Mise au point sur la mutation FGFR3 et le phénotype épigénétique MRES dans la carcinogenèse vésicale

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Progrèsenurologie(2013)23,96—98

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www.sciencedirect.com

MISE AU POINT

Mise au point sur la mutation FGFR3 et le phénotype épigénétique MRES dans la carcinogenèse vésicale

Update on FGFR3 mutation and MRES phenotype in urothelial carcinogenesis

A. Masson-Lecomte

^a^,∗

, D. Vordos

^a

, A. de la Taille

^a

, Y. Neuzillet

^c

, F. Radvanyi

^c

, Y. Allory

^a^,^b

aInsermU955équipe7,serviced’urologie,universitéParis-EstCréteil,CHUHenri-Mondor, 51,avenueduMaréchal-de-Lattre-de-Tassigny,94000Créteil,France

bServiced’anatomopathologie,hôpitalHenri-Mondor,94000Créteil,France

cCNRS,UMR144,institutCurie,75005Paris,France

Rec¸ule10mai2012;acceptéle2d´ecembre2012

MOTSCLÉS Carcinome urothélial; MutationFGFR3; Épigénétique; MRES

Résumé LamutationFGFR3conduitàuneactivationconstitutivedurécepteur3auFGF.Elle estprécocedanslacarcinogenèsevésicale,etestfortementassociéeauxtumeurspapillaires.

Lephénotypetumoralépigénétiquemultipleregionalepigeneticsilencing(MRES)correspond àl’inactivationtranscriptionnellederégionschromosomiquesdanslestumeurs invasivesdu muscle, etest très fortementassociéà la signaturemoléculaire ducarcinome insitu. Ces altérationspourraientconstituerdenouvellesciblesthérapeutiques.

KEYWORDS Urothelialcarcinoma ofthebladder;

FGFR3mutation;

Epigenetic;

MRESphenotype

Summary FGFR3mutationleadstoaconstitutiveactivationofthereceptor3toFibroblast GrowthFactor.Thismutationisearlyinurothelialcarcinogenesisandisstronglyassociatedto lowgradepapillarytumors.MRESepigeneticphenotypecorrespondstothetranscriptionalinac- tivationofchromosomalregionsinmuscleinvasivebladdercancer,andisstronglyassociated tothemolecularsignatureofcarcinomainsitu.Thesealterationscouldbetargetedbynew speciﬁctherapies.

∗Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:amassonlecomte@gmail.com(A.Masson-Lecomte).

http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2012.12.003

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LamutationFGFR3etlephénotypeMRESdanslacarcinogenèsevésicale 97

Introduction

Avec10980nouveaux casenFranceen2011,lecancer de vessieestleseptièmeenfréquenceetlacinquièmecause demortalité parcancer (Source:Institutnational ducan- cer). Au diagnostic, près de 80% des tumeurs de vessie n’inﬁltrent pas le muscle (TVNIM). Tous stades et grades confondus, le risquederécidive tumorale pour lesTVNIM estd’environ 50% etle risquedeprogressionde10% [1].

Dansles20%decasrestants, latumeurestdiagnostiquée d’emblée au stadede tumeurinﬁltrant le muscle (TVIM).

Ilexistedefortsargumentscliniquesetmoléculairespour penserqueces tumeursdériventdelésionsplanesdecar- cinome in situ (CIS) [2]. Le CIS isolé est rare, difﬁcile à diagnostiquersurleplan cliniqueethistopathologique, et constitue une lésion très agressive, qui progresse rapide- mentdansprèsde50%descasversunetumeurenvahissant lemuscle[3].

Sur le plan moléculaire, la carcinogenèse vésicale est un processus complexe impliquant de multiples voies de signalisation. Ces dernières années, des travaux de recherche ont permis deprogresserpartiellement dans la compréhension desaltérations sous-tendantces types cli- niques via la mise en évidence de la mutation FGFR3et du phénotype tumoral épigénétique MRES [4]. L’objectif de cette mise au point est d’exposer le rôle de ces altérations dans la carcinogenèse vésicale, ces der- nières pouvant déboucher sur la mise en évidence de biomarqueurs et le développement de nouveaux traitements.

La mutation FGFR3 associée aux tumeurs papillaires

Les mutations de FGFR3expliquent une partie de l’oncogenèsedes tumeurs papillaires:la mutationactiva- tricedurécepteur3aufacteurdecroissanceﬁbroblastique a étéidentiﬁée en1999, puis reconnuecommeoncogène dansle cancerdevessie en2006 [5](Fig.1).Elleconduit à la dimérisation et à la phosphorylation du domaine intracellulaire du récepteur, aboutissant à une activation constitutive des voies de transduction du signal qui en sont issues. Il s’agit d’une mutation précoce de la carci- nogenèse vésicale, très fortement associée aux tumeurs papillairesTa(74%descas) alorsqu’elle estabsentedans le CIS etprésente beaucoupplus rarement aux stades T1 (21%) et T2à T4 (16%). Elle est observée dans 70% des tumeurs de bas gradeet 30% des tumeurs de haut grade [6].

L’un des mécanismes possiblement impliqué dans la progression de ces tumeurs FGFR3mutées a été précisé récemment. Les pertes sur le bras court du chromosome 9ontétéidentiﬁéesdepuislongtempscommeunévénement delacarcinogenèsevésicale[7].Lechromosome9pcontient notamment le gène suppresseur de tumeur CDKN2A/ARF qui code pour deux protéines (p14et p16)impliquées en particulier dans la régulation du cycle cellulaire. Une étude a montré que, pour les tumeurs FGFR3mutées, la délétion homozygote du locus CDKN2A était signiﬁcative- mentplus fréquentedanslesTVIM comparéesauxTVNIM.

Figure1. PlacedelamutationFGFR3etduphénotypeMRESdans lacarcinogenèsevésicale.(Del.:délétion;FGFR3:récepteur3au facteurdecroissanceﬁbroblastique;MRES:multipleregionalepi- geneticsilencing).

Par ailleurs, la perte de CDKN2A est très signiﬁcative- ment associée à la progression des TVNIM FGFR3muté [8]. Cette association entreperte deCDKN2A et progression n’a pas été observée pour les tumeurs FGFR3non mutées.

Le phénotype tumoral MRES , associé au carcinome in situ (CIS)

Unevoiedeprogressionissue duCISexpliqueraitlamajo- ritédestumeursdiagnostiquéesd’embléeàunstadeinvasif (≥T2) [4]. Dyrskjot et al ont publié en 2004une signa- turetranscriptomiquede100gènespermettantd’identifier spécifiquement les tumeurs associées au CIS et en déri- vantprobablement [3].Récemment,une équipeaprécisé les bases moléculaires de cette voie en montrant que la majorité des tumeurs infiltrant le muscle était caractéri- sée parun phénotype tumoral épigénétique appeléMRES [9].Defaçongénérale,lesmodificationsépigénétiquesper- mettentunemodulationdel’expressiondesgènesviaune méthylationdel’ADNdespromoteursoudesmodifications covalentesdeshistones.Danslecancerdelavessie,MRES correspondàlasous-expressionconjointederégionschro- mosomiques spécifiques via un mécanisme de régulation épigénétique (modification des histones par méthylation et déacétylation). Ce phénotype MRES caractérise 80% des TVIM, et est fortement associé à la signature trans- criptomiquedu CIS (95% des tumeurs avec un phénotype MRESprésententlasignaturetranscriptomiqueduCIS,alors

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98 A.Masson-Lecomteetal.

qu’elleestrarepourlestumeurssansphénotypeMRES)[3].

Ilestainsiprobablequ’unepartiedestumeursprésentant le phénotype MRES dérivent du CIS, mais on ne sait pas actuellement à quel stade de la progression des tumeurs ce phénotype apparaît, ni son rôle dans le processus de progression.Enparticulier,laprésenceduphénotypeMRES dans les lésions de carcinome in situ reste à démontrer.

Defac¸on caractéristique, les tumeurs MRES+ ne sont pas FGFR3mutées.

Perspectives thérapeutiques

Bien que la mutation FGFR3soit fortement associée aux tumeurs de bas grade, certaines tumeurs FGFR3mutées progressent vers l’invasion musculaire. L’activation de FGFR3pourraitêtrecibléepardestraitementsdetypeinhi- biteurs de tyrosine kinase ou anticorps monoclonaux. Un premieressai thérapeutique avec l’inhibiteur de tyrosine kinaseTKI258chezdespatientsprésentantuncancerdeves- siemétastatiquen’apasétéconclusifmaisd’autresessais sontenpréparation.

Parailleurs,lesmodiﬁcationsépigénétiquespeuventêtre aussi ciblées, par exemple par des traitements de type inhibiteursdehistonedeacétylase(IHDAC)[10].Ladeacé- tylationdeshistonesfaitpartidesaltérationsresponsables del’inactivité transcriptionnelledans les tumeurs MRES+.

L’usagedesinhibiteursdeHDACpourraitrenverserceteffet et permettre une reprise de la transcription des régions préalablementinactivespouvant conduire àuneffetanti- tumoral.

Conclusion

La découverte de la mutation de FGFR3et du phénotype épigénétiqueMRESapermisdeprogresserdanslacompré- hension des mécanismes de la carcinogenèse vésicale et d’expliquerpartiellementlesdifférents typescliniquesde cancersdelavessie.Cesavancéespourraientconduireàla miseau point de nouvellesthérapeutiques type anticorps monoclonaux anti-FGFR3ou inhibiteurs de tyrosine kinase pour les tumeurs FGFR3mutées outraitement ciblant les modiﬁcationsépigénétiques deshistones pourlestumeurs MRES+.

Déclaration d’intérêts

Lesauteursdéclarentnepasavoirdeconﬂitsd’intérêtsen relationaveccetarticle.

Références

[1]SylvesterRJ, vanderMeijden AP,OosterlinckW,Witjes JA, BoufﬁouxC,DenisL,etal.Predictingrecurrenceandprogres- sioninindividualpatientswithstageTaT1bladdercancerusing EORTCrisktables:acombinedanalysisof2596patientsfrom sevenEORTCtrials.EurUrol2006;49(3):466—77.

[2]Zieger K, Marcussen N, Borre M, Orntoft TF, Dyrskjot L.

Consistent genomic alterations in carcinoma in situ of the urinary bladder conﬁrm the presence of two major pathways in bladder cancer development. Int J Cancer 2009;125(9):2095—103.

[3]Dyrskjot L, Kruhoffer M, Thykjaer T, Marcussen N, Jensen JL, Moller K, et al. Gene expression in the urinary bladder:a common carcinomain situgeneexpressionsignature existsdisregardinghistopathologicalclassiﬁcation.CancerRes 2004;64(11):4040—8.

[4]WuXR.Urothelialtumorigenesis:ataleofdivergentpathways.

NatRevCancer2005;5(9):713—25.

[5]Cappellen D, De Oliveira C,Ricol D,de Medina S, Bourdin J, Sastre-Garau X, et al. Frequent activating mutations of FGFR3in human bladder and cervix carcinomas. NatGenet 1999;23(1):18—20.

[6]Billerey C, Chopin D, Aubriot-Lorton MH, Ricol D, Gil Diez de MedinaS, VanRhijn B, et al.Frequent FGFR3mutations inpapillary non-invasivebladder(pTa) tumors. AmJPathol 2001;158(6):1955—9.

[7]ChapmanEJ,HarndenP,ChambersP,JohnstonC,KnowlesMA.

Comprehensiveanalysisof CDKN2A status inmicrodissected urothelialcellcarcinomarevealspotentialhaploinsufﬁciency, ahighfrequencyofhomozygousco-deletionandassociations withclinicalphenotype.ClinCancerRes2005;11(16):5740—7.

[8]RebouissouS,HeraultA,LetouzeE,NeuzilletY,LaplancheA, OfualukaK, et al. CDKN2A homozygousdeletion is associa- tedwithmuscleinvasioninFGFR3-mutatedurothelialbladder carcinoma.JPathol2012;227(3):315—24.

[9]VallotC,Stransky N, Bernard-PierrotI, HeraultA, Zucman- RossiJ,ChapeaublancE,etal.Anovelepigeneticphenotype associatedwiththemostaggressivepathwayofbladdertumor progression.JNCI2011;103(1):47—60.

[10]Yoon CY, Park MJ, Lee JS, Lee SC, Oh JJ, Park H, et al.

ThehistonedeacetylaseinhibitortrichostatinAsynergistically resensitizes a cisplatin resistanthuman bladder cancercell line.JUrol2011;185(3):1102—11.