M GOUIN Jean-Marie M. MONDON Karl Mme PERRIER Danièle. Orthophoniste Praticien Hospitalier Praticien Hospitalier Orthophoniste. Pour l’Ecole d’Orthoptie Mme LALA Emmanuelle M. MAJZOUB Samuel. Praticien Hospitalier Praticien Hospitalier. Pour l’Ethique Médicale Mme BIRMELE Béatrice. Praticien Hospitalier. 10 Bvd Tonnellé-B.P.3223-37032-TOURS CEDEX 1-Tél.02-47-36-60-04-FAX.02-47-36-60-99/1.

(6) IMPACT D’UNE NUTRITION OPTIMALE SUR L’APPARITION DU RETARD DE CROISSANCE EXTRA-UTÉRIN DES GRANDS PRÉMATURÉS.

(7) Résumé La prise en charge nutritionnelle du grand prématuré est essentielle car elle conditionne la qualité de sa croissance et de son développement neurologique. Les morbidités associées restreignent la couverture optimale des besoins nutritionnels, induisant fréquemment un retard de croissance extra-utérin (RCEU). Objectifs : Evaluer l’impact d’une optimisation du protocole de nutrition sur la croissance postnatale des prématurés de moins de 33 semaines d’aménorrhée (SA). Rechercher les effets indésirables et évaluer nos pratiques. Méthodes : Etude prospective comparant, après modification du protocole, la croissance de grands prématurés à celle de témoins historiques. La croissance a été évaluée à 36 SA d’âge corrigé par le « Δ Z-score » (Z-score du poids à 36 SA − Z-score du poids de naissance) et par l’incidence du RCEU (poids inférieur au 10ème percentile selon Fenton). Les entéropathies, les cholestases et les hypertriglycéridémies ont été recherchées. Résultats : 50 enfants dans chaque groupe ont été inclus. Le ΔZ-score a augmenté de manière non significative. La proportion de RCEU a diminué de 74% à 62% (ns). Le ΔZ-score des nouveau-nés caractérisés par un RCIU s’est significativement amélioré (p=0,011) avec le nouveau protocole (Δ Z-score à -0,75 versus -1,02). Il n’y avait pas de différence en matière de tolérance clinique et biologique. Conclusion : La nutrition optimisée tend à améliorer la croissance des grands prématurés mais son bénéfice est supérieur lorsqu’un RCIU est associé. Cela doit conduire à prêter une attention particulière à la nutrition des prématurés eutrophes, à veiller au respect des protocoles et à poursuivre l’amélioration de nos pratiques nutritionnelles..

(8) 1/ Introduction La survie des enfants prématurés ou de faible poids de naissance a considérablement augmenté au cours des dernières années, grâce à l’amélioration des connaissances dans tous les domaines de leur prise en charge. La nutrition fait partie intégrante des soins apportés à ces nouveau-nés, et reste une préoccupation constante dans les services de néonatologie. En effet, de nombreuses études ont montré que la qualité de la prise en charge nutritionnelle a un impact bénéfique immédiat et à long terme sur le devenir des prématurés en matière de croissance [1,2], de régulation métabolique et cardiovasculaire [1,3,4], d’évolution respiratoire [5] et de développement psychomoteur [5–7]. Classiquement, le modèle de croissance du prématuré est celui du fœtus in utero de même âge gestationnel [8]. Ainsi, les recommandations récentes vont dans le sens d’une « nutrition agressive », afin de garantir des apports suffisants pour obtenir une croissance au moins équivalente à la croissance fœtale [9–12]. En particulier, un apport protéique élevé la première semaine de vie a été associé à un meilleur développement cognitif [7], une amélioration de la tolérance glucidique [13], et à une croissance de meilleure qualité. En pratique, la couverture optimale des besoins nutritionnels est compromise par la morbidité de ces enfants (entéropathie, troubles métaboliques, maladie respiratoire, persistance du canal artériel). De plus, la supériorité des dépenses énergétiques du prématuré hospitalisé par rapport à celles du foetus, et la différence d’environnements in utero et ex utero, ne permettent pas d’utiliser tel quel ce modèle de croissance. En conséquence, on constate une restriction de croissance postnatale chez 40 à 90 % des prématurés [14], préférentiellement chez ceux qui ont un poids de naissance ou un âge gestationnel plus faible [15]. Cette hypotrophie acquise, décrite dans de nombreuses études [15–18], semble être en rapport avec un déficit protéique et énergétique dans les premières semaines de vie [19,20].. 1.

(9) Notre service est également concerné par ce phénomène de retard de croissance extra-utérin. En conséquence, nous avons mis en place un nouveau protocole de nutrition des grands prématurés, en optimisant à la fois l’alimentation entérale et parentérale, en accord avec les recommandations actuelles [11,12] et avec les travaux de Senterre et Rigo. L’objectif principal de cette étude est d’évaluer l’impact de ce changement de protocole de nutrition sur le déficit de croissance postnatale des prématurés de moins de 33 semaines d’aménorrhée (SA), hospitalisés dans le service de réanimation et de médecine néonatale du CHU de Tours. Les objectifs secondaires sont d’évaluer nos pratiques et d’étudier les effets indésirables éventuels de cette nouvelle stratégie de prise en charge nutritionnelle.. 2/ Matériels et méthodes 2.1/ Aspects généraux L’étude s’est déroulée au CHU de Tours de mai à décembre 2011 dans le service de réanimation et médecine néonatale de l’Hôpital Gatien de Clocheville. Il s’agit d’une étude prospective comparant la croissance d’une population de prématurés de moins de 33 SA, admis après modification du protocole de nutrition, à celle d’une cohorte de témoins historiques de même âge gestationnel.. 2.2/ Population 2.2.1/ Enfants pris en charge selon « le nouveau protocole » Tous les nouveau-nés de moins de 33 SA, nés à partir du 1er mai 2011 (date de mise en place du nouveau protocole de nutrition) et hospitalisés à Tours en réanimation ou en médecine néonatale avant 24 heures de vie, étaient éligibles. Ils ont été inclus par ordre chronologique d’admission. 2.

(10) 2.2.2/ Enfants pris en charge selon « l’ancien protocole » Le recrutement de cette cohorte historique s’est faite de manière rétrospective et par ordre inverse à la chronologie d’admission. Il a été convenu d’inclure les prématurés de moins de 33 SA nés avant mai 2010, car certaines modifications des pratiques nutritionnelles pouvaient avoir commencé à partir de cette date. Nous avons inclus 50 patients en considérant un nombre identique d’enfants ayant un retard de croissance intra-utérin (poids de naissance inférieur au 10ème percentile selon les courbes de Fenton [21]) par rapport au groupe « nouveau protocole » afin de comparer des populations homogènes à la naissance.. 2.2.3/ Critères de non inclusion Les enfants atteints de syndromes polymalformatifs, d’anomalies génétiques, et de pathologies digestives congénitales ou cardiaques (hormis la persistance du canal artériel ou la communication inter-auriculaire) n’ont pas été inclus. Le décès au cours de l’hospitalisation, la prise en charge palliative, ou le transfert dans un autre centre avant 36 SA d’âge corrigé étaient des critères d’exclusion.. 2.3/ Protocoles de nutrition Le nouveau protocole de nutrition a été mis en place en mai 2011 après information des différents praticiens exerçant dans le service. Les différents apports étaient introduits puis augmentés progressivement chaque jour en fonction du poids et de la tolérance glucidique, jusqu’à atteindre les objectifs nutritionnels en alimentation mixte (tableau 1).. 2.3.1/ Nutrition parentérale La nutrition parentérale était assurée dès la naissance sur cathéter veineux ombilical, éventuellement sur voie veineuse périphérique si le poids de naissance était supérieur à 1200g, puis sur cathéter épicutanéocave. 3.

(11) Les protocoles d’alimentation parentérale sont détaillés dans le tableau 2. Les modifications du protocole de nutrition parentérale portaient sur l’introduction des glucides et des lipides, ainsi que sur la vitesse d’augmentation de la quantité de lipides. L’introduction et l’augmentation des protides n’ont pas changé, mais le nouveau protocole permettait d’augmenter les apports jusqu’à 4,5 grammes par kilo et par jour (g/kg/j) si le poids de naissance était inférieur à 1000g, selon la croissance pondérale et l’urémie. Il n’y a pas eu de changement en matière de minéraux, d’oligo-éléments ou de vitamines.. 2.3.2/ Nutrition entérale Les modalités de chaque protocole sont expliquées dans le tableau 3. L’alimentation entérale était débutée après stabilisation respiratoire et hémodynamique, dès le premier jour si l’enfant était eutrophe, ou décalée à 24-48 heures de vie en cas de retard de croissance intra-utérin ou d’asphyxie périnatale. Le lait utilisé était du lait de femme du lactarium ou du lait de mère, au moins jusqu’à 35 SA d’âge corrigé. Ce dernier était obligatoirement pasteurisé jusqu’à 32 SA d’âge corrigé. Chez les enfants de moins de 28 SA ou de faible poids de naissance (moins de 1000g), l’alimentation entérale a été débutée par une nutrition trophique (en anglais « Minimal Enteral Feeding » (MEF)) dont l’intérêt est d’améliorer la motricité intestinale et la tolérance digestive, en augmentant la maturation enzymatique des entérocytes. L’augmentation des apports entéraux se faisait toutes les 24 à 48h en fonction de la tolérance digestive et de l’état hémodynamique. L’enrichissement du lait de femme par Liquigen® et Eoprotine® avait lieu plus précocement avec le nouveau protocole. Le Liquigen® est une émulsion lipidique constituée de triglycérides à chaînes moyennes. L’Eoprotine® est composée de glucides et de protides, mais également de sodium, calcium, magnésium et phosphore.. 4.

(12) 2.4/ Recueil de données Une fiche standardisée a été établie pour chaque enfant, remplie de manière prospective au cours de l’hospitalisation pour les patients de 2011, et sur dossiers pour ceux de 2009-2010.. 2.4.1/ Paramètres anténataux et de naissance Les caractéristiques de la grossesse (unique ou multiple), la réalisation d’une corticothérapie anténatale, l’âge gestationnel, le sexe et les mensurations de naissance avec le Z-score correspondant étaient relevés pour chaque enfant. L’hypotrophie était définie par un poids de naissance inférieur au 10ème percentile soit un Z-score inférieur à -1,3 DS selon les courbes de Fenton [21].. 2.4.2/ Paramètres de la croissance Nous avons recueilli les données suivantes : le pourcentage maximal de perte de poids initiale, l’âge de reprise du poids de naissance, les poids à 7 jours, 21 jours et à 36 SA d’âge corrigé avec calculs des Z-scores correspondants.. 2.4.3/ Evolution postnatale L’évolution respiratoire a été détaillée pour chaque enfant avec la durée de ventilation, le traitement par corticoïdes et la dysplasie bronchopulmonaire (DBP) éventuelle (définie par la persistance d’un support ventilatoire à 36 SA d’âge corrigé). Nous avons relevé les infections secondaires définies par des signes cliniques évocateurs, associés à un traitement antibiotique, avec ou sans syndrome inflammatoire biologique et quel que soit le résultat de l'hémoculture. La persistance du canal artériel, le recours aux inotropes, à l’insuline pour une intolérance glucidique, aux diurétiques pour une rétention hydrosodée, et la survenue d’une entérocolite. 5.

(13) ulcéro-nécrosante ou d’une entéropathie (iléus fonctionnel, colite hémorragique), ont été recherchés pour chaque enfant.. 2.4.4/ Paramètres nutritionnels Les apports nutritionnels fournis à la naissance et les apports maximaux obtenus ont été relevés, comprenant le volume hydrique, exprimé en millilitres par kilo et par jour (ml/kg/j), le taux de glucides, de protides et de lipides en grammes par kilo et par jour (g/kg/j). L’âge de début de la nutrition entérale, celui du premier arrêt de nutrition parentérale, ainsi que chaque mise à jeun ou non progression significative de l’alimentation entérale ont été notés. Ces dernières ont été classées selon leur cause digestive ou extra-digestive. Elles étaient définies par un arrêt alimentaire d’au moins 48 heures, par au moins 2 arrêts alimentaires de 24 heures, ou par une diminution des apports au moins à 2 reprises. Enfin, nous avons vérifié si les protocoles de nutrition avaient été respectés.. 2.4.5/ Paramètres biologiques La surveillance biologique comprenait le bilan hépatique à la recherche d’une cholestase et d’une cytolyse, le bilan lipidique (taux de triglycérides), et le dosage des protides, de l’albumine et de l’urée. Les prélèvements sanguins étaient pratiqués à 7 jours, 21 jours et à la fin de la nutrition parentérale. La cholestase était définie par un taux de bilirubine conjuguée supérieur à 26 micromoles par litre (µmol/l) ou par un taux de sels biliaires supérieur à 40 micromoles par litre (µmol/l). La cytolyse était caractérisée par un taux d’ASAT supérieur à 60 unités internationales par litre (UI/l) ou un taux d’ALAT supérieur à 45 UI/l, selon les normes de notre laboratoire. Une hypertriglycéridémie était définie selon le seuil de notre laboratoire, si le taux de triglycérides était supérieur à 1,70 millimoles par litre (mmol/l).. 6.

(14) 2.5/ Méthode de mesure des Z-scores Les Z-scores ont été calculés avec précision selon les courbes de Fenton [21] grâce au tableau de calcul format Excel « Infant Z-score & Percentiles based on the Fenton preterm infant growth chart » disponible sur internet. Ce logiciel a permis de calculer le Z-score du poids à chaque étape de l’évaluation de la croissance en fonction de l’âge gestationnel corrigé en SA.. 2.6/ Critères de jugement Le critère de jugement principal de l’étude était la croissance à 36 SA d’âge corrigé, estimée par le « Δ Z-score » du poids à ce terme. Ce paramètre était obtenu par la soustraction du Zscore du poids de naissance au Z-score du poids à 36 SA. Le choix d’une évaluation de la croissance à 36 SA plutôt qu’à la sortie a été fait pour étudier des enfants avec une prise en charge homogène. En effet, les transferts dans les hôpitaux périphériques pour rapprochement familial sont fréquents après ce terme et les modes d’alimentation deviennent hétérogènes en fin d’hospitalisation (type d’allaitement, durée d’enrichissement). Par ailleurs, l’utilisation du logiciel Fenton n’est pas validée après 36 SA. Le retard de croissance extra-utérin (RCEU) a été défini par un poids à 36 SA inférieur au 10ème percentile, correspondant à un Z-score inférieur à -1,3 DS selon les courbes de Fenton [21]. Les critères de jugement secondaires étaient les « Δ Z-scores » à 7 jours et à 21 jours de vie.. 2.7/ Statistiques A partir des données de 2010 de notre service montrant que dans un échantillon d’enfants de poids de naissance inférieur à 1500g, 78% avaient évolué vers un RCEU (contre 52% de RCIU à la naissance), un calcul de l’effectif nécessaire a été fait grâce au logiciel « Epi InfoTM version 3 ».. 7.

(15) Devant les résultats de Rigo (23% de RCEU à la sortie contre 20% de RCIU à la naissance [22]), nous avions escompté une baisse de 25% du taux de RCEU après la mise en place du nouveau protocole de nutrition. Pour obtenir une significativité avec un risque α à 5% et une puissance (1-β) de 80%, le nombre de sujets à inclure était de 50 enfants dans chaque groupe. Chaque résultat exprimé en moyenne a été comparé entre les 2 groupes par un test paramétrique t-test ou par un test Mann-Whitney, avec un seuil de significativité établi à 5% (p<0,05) et un intervalle de confiance de 95%. Les résultats en pourcentage ont été comparés par un test du χ2 ou par un test de Fisher, avec le même seuil de significativité. Le logiciel de statistiques utilisé était « GraphPad Prism 5® » (Graph Pad Software, San Diego, CA, USA).. 3/ Résultats 3.1/ Population 3.1.1/ Groupe « ancien protocole » Cinquante nouveau-nés de moins de 33 SA (31 filles et 19 garçons) ont été inclus. Comme il s’agissait d’un recrutement rétrospectif, les enfants transférés avant 36 SA d’âge corrigé ou décédés au cours de l’hospitalisation n’ont pas été inclus. Les caractéristiques anténatales, de naissance et de l’évolution postnatale sont reportées dans le tableau 4.. 3.1.2/ Groupe « nouveau protocole » Soixante-neuf prématurés de moins de 33 SA ont été admis dans le service avant 24 heures de vie pendant la période d’étude. Parmi eux, 15 ont été transférés dans un autre centre avant 36 SA d’âge corrigé et 4 sont décédés pendant l’hospitalisation, soit 19 enfants exclus. Cinquante enfants (22 filles et 28 garçons) ont finalement été étudiés, leurs caractéristiques figurent dans le tableau 4.. 8.

(16) Les deux populations d’étude étaient comparables en ce qui concerne les caractéristiques épidémiologiques, anténatales et d’évolution postnatale (tableau 4).. 3.2/ Nutrition Les caractéristiques de la prise en charge nutritionnelle de chaque groupe sont reportées dans le tableau 5. L’alimentation entérale était débutée plus tôt dans le groupe « nouveau protocole » que dans la cohorte historique de manière significative. Les mises à jeun ou les diminutions d’alimentation entérale liées à une intolérance digestive n’ont pas augmenté avec le nouveau protocole. La durée de nutrition parentérale a significativement diminué après la mise en place du nouveau protocole de 25,72 jours à 18,72 jours (p=0,004). Le protocole de nutrition entérale a correctement été respecté dans les deux groupes. Le taux de. respect. d’introduction. des. glucides. parentéraux. du. nouveau. protocole. était. significativement inférieur à celui de l’ancien protocole (p=0,001). L’introduction des protides parentéraux a mieux été respectée dans le nouveau protocole que dans l’ancien (p=0,017).. 3.3/ Croissance 3.3.1/ Population générale Les résultats liés à la croissance de la population générale sont détaillés dans le tableau 6. Nous avons obtenu une diminution du taux de RCEU, mais seulement de 12% (p=0,284). Le Δ Z-score à 36 SA a augmenté de -1,73 avant la modification du protocole à -1,61 après sa mise en place, ce qui n’était pas significatif statistiquement (p=0,446). Il n’y avait pas de différence significative entre les Δ Z-scores à J21. Le Δ Z-score à J7 était supérieur dans le groupe « nouveau protocole », à la limite de la significativité (p=0,05).. 9.

(17) Le pourcentage maximal de perte de poids a significativement diminué (p=0,0057) et la reprise du poids de naissance avait lieu plus tôt (p=0,043) suite à l’optimisation du protocole.. 3.3.2/ Sous-groupe des enfants eutrophes Il y avait 39 enfants eutrophes (78%) dans chaque groupe. Dans la cohorte historique, 64,1% des enfants eutrophes (n=25) ont évolué vers un RCEU contre 48,7 % (n=19) de ceux pris en charge avec le nouveau protocole (p=0,723). Le déficit de croissance postnatale des enfants eutrophes ayant développé un RCEU à 36 SA (sous-groupe « eutrophe-RCEU ») n’était pas significativement différent entre les deux groupes (figure 1) que ce soit à J7, J21 ou à 36 SA (Δ Z-score à 36 SA = -1,39 (+/- 0,34) avec l’ancien protocole et -1,26 (+/- 0,46) avec le nouveau ; p=0,561). En analysant spécifiquement le sous-groupe des enfants eutrophes à la naissance qui n’ont pas évolué vers un RCEU (sous-groupe « eutrophe-eutrophe »), les Z-scores de naissance étaient comparables et les Δ Z-scores à J7, J21 et à 36 SA n’étaient pas statistiquement modifiés (figure 1) avant et après la mise en place du protocole (données non présentées). Les caractéristiques anténatales, de naissance et d’évolution postnatale ont été comparées entre les groupes « eutrophe-eutrophe » et « eutrophe-RCEU » dans chaque cohorte (données non présentées). Dans l’ancienne cohorte, la seule différence significative retrouvée était le Zscore du poids de naissance qui était plus faible dans le groupe « eutrophe-RCEU » (Z-score à -0,47 versus 0,2 ; p=0,0005). Dans la population prise en charge selon le nouveau protocole, le poids de naissance (p=0,0098) et le Z-score du poids de naissance (p<0,0001) du groupe « eutrophe-RCEU » étaient significativement inférieurs à ceux du groupe « eutropheeutrophe » (respectivement Z-score à -0,5 et 0,29).. 10.

(18) 3.3.3/ Sous-groupe des enfants RCIU Douze enfants (24%) étaient caractérisés par un RCIU dans chaque groupe. Les deux populations d’enfants hypotrophes étaient comparables pour tous les paramètres étudiés notamment pour le Z-score de naissance (données non rapportées). Tous ces nouveau-nés ont gardé un retard de croissance à 36 SA. La moyenne du Δ Z-score à 36 SA des enfants nés avec un RCIU a significativement augmenté (p=0,011) après la mise en place du nouveau protocole, de -1,02 (+/- 0,3) à -0,75 (+/- 0,37). Il en est de même pour les Δ Z-scores à J7 et J21 qui se sont améliorés de manière significative (tableau 7, figure 1).. 3.4/ Tolérance clinique et biologique Le protocole de nutrition entérale optimisée n’a pas induit d’augmentation du taux d’entérocolites ulcéro-nécrosantes dont l’incidence est restée nulle dans les deux périodes d’étude. Les entéropathies nécessitant une mise à jeun ou une diminution de l’alimentation entérale n’ont pas été plus fréquentes après le changement de protocole. Les données biologiques apparaissent dans le tableau 8. Tous les enfants ont eu un dosage de la bilirubine conjuguée, 37 nouveau-nés de la cohorte historique et 45 du nouveau groupe ont eu celui des sels biliaires. Le taux de cholestase s’élevait à 53,3% dans l’ancienne cohorte et à 64% dans la nouvelle, sans différence significative. La proportion de cytolyse hépatique n’est pas différente entre les deux groupes. La modification du protocole de nutrition n’a pas induit d’augmentation des anomalies du bilan lipidique, aucune hypertriglycéridémie n’a été relevée. Les taux de protides, d’albumine et d’urée sont restés semblables avant et après la mise en place du protocole, aux différents temps de la surveillance biologique.. 11.

(19) 4/ Discussion Dans notre étude, l’optimisation du protocole de nutrition n’était pas associée à une amélioration significative de la croissance pondérale postnatale des prématurés de moins de 33 SA, évaluée à 36 SA d’âge corrigé. En revanche, un effet bénéfique significatif a été constaté lorsqu’un retard de croissance intra-utérin (RCIU) inférieur au 10ème percentile était associé à la grande prématurité.. Ayant constaté qu’un certain nombre d’enfants eutrophes à la naissance avaient évolué vers un retard de croissance extra-utérin (RCEU) dans les deux cohortes, nous nous sommes intéressés aux caractéristiques de la population pouvant expliquer ce phénomène, en répartissant notre population de prématurés eutrophes selon les sous-groupes « eutropheeutrophe » et « eutrophe-RCEU ». Ainsi, nous avons montré que les enfants eutrophes à la naissance concernés par le RCEU à 36 SA avaient un Z-score du poids de naissance significativement plus faible. Ceci paraît cohérent puisqu’un Z-score répondant à la définition du RCEU est atteint d’autant plus facilement que le Z-score de départ est bas.. L’amélioration de la qualité de la croissance des enfants hypotrophes à la naissance semble intéressante au vu de l’incidence élevée du RCIU chez les prématurés. De plus, le retard de croissance initial de ces enfants particulièrement vulnérables est souvent aggravé par un déficit de croissance postnatale [10,13], affectant d’autant plus leur pronostic neurologique et de croissance à long terme. Ce résultat obtenu sur les patients atteints de RCIU était conforme à celui de Senterre et Rigo qui ont étudié la croissance postnatale de 102 enfants de poids de naissance inférieur à 1250g après avoir mis en place un protocole de nutrition en accord avec les recommandations récentes [20]. En effet, dans cette étude, le Z-score du groupe des nouveau-nés caractérisés 12.

(20) par un RCIU augmentait de 0,21 (+/- 0,29) par semaine de l’âge de 3 jours jusqu’à 2 semaines de vie, puis de 0,11 (+/- 0,08) par semaine jusqu’à la sortie, ce qui était significativement plus élevé que les variations du Z-score des enfants nés eutrophes. Dans une autre étude ayant inclus 1187 extrêmes prématurés (moins de 28 SA), la vitesse de croissance a été analysée à 28 jours de vie (J28), exprimée en grammes par kilo et par jour (g/kg/j) [23]. Là encore, les enfants qui ont montré une vitesse de croissance supérieure à 20 g/kg/j étaient plus fréquemment nés avec un retard de croissance intra-utérin inférieur au 10ème percentile, la vitesse de croissance recommandée pour s’approcher de celle du fœtus in utero étant de 15 g/kg/j. Cependant, dans cette étude, malgré une vitesse de croissance supérieure à 15g/kg/j, le Z-score du poids à J28 était le plus souvent inférieur à celui du poids de naissance. Il en est de même dans notre population de grands prématurés, dont le Δ Z-score à 36 SA était exclusivement négatif, malgré des apports nutritionnels conformes aux recommandations récentes. Au contraire, dans une publication de Senterre et Rigo, le Z-score diminuait uniquement les 3 premiers jours puis augmentait pendant les 6 premières semaines chez 75% des 84 extrêmes et grands prématurés étudiés [19]. De plus, dans leur population de prématurés de moins de 1250g [20], 21% des enfants avaient un retard de croissance à la sortie, pour un taux initial de 20 % de retards de croissance intra-utérin inférieur à -2 DS à la naissance [24]. Comme décrit antérieurement, le déficit cumulatif protéique pendant la première semaine de vie était le déterminant majeur de la croissance postnatale des 6 premières semaines [19].. En effet, le concept de nutrition dite « agressive », introduite en 1997 par Wilson et al [9], repose sur une introduction précoce d’apports protéiques et caloriques élevés dès les premiers jours de vie, par le biais d’une nutrition parentérale, ce qui a largement été décrit dans les études consécutives [25,26]. Ainsi, les recommandations de l’ESPGHAN (European Society. 13.

(21) for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition) [11] préconisent de débuter l’apport en acides aminés au minimum à 1,5 g/kg/j le premier jour de vie, puis de l’augmenter quotidiennement et rapidement jusqu’à 3,5 à 4 g/kg/j. Or, nos pratiques nutritionnelles étaient en accord avec ces recommandations, puisque nous apportions 2 g/kg/j d’acides aminés aux prématurés dès le premier jour de vie, et ce même avant la modification du protocole. Dans les études de Senterre et Rigo [19,20], la quantité d’acides aminés administrée le jour de la naissance était supérieure aux nôtres car elle était de 2,4 à 2,5 g/kg/j en moyenne. De plus, les apports protéiques maximaux obtenus dans la présente étude, qui respectaient également les recommandations, n’étaient pas significativement différents entre les deux périodes, alors que le nouveau protocole permettait de monter les apports jusqu’à 4,5 g/kg/j au lieu de 4g/kg/j. Le fait que notre protocole n’ait pas été optimisé en matière d’apports protéiques précoces pourrait être une hypothèse permettant d’expliquer l’absence d’amélioration significative de la croissance de la population globale étudiée. Par ailleurs, en ce qui concerne les apports glucidiques, il est à noter que les apports préconisés le jour de la naissance (J0) avaient été revus à la hausse selon les recommandations de l’ESPGHAN dans le nouveau protocole. Pourtant, nos résultats indiquent que le protocole d’introduction des glucides à J0 était significativement moins bien respecté dans la nouvelle cohorte par rapport à l’ancienne (tableau 5). Ceci peut être expliqué par le fait qu’en privilégiant les apports protidiques, le volume dédié aux glucides dans la perfusion était restreint, entraînant une limitation des apports glucidiques qui pouvait malgré tout être évitée par l’usage d’un sérum glucosé plus concentré. Ces difficultés pourraient disparaître grâce à l’utilisation de solutés standard qui n’étaient pas encore disponibles dans notre service au moment de l’étude. Enfin, les objectifs d’apports maximaux en glucides et en lipides, conformes aux recommandations récentes, sont restés identiques malgré le changement de protocole. Ces. 14.

(22) différents éléments sont des arguments supplémentaires qui pourraient justifier l’absence de gain sur la croissance des prématurés pris en charge avec le nouveau protocole.. Le changement le plus notable entre les deux protocoles portait sur la nutrition entérale avec un enrichissement du lait de femme en lipides, protides et glucides plus précoce. Cependant, il est important de souligner que le lait de mère d’enfant prématuré et le lait de lactarium sont de composition très variable. Pour calculer et adapter nos différents apports en macronutriments, nous utilisions des valeurs théoriques de la composition du lait maternel (7 g de glucides pour 100 ml, 1,3 g de protides pour 100 ml et 4,2 g de lipides pour 100 ml). Or, dans les études sus citées [19,20], la composition du lait maternel était mesurée au moyen d’un analyseur de lait (appareil à laser infra-rouge de type Milkoscan Minor ®) [27], permettant d’atteindre de manière fiable les objectifs nutritionnels par le biais d’un enrichissement individualisé du lait. Nous pouvons donc envisager que la variabilité de composition du lait maternel, utilisé au moins jusqu’à 35 SA dans notre service, induit un déficit énergétique et en macronutriment pouvant participer au phénomène de retard de croissance extra-utérin, ce qui pourrait être limité par l’utilisation d’un analyseur de lait.. Néanmoins, l’enrichissement plus précoce du lait maternel a permis de réduire considérablement la durée de la nutrition parentérale et donc d’avancer l’ablation du cathéter central. L’alimentation entérale totale était atteinte plus tôt dans notre service par rapport à d’autres centres [19] dont la durée de nutrition parentérale était de 36,8 jours chez les extrêmes prématurés et de 24,6 jours chez les grands prématurés. Les apports atteints en alimentation mixte étant plus élevés que ceux obtenus par une nutrition entérale exclusive, ce facteur pourrait aussi expliquer le fait que l’incidence du RCEU dans notre service n’ait pas atteint un taux aussi bas que celui décrit l’étude précédemment citée [19].. 15.

(23) Cependant, cette constatation pourrait être intéressante au regard des différentes complications liées aux cathéters centraux, comme la cholestase, la tamponnade et surtout l’infection secondaire sur cathéter central qui entraine une morbidité importante chez les prématurés. Bien que nous n’ayons pas trouvé de baisse significative des infections dans cet échantillon d’enfants, ce résultat est à moduler car nous avons défini une infection secondaire par des signes cliniques évocateurs associés à un traitement antibiotique, quel que soit le résultat de l’hémoculture. Pour évaluer le gain en matière d’infection sur cathéter central, il serait plus pertinent de comparer les situations dans lesquelles les hémocultures sont positives, ce qui pourrait faire l’objet d’un travail futur. La durée réduite du recours au cathéter épicutanéocave reste un espoir de les voir diminuer.. La modification du protocole de nutrition entérale n’a pas induit d’augmentation de l’incidence des entérocolites ulcéro-nécrosantes (ECUN). Ces résultats sont satisfaisants car l’ECUN constitue un facteur de risque important de mortalité et de morbidité de l’enfant prématuré, nécessitant au moins un repos digestif prolongé et parfois un recours à une dérivation intestinale en urgence. Probablement par crainte du risque d’intolérance digestive et d’ECUN, l’alimentation entérale de certains nouveau-nés prématurés est débutée tardivement et ces derniers reçoivent une nutrition parentérale prolongée [14]. Pourtant, l’introduction tardive de l’alimentation entérale n’entraine aucun bénéfice sur l’apparition des ECUN mais a des effets néfastes sur l’intestin tels qu’une atrophie villositaire [14]. La population de la présente étude en témoigne, puisqu’une nutrition trophique (Minimal Enteral Feeding) prolongée était pratiquée, et qu’en comparaison avec d’autres services, l’alimentation était débutée plus tôt. En effet, en moyenne elle commençait à 0,94 (+/- 0,42) jours dans notre étude, contre 2,3 à 4,4 jours de vie dans des publications antérieures [19,28].. 16.

(24) Les risques métaboliques potentiels d’un apport protéique élevé sont une accumulation plasmatique de l’urée, une hyperammoniémie ou encore une acidose métabolique [13]. Dans notre étude, nous n’avons pas constaté d’élévation du taux de l’urée dans des valeurs pathologiques malgré la quantité importante d’acides aminés administrée, ce qui est conforme avec la littérature [29,30]. Ces études randomisées prospectives n’ont pas rapporté d’effets indésirables sur l’urémie, l’acidose et l’ammoniémie chez des prématurés de petit poids de naissance ayant reçu des apports protéiques parentéraux précoces très élevés (jusqu’à 3,5 g/kg/j le jour de la naissance pour l’une de ces études). En ce qui concerne la cholestase, nous pouvons souligner que les cholestases étaient fréquentes selon la définition utilisée (53,3 et 64 %). Cependant, elles étaient peu sévères, n’avaient pas entrainé de cytolyse hépatique et étaient spontanément résolutives dans la majorité des cas. Enfin, la fréquence du recours à l’insuline pour une intolérance glucidique (tableau 4) n’a pas augmenté malgré un apport glucidique initial plus élevé. En parallèle, il a été montré qu’une quantité importante d’acides aminés au cours des premiers jours de vie influence la sécrétion d’insuline et permet de réduire l’incidence des hyperglycémies des enfants de très faible poids de naissance [30]. Cet élément n’a pas pu être évalué dans la présente étude puisque les apports protidiques précoces n’ont pas été changés entre les deux périodes.. Cette étude n’a donc pas trouvé d’intolérance à court terme de cette nouvelle politique de nutrition tant sur le plan digestif que métabolique ou hépatique. Néanmoins, il ne faut pas méconnaître les éventuels effets à long terme d’une alimentation dite « agressive », notamment sur le devenir métabolique et cardiovasculaire. En effet, un rattrapage de croissance excessif peut influer sur l’apparition de maladies chroniques à l’âge adulte telles que l’hypertension artérielle ou le diabète de type 2 [14].. 17.

(25) Pour évaluer la croissance à long terme et le devenir neurologique des nouveau-nés grands prématurés, un suivi sur plusieurs années de chaque cohorte serait nécessaire.. 5/ Conclusion L’optimisation de notre protocole de nutrition a permis d’améliorer spécifiquement la croissance postnatale des grands prématurés nés avec un retard de croissance intra-utérin, alors que le bénéfice sur la croissance de l’ensemble de la population paraît plus modeste. Malgré des pratiques nutritionnelles conformes aux recommandations récentes, le phénomène de retard de croissance extra-utérin reste fréquemment observé, ce qui est préoccupant au regard de son retentissement délétère sur le développement psychomoteur et sur la croissance à long terme. La nutrition du grand prématuré doit donc rester au cœur de nos préoccupations, en prêtant une attention plus soutenue aux nouveau-nés eutrophes qui semblent particulièrement touchés par le déficit de croissance postnatale. Ainsi, nous espérons poursuivre l’amélioration de nos pratiques, en veillant dans un premier temps au respect assidu des protocoles, puis vraisemblablement en les adaptant aux conclusions des travaux de recherche à venir. Un apport protéique supérieur à celui qui est préconisé actuellement pourrait être envisagé, après avoir évalué ses effets à long terme.. 18.

(26) 19. 6 à 7 g/kg/j. Lipides. 6 à 7 g/kg/j. 3 à 4,5 g/kg/j **. DBP : dyslplasie bronchopulmonaire. ** jusqu'à 4,5 g/kg/j si poids de naissance de moins de 1000 g. Les modifications entre les deux protocoles sont signalées en caractères gras. 3 à 4 g/kg/j. Protides. 15 à 16 g/kg/j. 140 à 150 ml/kg/j si DBP. 140 à 150 ml/kg/j si DBP. 15 à 16 g/kg/j. 160 à 180 ml/kg/j en l'absence de DBP. Nouveau protocole. 160 à 180 ml/kg/j en l'absence de DBP. Glucides. Volume. Ancien protocole. Tableau 1 : Objectifs nutritionnels en alimentation mixte.

(27) Tableau 2 : Comparaison des protocoles de nutrition parentérale Ancien protocole. Nouveau protocole. Introduction. 70 à 80 ml/kg à J0. 70 à 80 ml/kg à J0. Progression. + 10 à 20 ml/kg/j. + 10 à 20 ml/kg/j. Introduction. 6 à 7 g/kg à J0. 7 à 8 g/kg à J0. Progression. + 1 à 2 g/kg/j. + 1 à 2 g/kg/j. Introduction. 2 g/kg/j à J0. 2 g/kg/j à J0. Progression. + 0,5 g/kg/j. + 0,5 g/kg/j. Introduction. 0,5 g/kg à J1-J2. 1 g/kg à J1. Progression. + 0,5 g/kg/j *. + 1 g/kg/j *. Volume. Glucides. Protides. Lipides. Les modifications entre les deux protocoles sont signalées en caractères gras Cathéter veineux ombilical si poids de naissance < 1200 g puis cathéter épicutanéocave Voie veineuse périphérique si poids de naissance de 1200 g à 1500 g puis cathéter épicutanéocave * Quantité maximale de lipides en intraveineux : 3 g/kg/j. Tableau 3 : Comparaison des protocoles de nutrition entérale Ancien protocole. Nouveau protocole. Introduction. Selon AG et PN *. Selon AG et PN *. Progression. + 10 à 20 ml/kg/j. + 10 à 20 ml/kg/j. Introduction. 2% à 50 ml/kg entéral. Progression. maintien à 2%. Volume. Liquigen ® 2% à 30 ml/kg entéral maintien à 2%. Eoprotine ® Introduction. 1% à 100 ml/kg entéral. 1% à 85 ml/kg entéral. Progression. 1% par jour jusqu'à 3%. 1% par jour jusqu'à 4%. Les modifications entre les deux protocoles sont signalées en caractères gras * Minimal enteral feeding (<12 ml/kg) si PN ! 1000g ou AG ! 28 SA pendant 3 à 5 jours 12-15 ml/kg si PN 1000-1500g 15-20 ml/kg si PN 1501-2000g RCIU : Retard de croissance intra-utérin PN : Poids de naissance AG : Âge gestationnel SA : Semaines d'aménorhée. 20.

(28) 21. 12 (24%) 28,96 (+/- 2,10) 19 (38%) 1136,46 (+/- 350,09) -0,56 (+/- 0,78) 12 (24%) 7,38 (+/- 13,22) 32,94 (+/- 27,21) 18 (36%) 12 (24%) 24 (48%) 0 (0%) 19 (38%) 5 (10%) 3 (6%) 7 (14%) 23 (46%). Grossesses multiples, n (%). Âge gestationnel, moyennes (écart-type), SA. Sexe masculin, n (%). PN, moyennes (écart-type), g. Z-score du PN, moyennes (écart-type). RCIU < 10 ème percentile, n (%). Ventilation invasive, moyennes (écart-type), jours. Ventilation non invasive, moyennes (écart-type), jours. Dysplasie bronchopulmonaire, n (%). Corticothérapie postnatale, n (%). Infection secondaire, n (%). Entérocolite ulcéro-nécrosante, n(%). Persistance du canal arteriel, n (%). Chirurgie du canal arteriel, n (%). Inotropes, n (%). Insuline, n (%). Diurétiques, n (%). PN : Poids de naissance RCIU : Retard de croissance intra-utérin. 45 (90%). Ancien protocole (n=50). Coticothérapie anténatale, n (%). Tableau 4 : Caractéristiques de la population. 25 (50%). 8 (16%). 3 (6%). 2 (4%). 17 (34%). 0 (0%). 21 (42%). 7 (14%). 12 (24%). 36,06 (+/- 36,79). 4,32 (+/- 12,31). 12 (24%). -0,51 (+/- 0,90). 1235,78 (+/- 428,98). 28 (56%). 29,38 (+/- 2,23). 7 (14%). 44 (88%). Nouveau protocole (n=50). 0,841. 1. 1. 0,433. 0,835. 1. 0,688. 0,308. 0,275. 0,631. 0,234. 1. 0,767. 0,208. 0,109. 0,335. 0,308. 1. p.

(29) 22. 46 (92%) 15 (30%) 7 (14%). Respect du protocole d'enrichissement*, n (%). Modification de la NE** pour entéropathie, n (%). Modification de la NE** pour cause extra-digestive, n (%). 35/49 (71,4%) 35/49 (71,4%) 25,72 (+/- 13,21). Respect introduction*** des protides, n (%). Respect introduction*** des lipides, n (%). Âge du 1er arrêt de la NP, moyennes (écart-type), jours. 3,94 (+/- 0,43) 7,01 (+/- 0,70). Apports maximaux en protides, moyennes (écart-type), g/kg/j. Apports maximaux en lipides, moyennes (écart-type), g/kg/j. * Respect du protcole d'enrichissement si : ! 1 jour de retard à l'introduction du Liquigen® et de l'Eoprotine® ** Modification de la NE définie par : " 1 arrêt d'alimentation " 48h ou " 2 arrêts d'alimentation de 24h ou " 2 diminutions/non augmentations des apports. *** Respect introduction des nutriments si : apports à J0 " 90% des apports recommandés par le protocole. 15,72 (+/- 0,91). Apports maximaux en glucides, moyennes (écart-type), g/kg/j. Alimentation mixte. 45/49 (91,8%). Respect introduction*** des glucides, n (%). Nutrition parentérale (NP). 1,72 (+/- 1,21). Ancien protocole (n=50). Âge de début de la NE, moyennes (écart-type), jours. Nutrition entérale (NE). Tableau 5 : Comparaison de la prise en charge nutritionnelle. 6,94 (+/- 1,36). 3,98 (+/- 0,71). 15,14 (+/- 1,84). 18,72 (+/- 10,46). 37 (74%). 46 (92%). 31 (62%). 7 (14%). 11 (22%). 42 (84%). 0,94 (+/- 0,42). Nouveau protocole (n=50). 0,747. 0,734. 0,048. 0,004. 0,948. 0,017. 0,001. 1. 0,494. 0,356. <0,0001. p.

(30) 23. -0,56 (+/- 0,78) 12 (24%) 37 (74%) 2011,60 (+/- 320,99) -1,73 (+/- 0,72) -1,17 (+/- 0,35) 3,45 (+/- 1,32) 10,63 (+/- 4,21) 8,56 (+/- 2,42) -0,57 (+/- 0,30) -0,54 (+/- 0,31). Z-score du PN, moyennes (écart-type). RCIU, n (%). RCEU à 36 SA, n (%). Poids à 36 SA, moyennes (écart-type), g. Z-score à 36 SA, moyennes (écart-type). ! Z-score à 36 SA, moyennes (écart-type). Âge de perte de poids max, moyennes (écart-type), jours. Perte de poids max, moyennes (écart-type), %. Âge de reprise du PN, moyennes (écart-type), jours. ! Z-score à J7, moyennes (écart-type). ! Z-score à J21, moyennes (écart-type). PN : Poids de naissance RCIU : Retard de croissance intra-utérin RCEU : Retard de croissance extra-utérin Perte de poids max : Perte de poids maximale. 1136,46 (+/- 350,09). PN, moyennes (écart-type), g. Ancien protocole (n=50). Tableau 6 : Comparaison des données de la croissance de la population générale. -0,50 (+/- 0,39). -0,44 (+/- 0,35). 7,48 (+/- 2,84). 8,39 (+/- 3,69). 2,96 (+/- 1,05). -1,11 (+/- 0,43). -1,61 (+/- 0,74). 2060,90 (+/- 343,06). 31 (62%). 12 (24%). -0,51 (+/- 0,90). 1235,78 (+/- 428,98). Nouveau protocole (n=50). 0,571. 0,05. 0,043. 0,0057. 0,043. 0,446. 0,413. 0,46. 0,284. 1. 0,767. 0,208. p.

(31) 908,75 (+/- 211,18) -1,6 (+/- 0,26) 1610,17 (+/- 144,74) -2,61 (+/- 0,32) -0,36 (+/- 0,21) -0,37 (+/- 0,28) -1,02 (+/- 0,3). PN, moyennes (écart-type), g. Z-score du PN, moyennes (écart-type). Poids à 36 SA, moyennes (écart-type), g. Z-score à 36 SA, moyennes (écart-type). ! Z-score à J7, moyennes (écart-type). ! Z-score à J21, moyennes (écart-type). ! Z-score à 36 SA, moyennes (écart-type) RCIU : Retard de croissance intra-utérin RCEU : Retard de croissance extra-utérin PN : Poids de naissance SA : Semaines d'aménorrhée. Ancien protocole (n=12). Tableau 7 : Comparaison de la croissance du sous-groupe "RCIU-RCEU". 24. -0,75 (+/- 0,37). -0,07 (+/- 0,26). -0,06 (+/- 0,34). -2,54 (+/- 0,53). 1636,67 (+/- 255,94). -1,79 (+/- 0,36). 788,17 (+/- 231). Nouveau protocole (n=12). 0,011. 0,024. 0,014. 0,47. 0,47. 0,112. 0,26. p.

(32) 25. 2/50 (4%) 13,32 (+/-3,9) (n=50) 62,49 (+/- 30,09) (n=37) 1/47 (2,1%) 1,11 (+/- 0,54) (n=21) 50,60 (+/- 5,83) (n=48) 48,19 (+/- 6,34) (n=37) 50,32 (+/- 5,49) (n=40) 32,39 (+/- 3,89) (n=36) 33 (+/- 6,77) (n=29) 32,96 (+/- 1,87) (n=23) 6,06 (+/- 3,58) (n=43) 2,65 (+/- 1,69) (n=37) 2,83 (+/- 2,22) (n=34). Traitement de la cholestase, n (%). Bili conjuguée max, moyennes (écart-type), µmol/l. Sels biliaires max, moyennes (écart-type), µmol/l. Cytolyse, n (%). Triglycérides max, moyennes (écart-type), mmol/l. Protides à J7, moyennes (écart-type), g/l. Protides à J21, moyennes (écart-type), g/l. Protides à la fin de la NP, moyennes (écart-type), g/l. Albumine à J7, moyennes (écart-type), g/l. Albumine à J21, moyennes (écart-type), g/l. Albumine à la fin de la NP, moyennes (écart-type), g/l. Urée à J7, moyennes (écart-type), mmol/l. Urée à J21, moyennes (écart-type), mmol/l. Urée à la fin de la NP, moyennes (écart-type), mmol/l. Bili : Bilirubine Max : Maximum !"#$#!%&'(&()*#+,'-*&.',/-. 24/45 (53,3%). Ancien protocole (n=50). Cholestase, n (%). Tableau 8 : Comparaison des données biologiques. 2,62 (+/- 1,79) (n=39). 2,95 (+/- 1,92) (n=33). 6,21 (+/- 3,44) (n=41). 33,69 (+/- 4,44) (n=32). 33,58 (+/- 3,69) (n=26). 33,19 (+/- 5,07) (n=36). 49,26 (+/- 5,35) (n=39). 49,82 (+/- 4,70) (n=34). 50,28 (+/- 6,02) (n=43). 1,09 (+/- 0,43) (n=24). 0/42 (0%). 79 (+/- 56,01) (n=45). 14,5 (+/- 8,47) (n=50). 3/50 (6%). 32/50 (64%). Nouveau protocole (n=50). 0,604. 0,409. 0,831. 0,287. 0,596. 0,378. 0,331. 0,147. 0,797. 0,89. 1. 0,111. 0,373. 1. 0,395. p.

(33) Figure 1 : ! Z-score à 36 SA des sous-groupes « eutrophe-eutrophe », « eutrophe-RCEU » et « RCIU-RCEU » pris en charge par chacun des protocoles.. * Différence significative p=0,011. 26.

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

(37) Vu, le Directeur de Thèse. Vu, le Doyen de la Faculté de médecine de TOURS.

(38) Académie d’Orléans - Tours Université François Rabelais. Faculté de Médecine de TOURS. MAILLARD Amélie. Thèse n°. 28 pages – 8 tableaux – 1 figure Résumé : La prise en charge nutritionnelle du grand prématuré est essentielle car elle conditionne la qualité de sa croissance et de son développement neurologique. Les morbidités associées restreignent la couverture optimale des besoins nutritionnels, induisant fréquemment un retard de croissance extra-utérin (RCEU). Objectifs : Evaluer l’impact d’une optimisation du protocole de nutrition sur la croissance postnatale des prématurés de moins de 33 semaines d’aménorrhée (SA). Rechercher les effets indésirables et évaluer nos pratiques. Méthodes : Etude prospective comparant, après modification du protocole, la croissance de grands prématurés à celle de témoins historiques. La croissance a été évaluée à 36 SA d’âge corrigé par le « Δ Z-score » (Z-score du poids à 36 SA − Z-score du poids de naissance) et par l’incidence du RCEU (poids inférieur au 10ème percentile selon Fenton). Les entéropathies, les cholestases et les hypertriglycéridémies ont été recherchées. Résultats : 50 enfants dans chaque groupe ont été inclus. Le ΔZ-score a augmenté de manière non significative. La proportion de RCEU a diminué de 74% à 62% (ns). Le ΔZ-score des nouveau-nés caractérisés par un RCIU s’est significativement amélioré (p=0,011) avec le nouveau protocole (Δ Z-score à -0,75 versus -1,02). Il n’y avait pas de différence en matière de tolérance clinique et biologique. Conclusion : La nutrition optimisée tend à améliorer la croissance des grands prématurés mais son bénéfice est supérieur lorsqu’un RCIU est associé. Cela doit conduire à prêter une attention particulière à la nutrition des prématurés eutrophes, à veiller au respect des protocoles et à poursuivre l’amélioration de nos pratiques nutritionnelles.. Mots clés : enfant, prématuré, croissance, nutrition, retard de croissance Jury : Président du jury : Membres du jury :. Monsieur le Professeur Elie SALIBA Monsieur le Professeur Pierre-Henri JARREAU Monsieur le Professeur François LABARTHE Madame le Docteur Karine NORBERT Madame le Docteur Anne HENROT. Date de la soutenance : Mardi 23 octobre 2012.

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