La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XXI - n° 2 - mars-avril 2018 | 69
DOSSIER
Les maladies du grêle
Comment traiter les angiodysplasies
intestinales hémorragiques ?
How to treat intestinal hemorrhagic angiodysplasias?
Adrien Sportes*, Daniel Bakhtiar Bejou*, Robert Benamouzig*
* Service de gastroentérologie, hôpital Avicenne, AP-HP, Bobigny.
Les angiodysplasies intestinales (AI) sont fréquemment responsables d’un saignement digestif. Elles représentent la cause la plus fréquente de saignement de l’intestin grêle chez les patients de plus de 40 ans. Depuis les années 2000, le développement de l’exploration de l’intestin grêle par la vidéocapsule endoscopique (VCE) et l’entéro scopie a permis d’améliorer le diagnostic et le traitement des AI. Cette revue décrit la prise en charge thérapeutique des AI et la place des différents traitements : endoscopique, radiologique, chirurgical et médical.
Définition, localisation et diagnostic
des angiodysplasies intestinales
Les angiodysplasies correspondent à une dilatation capillaire intramuqueuse communiquant avec des veines sous-muqueuses dilatées et tortueuses. Ces lésions sont planes, rouges et arborescentes. On pensait auparavant que les AI se trouvaient princi- palement dans le côlon droit, plus rarement dans l’intestin grêle et l’estomac. DeBenedet et al. (1) ont constaté que sur 1 125 patients bénéficiant d’une œsogastroduodénoscopie, d’une capsule du grêle (VCE) et d’une coloscopie, 114 patients avaient un diagnostic d’angiodysplasie digestive.
Sur ces 114 patients, 32 % avaient des angiodyspla- sies localisées dans l’estomac, 50 % dans le duo- dénum, 37 % dans le jéjunum, 15 % dans l’iléon, et 44 % dans le côlon. Carey et al. (2) ont montré que l’intestin grêle était le siège de plus de 60 % des lésions cliniquement significatives. Bollinger et al. (3) ont constaté que la majorité des AI étaient dans l’intestin grêle proximal.
Jusque dans les années 2000, les outils d’explora- tion de l’intestin grêle étaient peu nombreux. Les
examens endoscopiques étaient limités à l’explo- ration des premières anses grêles (entéroscopie poussée) et les examens radiologiques, restreints au transit du grêle et à l’artériographie. La VCE est aujourd’hui devenue la méthode de référence pour le diagnostic des saignements digestifs obscurs. Plusieurs techniques d’entéroscopie ont été développées : double ballon, simple ballon ou spiralée. Elles permettent de limiter l’utilisation de l’entéroscopie poussée et peropératoire pour le traitement des AI.
Présentation clinique
des saignements intestinaux
Les épisodes hémorragiques liés aux AI se traduisent souvent par un saignement occulte, toutefois un saignement massif à risque vital nécessitant une hémostase d’urgence peut être observé.
Une étude a montré que lors du premier épisode hémorragique, 90 % des AI cessent spontanément de saigner, mais il existe un risque important de réci- dive, dont les causes principales sont les suivantes : cardiopathies valvulaires, arythmies, pacemakers, maladies chroniques du rein, prise d’anticoagulants ou d’antiagrégants, cirrhose, et présence d’AI mul- tiples.
Traitements
Les modalités de traitement des AI hémorragiques comprennent le traitement endoscopique avec la coagulation au plasma argon et la coagulation bipo- laire, l’angiographie avec embolisation, la résection chirurgicale et les traitements pharmacologiques.
Compte tenu des comorbidités souvent nom- breuses et d’un taux de récidive post-traitement
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Points forts
» Les angiodysplasies sont des lésions planes, rouges et arborescentes, à différencier des autres lésions vasculaires.
» Le traitement endoscopique est initialement efficace, mais les récidives sont fréquentes à long terme.
» Un traitement médical doit être proposé aux patients présentant des angiodysplasies intestinales (AI) multiples, des lésions inaccessibles au traitement endoscopique ou récidivant après un traitement endoscopique.
» Un remplacement de la valve aortique doit être proposé aux patients présentant une sténose aortique associée à des AI multiples.
Mots-clés
Angiodysplasies intestinales Hémorragie Entéroscopie Endoscopie par capsule
Highlights
»Angiodysplasia are flat, red arborized lesions that are not to be confused with other vas- cular lesions.
»Intestinal angiodysplasia respond to endoscopic therapy, but are likely to rebleed.
»Medical therapy should be considered in those patients who have multiple lesions, lesions that are not acces- sible to endoscopic therapy, or have rebled after endoscopic therapy.
»Patients who have bled from intestinal angiodysplasia related to aortic stenosis should be referred for aortic valve replacement.
Keywords
Intestinal angiodysplasia Bleeding
Enteroscopy Capsule endoscopy
endo scopique élevé, le traitement endoscopique seul ne suffit pas toujours. Il doit alors être associé à un traitement médical afin de prévenir les récidives.
Par ailleurs, les patients présentant une sténose aortique associée à des AI multiples sont souvent réfractaires au traitement endoscopique, et un remplacement valvulaire aortique (RVA) doit être envisagé.
Traitement endoscopique
Le traitement endoscopique est efficace avec cepen- dant des taux de récidive variant de 7 à 60 % selon les études. Une méta-analyse récente incluant 623 patients sur un suivi moyen de 22 mois a montré un taux de récidive de 45 % (4).
La plupart des récidives apparaissent entre 1 et 2 ans après la procédure. Une des raisons expliquant ce taux élevé est liée à l’entéroscopie qui est fré- quemment incomplète en cas d’AI multiples et non accessibles. Les patients présentant une hémorragie récidivante avec une VCE initialement négative ont, dans 29 % des cas, des AI visibles lors d’une nouvelle VCE. Cela pourrait s’expliquer par le développement récent de nouvelles AI ou des lésions non diagno- stiquées lors de la VCE initiale.
◆Coagulation au plasma argon
La coagulation au plasma argon (CPA) est actuelle- ment la méthode de référence car elle est simple, efficace à court terme et peu coûteuse. Cependant, il existe peu de données concernant le suivi des patients traités par CPA. Récemment, Pinho et al. (5) ont montré dans une étude rétrospective une réduc- tion significative des besoins transfusionnels chez les patients traités par CPA avec, toutefois, une récidive hémorragique chez respectivement 40 % et 63 % d’entre eux après un suivi moyen de 2 et 5 ans.
◆Coagulation à la sonde bipolaire
La coagulation à la sonde bipolaire permet une faible pénétration tissulaire du courant au contact de la sonde. Dans la littérature, aucune étude prospective, comparant les traitements par CPA et coagulation à la sonde bipolaire, n’a été publiée dans le traitement des AI. La principale limitation de la sonde bipolaire
est son coût, supérieur à celui du plasma argon. Il est actuellement recommandé d’utiliser en première intention la CPA.
Embolisation suprasélective
Les hémorragies liées aux AI ont le plus souvent un débit de saignement peu élevé, non détecté lors d’un angioscanner (détection d’un saignement actif à partir de 0,3 ml/mn), ce qui ne conduit que rare- ment à une artériographie avec embolisation. Ce traitement reste réservé aux débits de saignement élevés. Les agents les plus utilisés sont des coïls ou colles biodégradables. Le taux de complication est de 5 à 9 % correspondant à des hématomes, un infarctus intestinal, une dissection artérielle, une thrombose et un pseudoanévrisme. L’embolisation suprasélective lors d’une hémorragie digestive est efficace chez 80 à 90 % des patients. La majorité des études sur le sujet incluent des patients avec une hémorragie digestive haute ou basse, mais peu d’AI, dont les indications d’embolisation sont rares.
Traitement chirurgical
Les options chirurgicales pour le traitement des AI sont l’entéroscopie peropératoire diagnostique associée à la résection chirurgicale partielle ou un traitement endoscopique guidé, et le remplacement valvulaire aortique chez les patients présentant une sténose aortique et des AI multiples.
◆Entéroscopie peropératoire
Il existe peu de données récentes sur l’entéro scopie peropératoire (EPO) dans les AI. Cependant, une étude incluant 15 patients a rapporté un taux de récidive de 30 % à 19 mois après EPO pour AI. Cette technique n’est quasiment plus utilisée depuis le développement de la VCE et de l’entéroscopie simple, double ballon ou spiralée.
◆Remplacement valvulaire aortique
Il a été montré que le déficit acquis en multimères de haut poids moléculaire du facteur de la coagula- tion vWF (facteur de von Willebrand), lié au rétrécis-
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sement aortique, est une cause de saignement chez les patients atteints de AI. King et al. (6) ont rap- porté chez 91 patients atteints de sténose aortique une anémie chronique secondaire à un saignement occulte. Les 40 patients qui n’ont pu bénéficier d’un RVA présentaient un saignement persistant. Parmi les 16 patients ayant eu un RVA, un seul (soit 6 %) a récidivé 9 ans plus tard. Thompson et al. (7) ont publié une série de 57 patients présentant une sténose aortique associée à des AI, bénéficiant d’un RVA. Après un suivi de 4,4 ans, 45 patients (79 %) n’ont pas présenté de récidive hémorragique. Une étude prospective a démontré que les anomalies des multimères du vWF et de la fonction plaquettaire revenaient à la normale dans les suites d’un RVA chez tous les patients.
Traitement médical
◆Analogues de la somatostatine
L’utilisation des analogues de la somatostatine a été le premier traitement médical efficace pour la prise en charge des AI symptomatiques. Une étude pro spective de Junquera et al. (8) a montré l’effica- cité de l’octréotide en prévention de la récidive hémor ragique. Dans cette étude, les patients ont été traités à l’octréotide (50 µg/12 h) ou par un placebo. Il apparaissait un taux significativement plus élevé de cardiopathies valvulaires, coagulo- pathie et traitement anticoagulant dans le groupe octréotide. À un an de suivi, 23 % des patients du groupe octréotide et 48 % des patients du groupe placebo avaient récidivé (p < 0,05). Ces résultats sont en accord avec des études observation nelles antérieures utilisant l’octréotide.
Les analogues de la somatostatine à longue durée d’action ont également montré leur efficacité en termes de réduction du taux de récidive hémor- ragique et du taux de transfusion. Ainsi, après un premier traitement endoscopique, les analogues de la somatostatine peuvent jouer un rôle préventif chez des patients fragiles présentant des lésions mul- tiples ou difficilement accessibles. Récemment, une étude de phase IIa, utilisant la forme retard du pasi- réotide, a également montré son efficacité dans la diminution du besoin transfusionnel (9).
La principale limitation de l’utilisation prolongée d’analogues de la somatostatine est liée aux poten- tiels effets indésirables à long terme, notamment la diarrhée, les douleurs abdominales, la constipa- tion, l’hypothyroïdie, la formation de calculs biliaires ou rénaux et le déficit en enzymes pancréatiques, ainsi qu’à son coût. De plus, des études prospectives
randomisées à long terme sont nécessaires pour démontrer l’intérêt de ces traitements et préciser leurs indications. Les différents mécanismes expli- quant l’effet des analogues de la somatostatine sont l’inhibition de l’angiogenèse en limitant la synthèse du facteur de croissance de l’endothélium vas culaire (Vascular Endothelial Growth Factor [VEGF]), la dimi- nution du débit sanguin duodénal et splanchnique, l’augmentation de la résistance vasculaire, l’augmen- tation de l’agrégation plaquettaire, et la réduction du flux sanguin mésentérico-porte par inhibition de peptides vasodilatateurs.
◆Antiangiogéniques
Les angiodysplasies digestives surviennent dans le cadre de perturbation des voies de l’angiogenèse contrôlées par un grand nombre de facteurs pro- angio géniques ou antiangiogéniques. Le VEGF, qui est probablement un facteur clé dans le dévelop- pement des angiodysplasies coliques, pourrait jouer un rôle dans le développement des AI. On suppose que l’inhibition de l’expression de cette protéine peut réduire ou empêcher le développement de ces lésions vasculaires.
Junquera et al. (10) ont démontré que le VEGF était présent de façon diffuse dans la paroi endothéliale des vaisseaux sanguins chez 89 % des patients pré- sentant des angiodysplasies coliques. Lee et al. (11) ont montré qu’une dérégulation du VEGF dans des modèles murins peut entraîner la formation de vais- seaux fragiles désorganisés sensibles à la rupture et au saignement. Ces résultats suggèrent que le blocage de l’expression du VEGF est une bonne cible du traitement médical.
Thalidomide
Le thalidomide bloque l’expression du VEGF : à des posologies élevées (400 mg/j), il a des effets anti tumoraux, et à des doses plus faibles (100- 200 mg/j), des effets antiangiogéniques. La dose optimale de thalidomide n’est pas définie. Le thali domide est actuellement utilisé à des doses de 100 à 400 mg/j. Ge et al. (12) ont mené une étude prospective, randomisée, pour tester l’ef- ficacité du traitement par thalidomide dans les angiodysplasies digestives. Cinquante-cinq patients, avec un âge médian de 58 ans, ont été randomisés pour recevoir du thalidomide (25 mg par voie orale 4 fois/j) ou du fer (100 mg par voie orale 4 fois/j) pendant 4 mois. Un arrêt du saignement était observé chez 46,6 % des patients du groupe tha- lidomide, comparé à 0 % dans le groupe témoin (p < 0,001), et le taux de transfusion était signifi-
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cativement réduit de 50 à 10,7 % (p < 0,001). Cette étude a également mis en évidence une réduction significative du taux plasmatique de VEGF dans le groupe thalidomide. Cependant, les effets indési- rables comprenant la tératogénicité, la neuropathie périphérique, la thrombophlébite, la myélotoxicité, la fibrillation auriculaire, et le syndrome de Stevens- Johnson limitent son utilisation au long cours.
◆Nouvelles pistes de traitement
La connaissance de biomarqueurs du développe- ment des angiodysplasies digestives peut être une piste intéressante pour cibler le traitement médical.
Le bévacizumab est un anticorps anti-VEGF. Il se lie au VEGF, inhibant la liaison du VEGF à ses récep- teurs Flt-1 (VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2) à la surface des cellules endothéliales. Plusieurs études de cas ont rapporté une réduction du taux de transfusions liées aux AI, après échec d’un traitement endo- scopique, dans le cadre de pathologies telles que
la télangiectasie hémorragique héréditaire et la thrombasthénie de Glanzmann (13). Aucune étude dans le cadre d’AI sporadiques n’a été réalisée avec le bévacizumab. En effet, celui-ci a des effets indé- sirables potentiel lement sévères et parfois mortels, tels que les perfo rations digestives, les crises hypertensives, le syndrome néphrotique et l’in- suffisance cardiaque. Holleran et al. (15) ont étudié l’expression de facteurs angiogéniques (VEGF, angiopoïétine-1, angiopoïétine-2, TNFα [Tumor Necrosis Factor alpha], PDGF [Platelet-Derived Growth Factor]) dans le sang et lors de biopsies.
Dans cette étude incluant 40 patients ayant des angiodysplasies digestives et 40 patients contrôles, les auteurs ont mis en évidence un lien entre la voie de l’angiopoïétine et les angiodysplasies digestives.
L’angiopoïétine-2 a été identifiée comme un bio- marqueur dans la pathogenèse des angiodysplasies digestives et une cible moléculaire potentielle pour
de nouveaux traitements. ■
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
1. DeBenedet AT, Saini SD, Takami M, Fisher LR. Do clinical characteristics predict the presence of small bowel angioec- tasias on capsule endoscopy? Dig Dis Sci 2011;56:1776-81.
2. Carey EJ, Leighton JA, Heigh RI et al. A single-center expe- rience of 260 consecutive patients undergoing capsule endoscopy for obscure gastrointestinal bleeding. Am J Gas- troenterol 2007;102:89-95.
3. Bollinger E, Raines D, Saitta P. Distribution of bleeding gastrointestinal angioectasias in a Western population.
World J Gastroenterol 2012;18:6235-9.
4. Jackson CS, Gerson LB. Management of gastrointestinal angiodysplastic lesions (GIADs): a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2014;109:474-83.
5. Pinho R, Ponte A, Rodrigues A et al. Long-term rebleeding risk following endoscopic therapy of small-bowel vascular lesions with device-assisted enteroscopy. Eur J Gastroenterol Hepatol 2016;28:479-85.
6. King RM, Pluth JR, Giuliani ER. The association of unex- plained gastrointestinal bleeding with calcific aortic stenosis.
Ann Thorac Surg 1987;44:514-6.
7. Thompson JL, Schaff HV, Dearani JA et al. Risk of recurrent gastrointestinal bleeding after aortic valve replacement in patients with Heyde syndrome. J Thorac Cardiovasc Surg 2012;144:112-6.
8. Junquera F, Saperas E, Videla S et al. Long-term effi- cacy of octreotide in the prevention of recurrent bleeding from gastrointestinal angiodysplasia. Am J Gastroenterol 2007;102:254-60.
9. Benamouzig R. Essai de phase II randomisé evaluant l’éfficacité du pasiréotide pour le traitement des angio- dysplasies digestives en échec de traitement endoscopique (ANGIOPAS). Communication orale JFHOD 2017.
10. Junquera F, Saperas E, de Torres I, Vidal MT, Malage- lada JR. Increased expression of angiogenic factors in human colonic angiodysplasia. Am J Gastroenterol 1999;94:1070-6.
11. Lee RJ, Springer ML, Blanco-Bose WE et al. VEGF gene delivery to myocardium: deleterious effects of unregulated expression. Circulation 2000;102:898-901.
12. Ge ZZ, Chen HM, Gao YJ et al. Efficacy of thalidomide for refractory gastrointestinal bleeding from vascular mal- formation. Gastroenterology 2011;141:1629-37.
13. Barré A, Dréanic J, Flaujac C et al. Is there a role for antiangiogenic therapy, bevacizumab, in the treatment of recurrent digestive bleeding due to angiodysplasia in Glanz- mann’s thrombasthenia? Haemophilia 2016;22:e347-8.
14. Marlu R, Barthelon J, Durand A et al. Long-term therapy with bevacizumab in a patient with Glanzmann’s throm- basthenia and recurrent digestive bleeding due to gas- trointestinal angiodysplastic lesions. Am J Gastroenterol 2015;110:352-3.
15. Holleran G, Hall B, O’Regan M, Smith S, McNamara D. Expression of Angiogenic Factors in Patients With Spo- radic Small Bowel Angiodysplasia. J Clin Gastroenterol 2015;49:831-6.
Références bibliographiques
