Aminosides Bon usage et suivi thérapeutique. Rémy Gauzit Equipe Mobile d Infectiologie Unité de réanimation thoracique CHU Cochin - Paris V

(1)

Rémy Gauzit

Equipe Mobile d’Infectiologie Unité de réanimation thoracique

CHU Cochin - Paris V

Aminosides

Bon usage et suivi thérapeutique

(2)

Aminosides

• Avènement début des années 70

• Famille homogène : Pk et Pd

• Index thérapeutique étroit (toxicité rénale et auditive)

• Inhibition de la synthèse protéique des bactéries par fixation sur le ribosome S30

• Large spectre, bactéricides

• Pas beaucoup de littérature récente

• Utilisation pas toujours optimale

• Gentamicine

• Nétilmicine

• Tobramycine

• Amikacine

(3)

• Tous les principes qui permettent d’optimiser leur

modalités d’administration (et donc leur efficacité) sont les mêmes en pédiatrie et chez l’adulte

• Juste quelques particularités pédiatriques et en néonatologie

(4)

Ami-SPA : résultats

• 251 centres participants

• 3 323 patients

o Dans les 3 mois avant le traitement par aminosides : - hospitalisation : 43 %

- antibiotiques : 27 %

o Antibiotiques depuis admission et avant aminoside : 42 %

o En association : 97%

o Traitement probabiliste : 77%

o Présence d’un choc septique : 13%

o Amikacine : 60%, Gentamicine : 38%

EJCMID 2017

(5)

Spa

Posologie de l’aminoside (mg/kg/j)

Aminoside Dose médiane journalière (mg/kg)

Total Sans choc Avec choc

Amikacine 15 15 (2-54) 20 (5-56)

Gentamicine 3 3 (0,3-14) 4 (1-14)

Amikacine : 15 à 30 mg/kg/j Gentamicine : 3 à 8 mg/kg/j

Posologies les plus élevées : situations sévères ou CMI élevées

Référentiel

(6)

Spa

Mode d’administration

Une seule injection / jour : 92 %

Voie d’administration N %

IV 30 min 2185 65,8 %

IV 60 min 820 24,7 %

IM / Sous-cutanée 91 2,7 %

Inconnue 227 6,8 %

DU journalière (+/- endocardite)

Voie intra-veineuse en perfusion de 30 min SC et IM doivent être évitées

Référentiel

(7)

Spa

Durée du traitement

o Motifs de traitement > 72 h (n = 614)

• Site de l’infection 40 %

• Type de bactérie 21 %

• Sévérité de la maladie 31 %

• Bactériémie 14 %

• Autres 19 %

o Durée (1 to 64 j)

• > 3 j 18 %

• > 5 j 10 %

• > 8 j 5%

Dans la majorité des cas : Arrêt à 48-72 h

Éventuellement < 5 jours

Référentiel

(8)

Spa

Conclusion

(9)

Houot M Eur J Pediatr 2016

Résultats quasi superposables

(10)

Classification des aminosides

(11)

Pharmacocinétique

• Molécules polarisées,

Très hydrosolubles, peu lipophiles

• Non absorbés par voie orale (gentamicine et DDS)

• Evolution des concentrations plasmatiques

(12)

Pharmacocinétique

• Liaison proteique : de l’ordre de 20 %

• Pas de métabolisme

Pas de sécrétion biliaire

• Vd faible : 0,4 à 0,5 l/kg

• Diffusion médiocre dans de nbx tissus

(SNC, sécrétions bronchiques, humeur aqueuse)

• Elimination rénale par F. glomérulaire

Clairance corrélée à celle de la créatinine

(13)

Particularités pédiatriques

• Grande variabilité Pk en fonction de l’âge : o gestationnel

o postnatal

• Conjonction de 2 facteurs :

o plus le poids de naissance est faible plus le Vd est 

o achèvement néphrogénèse à 32-33 semaines o clearance aminosides  avec âge gestationnel

et âge postnatal (modifiant la T_1/2ß)

âge post conceptionnel

(14)

14

Beta-lactamines

(dont Carbapénèmes, Ceftaroline, Témocilline) Fosfomycine

Glycopeptides

Colistine

Daptomycine

Aminosides Macrolides

Tetracyclines (Tigécycline) Acide Fucidique

Linezolide

Quinolones ARN polymérase : Rifampicine, Fidaxomicine

Acide folique: Sulfamides, Triméthoprime 123bio.net

Pharmacodynamie

(15)

Spectre

• Bactéricidie à large spectre

• Activité in vitro :

- BGN : entérobactéries, P. aeruginosa, Acinetobacter spp

- CG+ : staphylocoques entérocoques streptocoques

• Activité  en anaérobiose si pH acide

présence de débris cellulaires (pus ++)

• Gardent une activité bactéricide sur les bactéries quiescentes

Résistance naturelle de bas niveau

(16)

Break-points (EUCAST)

(CMI critiques) – 2020

Staphylocoques

• Gentamicine, tobramycine S si CMI ≤ 1 mg/l - R si CMI > 1 mg/l

Entérobactéries

• Amikacine S si CMI ≤ 8 mg/ - R si CMI > 8 mg/l

Pseudomonas aeruginosa

• Tobramycine S si CMI ≤ 2 mg/l - R si CMI > 2 mg/l

• Amikacine S si CMI ≤ 16 mg/l - R si CMI > 16 mg/l

Acinetobacter spp

• Amikacine S si CMI ≤ 8 mg/l - R si CMI > 8 mg/l

(17)

Pharmacodynamie

Existence de quelques différences

Amikacine : CMI plus élevées MAIS compensées par une meilleure pharmacocinétique

Cocci à Gram +

• Genta/nétilmicine  les + régulièrement actives

• Entérocoques et streptocoques : association synergique si pas haut niveau de résistance

• R-acquises élevées Entérobactéries

• Même activité pour les 4 molécules

• SAUF : AMK seul actif sur Providencia spp

tobramycine : activité  sur S. marcescens

• Souches BLSE : conservation sensibilité globale à la genta et à AMK de l’ordre de 50 à 60 %

(18)

Pharmacodynamie

P. aeruginosa

• Tobramycine : le + bactéricide et % de résistance le + bas, MAIS résistance le + souvent de haut niveau (résistance enzymatique), non accessible à  de posologie

• AMK : résistance + fréquente, MAIS souvent de bas niveau (efflux)  utilisation possible à fortes posologies

• Genta/nétilmicine : les moins actifs sur P. aeruginosa A. Baumannii

• Tobramycine et AMK restent les + actifs, avec fréquence élevée de résistances acquises

S. maltophilia et B. cepacia

• Naturellement résistant à tous les aminosides

(19)

Résistances acquises

• Mécanismes très variés

Touchent les aminosides de façon variable

• Les + fréquents : origine plasmidique

Gènes codant des enzymes modifiant leur structure Résistance d’emblée de haut niveau

• Efflux

• Imperméabilité

• Mutation des protéines ribosomales

• Enzyme AAC(6’)-Ib-cr : acétylation aminosides et FQ

• Voie IV : sélection dans la flore intestinale négligeable (pas d’élimination par digestive)

(20)

(21)

21

A quoi sert la relation Pk/Pd ?

Personnaliser les modalité d’administration des ATB dans le but d’atteindre ces objectifs

pour optimiser l’efficacité

Définir des objectifs Pk/Pd « cibles »

(22)

Que pouvons nous mesurer pour faire du Pk/Pd ?

• Pharmacocinétique

Ce que l’hôte fait avec le médicament….

- absorption Cmax

- métabolisme AUC

- élimination demi-vie, C. résiduelle

• Pharmacodynamie

Ce que le médicament fait au micro-organisme….

- effets directs CMI, CMB, vitesse de bactéricidie

- effets post-exposition EPA…

- sélection / induction résistance

Dosages

(23)

Relation Pk/Pd : efficacité vs temps

Paramètres PK/PD corrélés avec l’activité in vivo des ATB

Cmax/CMI (ou Pic/CMI)

ASC 24h/CMI

Temps de contact à C > CMI [T (%24h) >CMI]

(24)

Bacterial killing : concentration-dependent vs independent

 Time-kill curves of Pseudomonas aeruginosa ATCC 27 27853 with exposures to tobramycin, ciprofloxacin and ticarcillin at 0.25 to 64-times Graig 1991

1/4 CMI

16 CMI 4 CMI

64 CMI

2 3 4 5 6 7 8 9

Log10 cfu/mL

1 CMI Contrôle

0 2 4 6 0 2 4 6 0 2 4 6

Tobramycin Ciprofloxacin Ticarcillin

8

(25)

Quels objectifs Pk/Pd pour les aminosides ?

• Bactéricidie conc-dépendante (même sur pyo en croissance lente)  pic/CMI = 8 à 10

(26)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

<2 2 à <4 4 à <6 6 à <8 8 à <10 >10

Aminosides : relation Cmax/CMI et guérison clinique

RR de guérison clinique

Cmax/CMI

Moore JID 1987; 155 : 93-99

(27)

Quels objectifs Pk/Pd pour les aminosides ?

• EPA (temps entre le moment ou Cser devient inférieure à la CMI et la recroissance bactérienne)

2 à 4 h in vitro, x 2 à 10 in vivo

(28)

Quels objectifs Pk/Pd pour les aminosides ?

• Phénomène de résistance adaptative à la 1^ère dose (réduction vitesse de bactéricidie et EPA)

(29)

Résistance adaptative et aminoside

(effet 1

^ère

dose)

« Down régulation » du transport entre l’aminoside et sa cible ribosomiale chez les bactéries

survivantes aprés la 1^ère dose d’aminoside

Conséquences

• CMI augmente

•  vitesse de la bactéricidie et de l’EPA

• Réversible après 24h

• Implique principalement Pyocyanique et E coli

Karlowsky JAC 1994; 33 : 937

0 2 4 6

1ère dose 2ème dose

3ème dose

24 mg/24 h 8 mg/8 h

(30)

Quels objectifs Pk/Pd pour les aminosides ?

• Phénomène de résistance adaptative à la 1^ère dose (réduction vitesse de bactéricidie et EPA)

• Risque +++ de mutants-R  pic/CMI = 8 à 10

Nilsson JAC 1987, Blaser AAC 1987

(31)

Relation Pk/Pd : efficacité vs temps

Passer le moins de temps possible dans FSM

• Pour la plupart des ATB CPM = 5 à 10 x CMI

• Pour certains ATB

 CPM avec  inoculum (carbapénem +++)

(32)

Comment administrer un aminoside ?

• Bactéricidie concentration-dépendante

• Effet post-antibiotique

• Phénomène de résistance adaptative

Arguments en faveur de :

Posologies élevées Dose unique journalière

(33)

9 méta-analyses entre 95 et 97

• 

réponses clinique et microbiologique avec DUJ Aucune ne soutient le concept de la DMJ

•

Tolérance :

 néphrotoxicité avec la DUJ (7 méta-analyses/9) Pas d’influence DUJ sur toxicité cochléaire ?

• Absence d’informations sur la mortalité et la

toxicité vestibulaire

(34)

Tolérance

Toxicité auditive (souvent irréversible) et rénale

• Facteurs de risque multiples - âge > 75 ans

- diabète

- néphropathie préexistante ou concomitante

- AINS, vancomycine, ampho B, produits iodés…

- déshydratation, hypoalbuminémie, états de choc - hypovolémie + diurétique (situation courante) - IVG

- cirrhose (doit être considéré comme CI)

- si ins rénale chronique : surveiller audiogramme - durée de traitement

(35)

Toxicité rénale

Liée au stockage rénal des aminosides

De Broe Kidney Int 1984, Drusano CID 2007 Rea Semin Respir Crit Care Med 2007

• Fixation sur recepteurs de la bordure en brosse de l’épithélium tubulaire proximal

Capacité de fixation +++

• Dans 2^ème temps : transfert intra cellulaire (phénomène saturable) avec séquestration intra-lysosomiale

(concentration peuvant devenir +++)

• Entre 1^er et 6^ème jour : altération progressive des fonctions lysosomiales, avec lyse et relargage d’enzyme dans le cytoplasme

• A partir 7^ème jour : dégénérescence et nécrose des cellules tubulaires

• Secondairement : régénération tubulaire

(36)

Durée de traitement et toxicité

•

En terme de toxicité rénale et auditive : durée de 6 à 7 jours, au grand maximum

Bertino JID 1993, Maller JAC 1994, Prins JAC 94

•

Maller JAC 1994 - 316 patients

- durée traitement = risque de néphrotoxicité RR = 3.6 (IC95 1.3-9.7)

Cut-off à 7 jours

•

Prins JAC 1994

Traitement par gentamicine plus long pour les pts développant une néphrotoxicité

12 versus 5,9 jours ; p<0,01)

(37)

Tolérance

• Rénale

Toxicité indépendante de la C_max

• Auditive et vestibulaire Pas de preuve d’une corrélation à la C_max

Durée traitement > 5-7 jours

Bertino JID 1993, Maller JAC 1994, Prins JAC 1994

(38)

Spécificités pédiatriques

• Toxicité rénale et auditive rares chez nouveau-nés et enfants

• Grossesse : indications limitées aux tableaux cliniques sévères en l’absence d’alternative

Evaluer la fonction auditive du nouveau-né (oto- émissions)

• Allaitement : possible avec gentamicine ou tobramycine

Pas de donnée sur amikacine

(39)

39

Indications

• Pyélonéphrite

• Infection respiratoire

• IIA

• Endocardite à CG+

• Infection peau et tissus mous

• Neutropénie fébrile

• Infection à P.aeruginosa

Acinetobacter sp Enterobacter sp Serratia sp

Citrobacter sp

• Prophylaxie chirurgicale et endocardite

Indications : libellés d’AMM et littérature

• Choc septique

• Infection ostéo articulaire

• Infection/matériel étranger

• Cellulite nécrosante

• Septicémie à BGN

• Méningite purulente

• Sinusite

• Mycobactérioses

• Listériose

• Tularémie, peste

• Nocardiose

• Neutropénie fébriles…

Dans la quasi totalité des situations, utilisation dans le cadre d’une association

(40)

Pourquoi associer ?

Elargir le spectre

Obtenir une synergie

Diminuer

l‘emergence de souches

résistantes Diminuer la toxicité du traitement

4 « raisons »

(41)

Pourquoi associer ?

Diminuer

résistantes Diminuer la toxicité du traitement

Clairement en faveur monothérapie

•Addition des EI de chaque molécule

- néphrotoxicité - ototoxicité

- inf C. difficile

•Interactions

médicamenteuses

•Potentialisation de leur toxicité possible

(42)

Pourquoi associer ?

Diminuer

résistantes Diminuer la toxicité du traitement Oui en probabiliste

(peur de l’impasse thérapeutique)

Essentiellement démontrée in vitro et sur CG+

(43)

Intérêt des associations ?

Safdar, LID 2004

Marcus, IJAA 2011 Paul, BMJ 2004

Paul, 2006

Paul, 2014

Toutes concluent à l’absence d’intérêt de la

bithérapie sur la guérison et la mortalité

(44)

2014

176 pages

….

(45)

Problème pas aussi simple que ça

Deux situations différentes

• Antibiothérapie secondaire à J3 « documentée » toujours adéquate

• Antibiothérapie initiale « probabiliste éclairée » potentiellement inadéquate

Pb de l’ATB probabiliste des infections graves Peur de l’impasse microbiologique

(46)

En pratique

• Choc septique

(47)

47

CCM 2010; 38: 1773

• Etude rétrospective; 4 662 chocs septiques 2 948 : monothérapie 1 714 : association

• Appariement sur un score de propension permettant d’éliminer les ≠ entre les 2 groupes

ATB initiale adaptée

(48)

48

CCM 2010; 38: 1773

• Etude rétrospective; 4 662 chocs septiques 2 948 : monothérapie 1 714 : association

• Appariement sur un score de propension permettant d’éliminer les ≠ entre les 2 groupes

Mortalité 29 vs 36 %

ATB initiale adaptée

(49)



Association ATB probabiliste βL + AG/FQ si

sepsis sévère/choc septique/SDRA avec suspicion de BMR (BLSE, Pyo, Acineto, Entérobactéries du Gr 3...)

ICM 2017

(50)

Timotëus Deeleen CMI 2020 in press

• Cohorte prospective hollandaise, (n=626)

• Hémoculture positive à BGN

• ATB probabiliste

o Bêta-lactamine seule (n=470) 7,2 % % de choc septique

o Bêta-lactamine + aminosides ≤ 48 h (n=156) 20 % de choc septique

8 fois moins de risque d’ATB inappropriée

• Mortalité à J30 : monoT 13,6 % vs biT 17,3 % (OR 1,33)

• MAIS :

o Posologies utilisées sont faibles

o Hétérogénéïté +++ des situations cliniques

o ATB non homogène : C2G, C3G… carbapénèmes o Durée ATB inapproprié variable (test rapides)

o Délai « d’application » des sepsis guidelines ? Nécessité d’une étude randomisée pour conclure

(51)

En pratique

• Choc septique

• Dans la majorité des autres cas, ils ne sont indiqué qu’en début de traitement

- inoculum potentiellement élevé - incertitudes Pk/Pd

sur la « diffusion » tissulaire - nature et CMI du (ou des) germe inconnue

(peur de l’impasse microbiologique)



Incertitudes sur l’efficacité du traitement

Pas d’indication chez le neutropénique ….

sauf si choc septique

(52)

Administration

• Dose unique journalière (IV 30 minutes) - Pk/Pd : objectif 8 x CMI

- Gradient tissulaire

- Toxicité comparable voire inférieure (saturation de la mégaline)

- Emergence de résistance

• Posologies variables (gravité du tableau clinique, du terrain et du germe identifié ou suspecté)

Gentamicine/tobramycine/netilmicine 3-5 mg/kg/j  7-8 mg/kg/j

Amikacine

15-20 mg/kg/j  25-30 mg/kg/j

(53)

Particularités pédiatriques

Attention +++ à la dilution et à la quantité administrée

• Toute erreur, même faible  retentissement majeur o C. sériques obtenues

o Explique en partie Ies variations inter et intra- individuelles observées en pratique courante

• Nécessité +++ de rincer la tubulure après chaque administration ( des risques de sous-dosage et de suivis thérapeutiques d’aspect chaotique)

(54)

Optimisation Pk/Pd

• Diffusion tissulaire altérée



• Modifications Pk

- Vd  (x 2 à 4)  Cmax diminuée

- demie-vie  (x 2 à 3)  Crésiduelle augmentée - clearance rénale  si sepsis ou  si ins rénale

 Risque de sous dosage

Réanimation, hématologie : conditions défavorables

• Risque d’infections avec souches de sensibilité 

• Patients « particuliers »

- sepsis, choc, ventilation mécanique, oedèmes

- dysfonction rénale, hépatique, hypo albuminémie - interactions médicamenteuses…

Variabilités +++

- inter patients

- intra patient au cours du temps, suivant l’évolution clinique

(55)

. . .

. .

. . .

. .

.

. .

.

V_D = 0.02 AP II + 0.14 (r = 0.70 ; p < 0.001)

MARIK Anaesth Intens Care, 1993

.

. .

.

0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7

0 4 8 12 16 20 24

Score APACHE II

Vd (l/kg)

VD de l’AMK : proportionnel à la gravité

Pk chez les patients de réanimation

(56)

PK amikacine chez le traumatisé

0 0,1 0,2 0,3 0,4

0 1 2 3

Jours après trauma

Vd (l/kg)

0,501 1,52 2,53 3,5

0 1 2 3

Jours après trauma

demi-vie (h)

Reed RD et al, J Trauma 1992

(57)

World Congress

Probabilité de réponse thérapeutique en fonction du premier Cmax/CMI

Kashuba AAC; 1999; 43: 623 Succès à J7 90% de

si 1^er Pic/CMI ≥ 10 Succès à J7 60%

si 1^er Pic/CMI = 5

(58)

Objectifs de concentration

• Probabiliste : germe et a fortiori CMI inconnus



Pour atteindre objectif Pk/Pd (Pic = 8 x CMI)



Prendre les CMI₉₀

(Genta tobra, netil : 4 mg/l , AMK : 8 mg/l)

• Si CMI connu objectif : Pic = 8 x CMI

Pic (mg/L) Résiduelle (mg/L) Genta, Tobra, Netil

30-40 <0.5

Amikacine 60-80 <2.5

(59)

En pratique

• Grande majorité des prescriptions = probabiliste (germe et a fortiori CMI inconnus)

• Dans toutes les situations où existe un risque de : - augmentation du Vd

- souche avec une CMI augmentée



Utilisation des posologies les plus élevées

Gentamicine/tobramycine/netilmicine : 7-8 mg/kg/j Amikacine : 25-30 mg/kg/j

(60)

de Montmillon E ICM 2014; 40: 998

• 181 prescriptions chez 146 pts

• Posologie sur le poids réel

• 33 % des patients sous-dosés

• Mortalité ICU et hospitalière : pas de différence significative

FR identifiés

•BMI < 25 kg/m2

OR 15;95 [3;68 - 69.29]

•Bilan entées sorties des 24 h positif OR 1.06 [1.01 – 1.11]/ 250 ml

(61)

Roger C JAC 2015; 40: 998

• ICU, sepsis graves

• AMK 30 mg/kg, genta 8 mg/kg

• Poids total si BMI < 30 Poids corrigé si BMI > 30

• AMK : Pic > 60 mg/l dans 77 % des cas Genta : Pic > 30 mg/ dans 6 % des cas

• Résiduelle à J1

oAMK > 2,5 mg/l : 50 % oGenta > 0,5 mg/l : 56 %

Conduisant a repousser 2ème injection ou stop traitement

(62)

Particularités pédiatriques

• DUJ reste la règle

• Posologies nourrisson et enfant : idem adulte

• Mucoviscidose : variabilité Pk +++ (le + souvent  Vd et  T_1/2ß)



 posologies journalières

(Tobra 10 -12 mg/kg, AMK 30-35 mg/kg) Suivi concentrations plasmatiques +++

(si non mesurable à 12 h : poso journalière/12 h)

(63)

Spécificités pédiatriques

Utilisation les plus fréquentes en pédiatrie

• IU : cible E. coli (CMI₅₀ et CMI₉₀ le plus souvent basses)

• inf. néonatales : cible streptocoques B (pour rechercher une synergie) et E. coli



Pic 15 à 20 mg/l (permet obtenir Pic/CMI ≥ 8-10)

• En cas de risque de BMR (P. aeruginosa, Serratia spp...) : même objectif que chez l’adulte

(64)

Particularités pédiatriques

Posologies et rythme d’administration/âge gestationnel

Age post conceptionnel (semaines) ≥ 37 34-36 30-33 < 30

- Gentamicine 5,5 mg/kg 6 mg/kg 6,5 mg/kg 7 mg/kg

Intervalle entre 2 injections (4 x T1/2b) 24 h 24-36 h 36 h 48 h

- Tobramycine 5,5 mg/kg 6 mg/kg 6,5 mg/kg 7 mg/kg

Intervalle entre 2 injections (4 x T1/2b) 36 h 48 h 48-60 h 72 h

- Amikacine 27,5 mg/kg 30 mg/kg 32,5 mg/kg 35 mg/kg

Intervalle entre 2 injections (4 x T1/2b) 24-36 h 36 h 48 h 60 h

1

^T_1/2β (en h) = 21,832 – 0,397 x âge gestationnel (sem)

 intervalle entre 2 injections chez le prématuré :

o petit poids pour l’âge ( clearance rénale < de 15 à 20 %) o AINS associé ( T_1/2β de 30 à 40 %)

(65)

65

Quelle durée de traitement ?

• Rationnel pharmacodynamique

Bactéricidie concentration-dépendante +++

Pas d ’ effet inoculum, EPA prolongé

• Réduction de l ’ inoculum bactérien rapide 

Amélioration de la situation clinique

• Après 2-3 j: restauration bactéricidie AB associé

• Rationnel toxicologique

Corrélation durée de traitement et toxicité

(« cut-off » à 7-10 jours)

(66)

Quelle durée de traitement ?

Dans la plupart des situations, arrêt au retour de l’antibiogramme après 48 à 72 h

• En absence de documentation microbiologique et selon évolution clinique, poursuite max 5 j

(67)

Quand doser les aminosides ?

Pic (Cmax)

• Témoigne du potentiel d’efficacité

• Si insuffisant :  de la dose

Résiduelle (Cmin)

• Témoigne du potentiel toxique

• Donne des indications pour  l'intervalle entre deux administrations

Surveillance non systématique

à réserver à certaines circonstances

(68)

Surveillance

• Durée ≤ 3 jours

Aucun dosage même si insuffisance rénale

modérée

• Patient sévère

Dosage du 1^er pic plasmatique

• Durée > 5 jours

Dosage de résiduelle après 48h puis deux fois/semaine

Surveillance fonction rénale

(69)

Posologie et insuffisance rénale

• Utilisation que s’ils sont absolument nécessaires

• Les objectifs Pk/Pd restent les mêmes

La posologie de la 1^ère injection est identique à celle

du sujet avec une fonction rénale normale, quel que soit le degré d’insuffisance rénale

• Si plusieurs injections:

- toutes les réinjections sont faites avec la même posologie que celle de la 1^ère injection

- dosages de résiduelle pour ajuster les intervalles entre les injections

• Surveillance fonctions auditives

(70)

Posologie et insuffisance rénale

HD intermittente ou DP

• Traditionnellement injection en fin de dialyse

• Alternative : injection et réinjections (en fonction de la résiduelle) 2 à 4 h avant la séance

(permet pour un même pic de  exposition et donc le risque d’accumulation) Veinstein A AAC 2013

Venisse N JAC 2015

EER continue

• Techniques, générateurs, membranes très variables

• Réinjections quand résiduelle < seuil de toxicité

(71)

Autres adaptations posologiques

• Patients > 75 ans

- pas de schéma posologique particulier

- adaptation à la fonction rénale (pré-requis) sous-estimée par formule de Cockroft sur-estimée par MDMR simplifié

(72)

Fraisse T Age Ageing 2014

• 184 pts, 75 à 101 ans

• 127 avec autres traitements néphrotoxiques

• Poso moyenne : genta 3, 5 mg/kg, AMK 13,5 mg/kg

• FR néphrotoxicité (  créat > 25 %) en multivarié

o Traitement ≥ 3 j OR 5,2 o Autres néphrotoxiques OR 5,7

(IEC, diurétique)

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Autres adaptations posologiques

• Patients > 75 ans

- pas de schéma posologique particulier

- adaptation à la fonction rénale (pré-requis) sous-estimée par formule de Cockroft sur-estimée par MDMR simplifié

• Obésité

- aminosides : hydrosolubles et peu liposolubles

 Vd rapporté au poids est  - posologie à calculer sur la masse maigre

Poids corrigé = poids idéal + 0,43 x surcharge pondérale Suffisant si choc septique ou sepsis sévère ???

(Taccone Crit Care 2010; Roger C JAC 2015)

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Les raisons pour ne pas s’en priver !

• Bactéricidie très rapide (1ère heure), indépendante de la densité bactérienne (pas d’effet inoculum)

• Le plus souvent en association - émergence de résistance - élargissement du spectre

• Modalités d’utilisation standardisées - forte posologie

- dose unique journalière, en 30 min

- durée courte ≤ 5 jours (24-72 h le + souvent)

• Dans ces conditions, la toxicité n’est plus vraiment un problème