Rubrique dirigée par C. Copin
E T U D E S
E n 1990, l’OMS a établi des cri- tères, révisés en 2000, pour éva- luer la sévérité de l’affection.
Toutefois, ces critères sont surtout ba- sés sur des constatations effectuées dans les zones d’endémie palustre [3, 4]. La validité de ces critères a été récem- ment révisée chez les adultes dans les zones où le paludisme n’est pas endé- mique, mais leur pertinence n’a pas été vérifiée chez les enfants nécessitant des soins dans les pays industrialisés.
L’objectif de cette étude rétrospective était d’évaluer la validité des critères de sévérité chez les enfants atteints de palu- disme à Pf et hospitalisés en France, un pays où le paludisme n’est pas une mala- die endémique. Les critères de sévérité de l’OMS sont résumés dans le tableau I [1].
L’ÉTUDE RÉTROSPECTIVE
Huit unités de soins intensifs pédia- triques (USIP) et huit départements d’urgences pédiatriques appartenant à huit CHU ont participé à cette étude. Ce sont les structures qui admettent la ma- jorité des cas de paludisme importé en France. Tous les enfants furent admis entre janvier 2006 et décembre 2012.
Les critères d’inclusion étaient les sui- vants : admission dans une USIP ; dia- gnostic de paludisme confirmé par le
laboratoire ; âge inférieur à dix-huit ans. Chaque patient était apparié à deux cas témoins, représentés par deux patients admis pour paludisme à Pf dans le même hôpital (mais pas en USIP) juste avant l’admission des cas index en USIP.
Le diagnostic de paludisme était défini par l’association d’une fièvre et la pré- sence de formes asexuées de Pf dans le sang circulant. La sévérité était évaluée d’après les critères définis par l’OMS en 2000 [3]. En accord avec les critères de 2012 et de 2015 de l’OMS, une parasité- mie supérieure à 10 %, une bilirubiné- mie supérieure à 50 mmol/l et une concentration d’hémoglobine inférieure à 50 g/l constituaient également des cri- tères de sévérité, et un âge inférieur à trois ans était associé à un mauvais pro- nostic. Un collapsus circulatoire était dé- fini par un abaissement de la pression sanguine systolique (< 80 mmHg chez les enfants âgés de plus de cinq ans et
< 60 mmHg chez ceux de moins de cinq ans) et par la présence de troubles de la perfusion (refroidissement des extrémi- tés, augmentation du temps de recolo- ration supérieur à 3 s, pouls faible et ra- pide). La sévérité était en outre estimée par le nombre de décès et par celui des interventions majeures : transfusion de produits sanguins (globules rouges et plaquettes), injection d’adrénaline, mars 2017
Problème majeur de santé publique dans le monde, le paludisme à Plasmodium falciparum (Pf) est responsable d’une forte mortalité. Selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), 216 millions de cas de paludisme, la plupart dus à Pf, ont été déclarés dans le monde au cours de la dernière décennie, respon- sables de 650 000 décès annuels. La majorité des décès (91 %) sont surve- nus en Afrique, et 86 % d’entre eux touchent des enfants de moins de cinq ans. La France est le pays industrialisé le plus affecté par le paludisme importé à Pf. En 2011, 4 000 cas ont été rapportés, et 13,2 % des patients étaient âgés de moins de quinze ans [1, 2].
ventilation mécanique, traitement d’un œdème cérébral avec du mannitol
hypertonique ou l’emploi de dispositifs intra-crâniens, épuration extrarénale.
L’analyse statistique a consisté à com- parer les patients (« cas ») et les sujets contrôles (« témoins »), ainsi que les groupes de patients ayant bénéficié ou non d’interventions majeures. Les au- teurs ont vérifié si les critères de sévé- rité de l’OMS étaient associés à au moins une intervention majeure. De plus, ils ont recherché si l’anémie et la thrombopénie étaient associées à une intervention majeure et/ou à un critè- re de sévérité de l’OMS, à l’exclusion de l’anémie et des transfusions san- guines. L’analyse statistique reposait en particulier sur la détermination des odds ratio (OR), sur la méthode du c2 et sur le test de Fisher. Les valeurs de
« p » inférieures à 0,05 étaient considé- rées comme significatives.
RÉSULTATS
Globalement, 165 enfants atteints de paludisme importé à Pf furent inclus dans l’étude, soit 55 cas (groupe C) et 110 témoins (groupe T).
CARACTÉRISTIQUES DES DEUX POPULATIONS
Les deux populations (cas et témoins) n’étaient pas différentes en ce qui concerne le sexe, l’âge moyen, la pro- portion d’enfants âgés de moins de trois ans, la proportion d’enfants nés en zone d’endémie, la durée du voyage avant l’arrivée en France, la nature de la chi- mio-prophylaxie antipalustre et la com- pliance envers celle-ci (qui n’était cor- recte que chez moins de 10 % des pa- tients dans chacun des groupes). Seule était naturellement différente la durée du séjour en USIP, significativement plus longue dans le groupe C que dans le groupe T (6 j vs 1 j, p < 0,01).
CRITÈRES DE SÉVÉRITÉ DE L’OMS DANS LE GROUPE DES CAS ET LE GROUPE DES TÉMOINS Les critères de sévérité des deux groupes sont indiqués dans le tableau II.
Les principales différences étaient la plus grande fréquence des troubles neu- rologiques dans le groupe C (convul- sions dans 9 cas, œdème cérébral dans mars 2017
Tableau I
Critères de sévérité de l’OMS (2000) pour l’enfant (d’après [1])
Critères Fréquence Pronostic
첸Altération de la conscience (ECG < 11). . . +++ . . . +++/+
첸Prostration (ECG < 15). . . +++ . . . +++/+
첸Convulsions . . . +++ . . . + 첸Détresse respiratoire . . . +++ . . . +++
첸Ictère . . . +++ . . . ++
첸Collapsus . . . +. . . +++
첸Saignement . . . ±. . . +++
첸Œdème pulmonaire. . . ±. . . +++
첸Hémoglobinurie. . . ±. . . + 첸Insuffisance rénale . . . +. . . ++
첸Hypoglycémie (< 2,2 mmol/l) . . . +++ . . . +++
첸Acidose* . . . +++ . . . +++
첸Anémie sévère (Hb < 50 g/l) . . . +++ . . . + 첸Hyperlactatémie (> 5 mmol/l). . . ++ . . . +++
첸Hyperparasitémie (≥ 4%) . . . +. . . ± ECG : échelle de coma de Glasgow. Hb : hémoglobine.
* Acidose : HCO3 < 15 mmol/l et/ou excès de base > – 10 et/ou pH< 7,35.
Tableau II
Principales caractéristiques des deux groupes, cas et témoins (en %)
Critères Cas Témoins OR (IC à 95 %) p
(n = 55) (n = 110)
Critères de l’OMS
첸Altérations de la conscience (ECG < 15) . . . 70,9 % . . . 4,5 % . . . 51 (18-149) . . . < 0,0001 첸Convulsions . . . 16,4 % . . . 0 %. . . 45 (2,6-792). . . < 0,0001 첸Collapsus . . . 23,6 % . . . 0,9 % . . . 34 (4-266) . . . < 0,001 첸Troubles respiratoires . . . 7,3 % . . . 1,8 % . . . 4,2 % (0,8-24) . . . . 0,08 첸Troubles de la coagulation . . . 3,5 % . . . 0,9 % . . . 4,1 (0,4-46) . . . 0,21 첸Ictère . . . 14,6 % . . . 12,7 % . . . 1,2 (0,5-3) . . . 0,75 첸Insuffisance rénale . . . 20 % . . . 0,9 % . . . 27 (3,4-217). . . < 0,0001 첸Hémoglobinurie . . . 10,9 % . . . 2,7 % . . . 4,4 (1-18). . . 0,03 첸Hypoglycémie (< 2,2 mmol/l) . . . 4,1 % . . . 0 %. . . 7,1 (0,3-151) . . . 0,10 첸Anémie (< 0,50 g/l) . . . 7,4 % . . . 2 %. . . 4 (0,7-22). . . 0,01 첸Parasitémie (> 10 %) . . . 30 % . . . 8,2 % . . . 4,8 (1,9-12) . . . < 0,001 첸Acidose . . . 38,3 % . . . 0 %. . . 100 (5,8-1 708) . . . < 0,0001 첸Hyperlactatémie (> 5 mmol/l) . . . 17,2 % . . . 0 %. . . 1,6 (0,1-35) . . . 0,43 첸Bilirubinémie (> 50mmol/l) . . . 25 % . . . 7,7 % . . . 4 (1,3-13). . . 0,01 Critères additionnels
첸Anémie (< 70 g/l) . . . 40,7 % . . . 12,9 % . . . 4,7 (2,1-10) . . . < 0,0001 첸Thrombopénie (< 50 000/mm3). . . 46,3 % . . . 6,9 % . . . 11,7 (4,6-30) . . . < 0,0001 첸CRP (mg/l), moyenne ± ET . . . 126 ± 78 . . . . 67 ± 53 . . . < 0,0001 첸GB (éléments/mm3) moyenne ± ET . . . 10,5 ± 8,3 . . . 7,6 ± 3,1 . . . 0,06 첸PNN (éléments/mm3) moyenne ± ET . . . 5,7 ± 3,9 . . . . 4,3 ± 2,2 . . . 0,04 Les différences non significatives sont indiquées en italique.
Cas : enfants hospitalisés en unité de soins intensifs pédiatriques (USIP). Témoins : enfants non hospitalisés en USIP.
OR : odds ratio. IC à 95 % : intervalle de confiance à 95 %. ECG : échelle de coma de Glasgow.
CRP : C réactive protéine. ET : écart-type. GB : globules blancs. PNN : polynucléaires neutrophiles.
3 cas, nécessitant une ventilation méca- nique dans 7 cas). Une imagerie céré- brale fut effectuée 11 fois, chez 9 cas et 2 témoins. Pendant leur hospitalisation, 19 patients développèrent un collapsus nécessitant un remplissage vasculaire, et 6 reçurent des injections d’adrénali- ne. Dans tous les cas, l’insuffisance ré- nale (20 % dans le groupe C vs 0,9 % dans le groupe T) fut rapidement réso- lutive. Les autres critères de l’OMS étaient peu fréquents dans les deux
groupes. L’hémoglobinémie, rarement inférieure à 50 g/l dans les deux groupes (9 % groupe C vs 1 %), était plus souvent inférieure à 70 g/l (41 % groupe C vs 13 %). De même, la thrombopénie était plus fréquente dans le groupe C que chez les témoins (47 % vs 7 %).
PRISE EN CHARGE ET ÉVOLUTION DU PALUDISME À PF
Le nombre des interventions majeures était plus élevé dans le groupe C que
dans le groupe T : ventilation méca- nique (18,2 % vs 0 %, p < 0,0001), rem- plissage vasculaire (34,6 % vs 0,9 %, p < 0,0001), injection d’adrénaline (10,9 % vs 0 %, p < 0,001), transfusions sanguines (41,8 % vs 10 %), traitement d’un œdème cérébral (5,5 % vs 0 % : p = 0,04). Le nombre des interventions majeures est résumé dans le tableau III.
Globalement, plus de cas que de té- moins eurent besoin d’au moins 1 inter- vention majeure (62 % vs 10 %, p < 0,0001). Plus de 3 interventions furent nécessaires dans le groupe des patients admis en USIP.
ESTIMATION DES CRITÈRES DE SÉVÉRITÉ DE L’OMS EN FONCTION DES INTERVENTIONS MAJEURES RÉALISÉES
Les critères de l’OMS le plus souvent et le plus significativement (p < 0,0001) associés à la nécessité d’une interven- tion majeure étaient les altérations de la conscience, les troubles hémodyna- miques, l’insuffisance rénale, l’anémie (moins de 70 g/l) et la thrombopénie (moins de 50 000 pla quet tes/mm3).
Les auteurs ont également comparé les patients sévèrement atteints, définis se- lon les critères de l’OMS (à l’exclusion de l’anémie), et les patients dont l’état nécessitait une intervention majeure (à l’exclusion d’une transfusion de pro- duits sanguins). 77 des 165 patients ré- pondaient à cette définition : 46 sur 55 (83,6 %) dans le groupe C et 11 sur 110 (10 %) dans celui des témoins. L’analy- se statistique montrait que le paludisme sévère était étroitement associé à une anémie (< 70 g/l) (p = 0,02), à une thrombopénie (< 50 000 pla quet - tes/mm3) (p < 0,0001) et à une parasi- témie supérieure à 10 % (p < 0,001).
Les principaux résultats sont résumés dans le tableau IV.
COMMENTAIRES
L’étude multicentrique de Lanneaux et al. est la plus importante qui ait été réa- lisée sur le paludisme importé à Pf. Il en ressort que les critères de sévérité de l’OMS sont généralement adaptés aux mars 2017
Tableau III
Nombre d’interventions majeures dans les deux groupes
Nombre d’interventions Cas (n = 55) Témoins (n = 110)
0 . . . 21/55 (38,2 %) . . . 99/110 (90 %) 1 . . . 20/55 (36,4 %) . . . 10/110 (9,1 %) 2 . . . 7/55 (12,7 %) . . . 1/110 (0,9 %) Au moins 3 . . . 7/55 (12,7 %) . . . 0/110 (0 %) Cas : enfants hospitalisés en unité de soins intensifs pédiatriques (USIP).
Témoins : enfants non hospitalisés en USIP.
Tableau IV
Critères de sévérité de l’OMS chez les patients ayant eu ou non des interventions majeures
Critères ≥ 1 intervention 0 intervention OR (IC à 95 %) p
majeure majeure
Critères de l’OMS
첸Troubles de la conscience
(ECG < 15) . . . 27/45 (60 %) . . . 17/120 (14,2 %) . . . 9,1 (3,9-21,5) . . . < 0,0001 첸Convulsions. . . 5/45 (11,1 %). . . 4/120 (3,4 %) . . . . 3,6 (0,9-14,2) . . . 0,05 첸Collapsus. . . 14/45 (31,1 %) . . . . 0/120 (0 %). . . 111 (6,4-1911) . . . . < 0,0001 첸Troubles respiratoires . . . 4/45 (8,9 %). . . 2/119 (1,7 %) . . . 5,7 (1-32,6) . . . 0,27 첸Troubles de la coagulation . . . 2/45 (4,4 %). . . 1/120 (0,8 %) . . . 5,5 (0,5-62,6) . . . 0,12 첸Ictère . . . 12/45 (26,7 %) . . . . 10/120 (8,3 %) . . . . 4 (1,6-10,1) . . . < 0,01 첸Insuffisance rénale . . . 10/45 (22,2 %) . . . . 2/120 (1,7 %) . . . . 16,9 (1,5-80,6) . . . . < 0,0001 첸Hémoglobinurie . . . 5/45 (11,1 %). . . 4/120 (3,4 %) . . . . 3,6 (0,9-14,2) . . . 0,05 첸Hypoglycémie
(< 2,2 mmol/l) . . . 2/39 (5,1 %). . . 0/77 (0 %). . . 10 (0,5-221) . . . 0,05 첸Anémie (< 50 g/l) . . . 6/45 (13,3 %). . . 0/110 (0 %). . . 36 (2-661) . . . < 0,0001 첸Parasitémie > 10 % . . . 14/43 (32,6 %) . . . . 9/105 (8,6 %) . . . . 5,1 (2-13,1) . . . < 0, 001 첸Acidose . . . 14/41 (34,2 %) . . . . 4/84 (4,8 %) . . . 10,4 (3,1-34,2) . . . . < 0,0001 첸Hyperlactatémie
(> 5 mmol/l). . . 4/23 (17,4 %). . . 1/9 (11,1 %) . . . 1,7 (0,2-17,5) . . . 0,66 첸Bilirubinémie > 50mmol/l . . . . 11/34 (32,4 %) . . . . 4/71 (5,6 %) . . . 8 (2,3-27,6) . . . < 0,001 Critères additionnels
첸Anémie (< 70 g/l) . . . 27/45 (60 %) . . . 8/110 (7,3 %) . . . . 19,1 (7,5-48,7) . . . . < 0,0001 첸Thrombopénie
(< 50 000/mm3) . . . 22/45 (48,9 %) . . . . 10/111 (9 %). . . 9,7 (4-23,2) . . . < 0,0001 Les différences non significatives sont indiquées en italique.
pays où le paludisme n’est pas endé- mique. En effet, par comparaison avec les témoins, les symptômes suivants étaient étroitement associés à la sévéri- té des cas rassemblés pendant la large période de six ans (2006-2012) que couvre l’étude : troubles de la conscien- ce (71 % vs 5 %), choc (24 % vs 1 %), insuffisance rénale (20 % vs 1 %), ané- mie sévère (7 % vs 2 %), acidose (38 % vs 0 %), bilirubinémie supérieure à 50 mmol/l (25 % vs 8 %), parasitémie élevée (30 % vs 8 %) (p < 0,01). Le collapsus était également fréquent (24 %) au cours du paludisme importé.
L’insuffisance rénale, pourtant identi- fiée comme un critère de sévérité, n’était observée que dans 20 % des cas, était généralement transitoire et ne né- cessitait pas de traitement spécifique.
L’insuffisance rénale aiguë reste toute- fois un facteur de sévérité et un indica- teur probablement indépendant du pronostic [5].
La présence de ces critères était tou- jours associée à la réalisation d’une ou de plusieurs interventions majeures, telles que la transfusion de produits sanguins, l’injection d’adrénaline, la ventilation mécanique, le traitement d’un œdème cérébral, etc. (p < 0,001).
Dans la littérature, il existe deux autres études comparables, mais portant sur des effectifs moindres (respectivement 29 et 15 enfants) et une période plus courte (quatre et cinq ans), et plus an- ciennes (2000 et 2010) [6, 7]. Elles don- nent néanmoins des résultats sem- blables à ceux de la présente étude.
L’anémie sévère (Hb < 50 g/l) est peu fréquente malgré le nombre élevé des transfusions sanguines, réalisées sou- vent avant que le seuil de 50 g/l ne soit atteint, en raison de décisions thérapeu- tiques propres à chaque situation cli- nique et à chaque USIP. La présente étude suggère qu’un taux d’hémoglobi- ne de 70 g/l serait plus adapté à la déci- sion d’une transfusion sanguine dans les USIP françaises.
Par ailleurs, la prise en charge du palu- disme importé à Pf a été modifiée à par- tir de 2011 par l’autorisation de l’artesu- nate IV comme traitement de première
intention du paludisme sévère à Pf (voir encadré) [1, 8]. 4 patients avaient reçu ce traitement en 2012 sans aucun effet secondaire.
Pour les auteurs, le caractère rétrospec- tif de cette étude constitue une limita- tion. Même si deux témoins consécutifs (hors USIP) ont été pris en compte im- médiatement avant l’inclusion du cas en USIP, ils n’étaient pas appariés en fonction de l’âge, alors que le jeune âge est par lui-même un marqueur de sévé- rité. Bien que numériquement impor- tante (l’effectif étant le plus large à ce jour), cette étude n’avait pas une puis- sance suffisante. Par ailleurs, les di- verses données, comme la lactatémie, n’étaient pas constamment disponibles chez tous les patients. Enfin, certains patients ont reçu des traitements ma- jeurs, comme des transfusions san- guines, avant leur admission en USIP. Il est donc utile de promouvoir de nou- velles études prospectives.
En Irlande, une étude prospective a montré que seulement un quart des pa- tients atteints de paludisme importé à Pf nécessitaient une admission en soins intensifs [4]. Les transfusions sanguines peuvent être réalisées avant l’admission des patients en soins intensifs, comme c’est le cas dans la présente étude pour 10 % des témoins.
A cet égard, les transfusions sanguines ne sont pas anodines, comme le sou- ligne une revue Cochrane [9]. Parmi 230 enfants atteints de paludisme, il était observé une tendance non signifi- cative à moins de décès dans le groupe transfusé (risque relatif [RR] : 0,41, IC à 95 % : 0,06-2,70). Par contre, la fré- quence des effets adverses était signifi- cativement plus importante dans le groupe transfusé (RR : 8,60 ; IC à 95 % : 01,11-66,43) [9]. Le seuil à partir duquel les transfusions sanguines sont indi- quées devrait se situer à 70 g/l plutôt qu’à 50 g/l.
mars 2017
L’ARTÉSUNATE
L’artémisinine est une drogue issue d’une plante (Artemisia annua) utilisée dans la médecine traditionnelle chinoise pour le traitement du paludisme. Elle est plus efficace que la quinine pour prévenir les décès et les complications [1]. Cependant, du fait du développement des ré- sistances, l’OMS demande que son utilisation en monothérapie (formes injectables et rec- tales) soit réservée au traitement du paludisme grave et que la production des monothérapies orales à base d’artémisinine soit arrêtée [2].
L’artésunate, dérivé semi-synthétique de l’artémisinine, est importé et distribué en Europe sous le nom de marque Malacef®. En France, il est distribué dans le cadre d’une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) nominative depuis fin mai 2011. Les modalités de prescription et de délivrance ainsi que le mode de reconstitution et d’utilisation de ce médicament sont précisées dans l’avis du Haut Conseil de la santé publique concernant la « place de l’artésuna- te injectable dans le traitement du paludisme grave de l’adulte et de l’enfant » [3]:
– chez l’adulte, l’artésunate IV est recommandé en traitement de première intention du palu- disme grave à Pf. Le paludisme grave est une urgence médicale. L’artésunate IV doit donc être débuté le plus rapidement possible. Si l’artésunate IV n’est pas immédiatement dispo- nible (dans les deux heures) sur le site hospitalier, le traitement doit être débuté par la quini- ne IV. Un relais par artésunate IV est alors souhaitable le plus tôt possible, dans les vingt- quatre premières heures. Compte tenu du statut actuel de l’artésunate IV (ATU nominative régularisée a posteriori), des mesures doivent être prises pour assurer sa mise à disposition sur l’ensemble du territoire français ;
– chez l’enfant (sans limite d’âge) : l’artésunate IV est recommandé en traitement de premiè- re intention du paludisme grave, défini selon les critères de l’OMS de 2000. Le schéma de traitement est le même que chez l’adulte.
[1] http://www.cochrane.org/CD000527/INFECTN_artemisinin-derivatives-for-treating-severe-malaria.
[2] http://www.who.int/malaria/areas/treatment/withdrawal_of_oral_artemisinin_based_monotherapies/fr.
[3] http://www.hcsp.fr/explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=310.
CONCLUSION
Globalement, les critères de l’OMS sont adaptés pour identifier les patients at- teints de paludisme sévère à Pf dans les pays où ce dernier n’est pas endé- mique, en particulier le critère concer- nant la présence de complications neu- rologiques, qui sont retrouvées chez la plupart des patients. Une hémoglobi- némie inférieure à 70 g/l et un compte de plaquettes sanguines inférieur à 50 000/mm3 pourraient être deux cri-
tères supplémentaires pour identifier les patients nécessitant des soins de ni- veau élevé. 첸
Les auteurs de l’étude n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts. G. Dutau déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
Références
[1] CNR DU PALUDISME : Rapport d’activités 2011, www.astrium.
com/file/rapport_activites_cnr_paludisme_2011.pdf.
[2] NAUDIN J., BLONDÉ R., ALBERTI C. et al. : « Aetiology and epidemiology of fever in children presenting to the emergency department of a French paediatric tertiary care centre after inter- national travel », Arch. Dis. Child.,2012 ; 97 :107-11.
[3] WORLD HEALTH ORGANISATION : « Severe falciparum ma- laria », Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg.,2000 ; 94 (suppl 1) :S1-90.
[4] LADHANI S., AIBARA R.J., RIORDAN F.A. et al. : « Imported malaria in children : a review of clinical studies », Lancet Infect.
Dis.,2007 ; 7 :349-57.
[5] VON SEIDLEIN L., OLAOSEBIKAN R., HENDRIKSEN I.C. et al. : « Predicting the clinical outcome of severe falciparum mala- ria in African children : findings from a large randomized trial », Clin. Infect. Dis.,2012 ; 54 :1080-90.
[6] GARBASH M., ROUND J., WHITTY C.J. et al. : « Intensive care admissions for children with imported malaria in the United Kingdom », Pediatr. Infect. Dis. J.,2010 ; 29 :1140-2.
[7] HAY F., TRELUYER J.M., ORBACH D. et al. : « Paludisme gra- ve de l’enfant en réanimation. Enquête nationale 1990-1995 », Arch Pédiatr.,2000 ; 7 :1163-70.
[8] ZOLLER T., JUNGHANSS T., KAPAUN A. et al. : « Intravenous artesunate for severe malaria in travelers, Europe », Emerg. In- fect. Dis.,2011 ; 17 :771-7.
[9] MEREMIKWU M., SMITH H.J. : « Blood transfusion for treating malarial anaemia », Cochrane Database Syst. Rev.,2000 ; 2 : CD001475.
mars 2017
B U L L E T I N D ’ A B O N N E M E N T A M E D E C I N E & E N F A N C E
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