Raïnatou BOLY Epouse SONDE

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CARACTERISATION DES PROPRIETES ANTI-INFLAMMATOIRES ET ANTICANCEREUSES DE LA PLANTE AGELANTHUS DODONEIFOLIUS (DC) Polh. & Wiens (LORANTHACEAE) UTILISEE EN MEDECINE TRADITIONNELLE

AU BURKINA FASO

Ecole Doctorale de Santé (UO), Formation en Sciences Pharmaceutiques Spécialité Pharmacologie Appliquée

Faculté de Pharmacie, Ecole doctorale en Sciences Pharmaceutiques, ULB)

Par

Raïnatou BOLY Epouse SONDE

Thèse en cotutelle présentée le 07 Janvier 2012 en vue de l’obtention du grade de Docteur en Sciences Biomédicales et Pharmaceutiques

Promoteurs : Prof. Jacques DUBOIS, Laboratoire de Chimie Bioanalytique, de Toxicologie et de Chimie Physique Appliquée (Université Libre de Bruxelles, Belgique)

Prof. Innocent Pierre GUISSOU, Laboratoire de Pharmacologie et de Toxicologie (UFR/SDS, Université de Ouagadougou, Burkina Faso)

Co-Promoteur : Prof. Didier SERTEYN, Centre de l’Oxygène, Recherche et Développement (Université de Liège, Belgique)

JURY :

Prof. Amadou DIOUF (Université Cheick Anta Diop, Sénégal) Prof. Jean NEVE (ULB, Belgique)

Prof. Odile G. NACOULMA/OUEDRAOGO (UO, Burkina Faso) Prof. Jean-Baptiste NIKIEMA (UO, Burkina Faso)

Prof. Marc VAN DAMME (ULB, Belgique)

Année académique 2011 – 2012

Université Libre de Bruxelles Université de Ouagadougou (UO)

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B REMERCIEMENTS ... I RESUME ...V ABSTRACT...VII ABREVIATIONS ... IX LISTE DES TABLEAUX... XI LISTE DES FIGURES ...XII

INTRODUCTION ... - 1 -

PREMIERE PARTIE : REVUE BIBLIOGRAPHIQUE... - 4 -

1 Les maladies liées à une inflammation chronique ... - 4 -

1.1 Généralités... - 4 -

1.2 Données épidémiologiques... - 5 -

1.3 Les médiateurs cellulaire et moléculaire impliqués dans l’inflammation chronique - 6 - 1.3.1 Les cellules de l’inflammation chronique... - 8 -

1.3.1.1 Les macrophages ... - 8 -

1.3.1.2 Les lymphocytes ... - 9 -

1.3.1.3 Les neutrophiles... - 10 -

1.3.1.4 Les éosinophiles ... - 11 -

1.3.1.5 Les fibroblastes et les autres cellules... - 11 -

1.3.2 Les médiateurs chimiques impliqués dans l’inflammation chronique ... - 12 -

1.3.2.1 Inflammation et production des espèces réactives oxygénées (ERO) . - 14 - 1.3.2.2 Le système du complément ... - 16 -

1.3.2.3 Les cytokines... - 17 -

1.3.2.4 Les eicosanoïdes ... - 17 -

1.4 Les traitements utilisés pour combattre les maladies liées à une inflammation chronique ... - 19 -

2 Le cancer et l’inflammation chronique ... - 22 -

3 Le cancer ... - 24 -

3.2 Données épidémiologiques... - 27 -

3.3 Les médiateurs cellulaires et moléculaires impliqués dans la genèse et la progression du cancer ... - 30 -

3.3.1 Les médiateurs rencontrés au niveau de la prolifération cellulaire... - 30 -

3.3.2 Les médiateurs impliqués dans la mort cellulaire... - 32 -

3.3.3 Les médiateurs impliqués dans la migration cellulaire ... - 39 -

3.4 Les traitements utilisés pour combattre le cancer... - 42 -

3.4.1 Les traitements utilisés pour combattre le cancer dans les contrées industrialisées ... - 42 - 3.4.2 Traitements anticancéreux au niveau du continent africain, et plus particulièrement en Afrique de l’Ouest ... - 45 -

3.4.2.1 Traitements anticancéreux à l’aide de techniques issues de la médecine moderne- 46 - 3.4.2.2 Traitements anticancéreux à l’aide de la médecine traditionnelle africaine ... - 46 -

4 La plante Agelanthus dodoneifolius (DC) Polhill & Wiens (Loranthaceae)... - 48 -

4.2 Son utilisation en médecine traditionnelle africaine... - 49 -

4.3 Les données scientifiques déjà disponibles ... - 50 -

4.3.1 Sur le plan phytochimique... - 50 -

4.3.2 Sur les plans pharmacologique et toxicologique ... - 50 -

DEUXIEME PARTIE : MATERIELS ET METHODES... - 52 -

1 Pharmacognosie ... - 52 -

(3)

C

1.1 Molécules polyphénoliques utilisées dans le présent travail... - 52 -

1.2 Matériel végétal et techniques d’extraction... - 52 -

1.2.1 Décoction aqueuse ... - 52 -

1.2.2 Extraction avec les solvants organiques... - 52 -

1.3 Méthodes chromatographiques analytiques ... - 55 -

1.3.1 La chromatographie sur couche mince... - 55 -

1.3.2 La chromatographie d’adsorption sur colonne ... - 55 -

1.3.3 La chromatographie liquide... - 56 -

1.4 Les dosages spectrophotométriques... - 57 -

2 Pharmacologie et Toxicologie... - 58 -

2.1 Le volet inflammation ... - 58 -

2.1.1 Isolement, activation des neutrophiles et préparation des extraits... - 58 -

2.1.1.1 Isolement des neutrophiles ... - 58 -

2.1.1.2 Activation des neutrophiles et préparation des extraits... - 59 -

2.1.2 Détermination de l’effet antioxydant des extraits par chimiluminescence ... - 60 -

2.1.2.1 Principe de la méthode ... - 60 -

2.1.2.2 Protocole... - 61 -

2.1.3 Mesure de la quantité de MPO totale libérée par les neutrophiles stimulés au PMA : effet des extraits sur cette libération... - 62 -

2.1.3.1 Principe... - 62 -

2.1.3.2 Protocole... - 62 -

2.1.4 Détermination de l’activité de la MPO ... - 63 -

2.1.4.1 Principe... - 63 -

2.1.4.2 Protocole... - 63 -

2.1.5 Analyses statistiques ... - 64 -

2.2 Le volet cancer... - 64 -

2.2.1 Le test colorimétrique MTT ... - 64 -

2.2.1.1 Les lignées cellulaires et les milieux de culture ... - 64 -

2.2.1.2 Le principe du test... - 65 -

2.2.2 La vidéo-microscopie quantitative... - 65 -

2.2.2.1 Les lignées cellulaires et les milieux de culture ... - 65 -

2.2.2.2 Principe... - 65 -

2.2.3 Les tests biochimiques liés à l’activité kinase ... - 67 -

2.2.3.1 Les réactifs... - 67 -

2.2.3.2 Principe... - 67 -

TROISIEME PARTIE : RESULTATS ... - 69 -

1 Pharmacognosie ... - 69 -

1.1 Analyses chromatographique et spectrométrique des extraits et sous fractions des feuilles de Agelanthus dodoneifolius... - 69 -

1.2 Dosages spectrométrique et spectrophotométrique ... - 78 -

2 Pharmacologie et Toxicologie... - 81 -

2.1 Le volet inflammation ... - 81 -

2.1.1 Effet du décocté aqueux et des fractions organiques de Agelanthus dodoneifolius sur la production des espèces réactives de l’oxygène (ERO)... - 81 -

2.1.2 Effet du décocté aqueux et des fractions organiques de Agelanthus dodoneifolius sur la libération de la MPO... - 83 -

2.1.3 Effet du décocté aqueux et des fractions organiques de Agelanthus dodoneifolius sur l’activité de la MPO... - 84 -

2.2 Le volet cancer... - 86 -

(4)

D 2.2.1 Les effets des extraits de Agelanthus dodoneifolius au niveau de la croissance de

populations cellulaires cancéreuses in vitro... - 86 -

2.2.2 Les effets de la quercétine et de ses dérivés au niveau de la croissance de populations cellulaires cancéreuses in vitro... - 87 -

QUATRIEME PARTIE : DISCUSSION ... - 92 -

1 Au niveau des résultats obtenus dans le cadre de l’inflammation ... - 93 -

1.1 Inhibition de la production des espèces réactives de l’oxygène (ERO) par les neutrophiles stimulés avec le PMA ... - 93 -

1.2 Inhibition de la libération de la myéloperoxydase par les neutrophiles activés avec le PMA - 95 - 1.3 Inhibition de l’activité de la myéloperoxydase... - 97 -

2 Au niveau des résultats obtenus dans le cadre du cancer... - 98 -

2.1 Les propriétés anticancéreuses des composés polyphénoliques en général... - 98 -

2.2 Les propriétés anticancéreuses liées à la quercétine en particulier... - 101 -

CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES... - 104 -

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ... - 107 -

ANNEXE 1 : PUBLICATIONS... i

ANNEXE 2 : Analyse chromatographique (HPLC-UV) et spectrométrique de la sous fraction butanolique But1 ... ii

ANNEXE 3 : Droite d’étalonnage de la miquelianine déterminé en HPLC...iv

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I

REMERCIEMENTS

Au terme de ce travail, je voudrais remercier tous ceux qui, d’une manière ou d’une autre, par un conseil, une idée, un coup de main ou par leur amitié m’ont permis de le réaliser.

Je tiens particulièrement à remercier le Professeur Innocent Pierre GUISSOU pour la confiance qu’il a placée en moi en acceptant, malgré ses multiples occupations, de diriger cette thèse et de guider mes premiers pas dans la recherche. Sa rigueur scientifique, ses conseils et ses encouragements m’ont été bénéfiques tout au long de la préparation de cette thèse.

Je tiens aussi à exprimer toute ma gratitude au Professeur Jacques DUBOIS pour ses conseils, pour m’avoir accueillie au sein de son service et pour avoir mis à ma disposition des conditions matérielles favorables à la réalisation de ce travail.

Je suis très reconnaissante au Professeur Robert KISS pour la confiance qu’il a placée en moi en acceptant de diriger la partie cancer de cette thèse. Je le remercie pour l’attention et la rigueur scientifique de son approche d’encadrement. Ses conseils et ses encouragements m’ont été profitables tout au long de l’élaboration et l’évolution de ce travail.

J’exprime toute ma reconnaissance au Professeur Didier SERTEYN pour l’attention, sa disponibilité, ses conseils et ses encouragements dont j’ai pu bénéficier lors de mon passage au sein de son service.

Je tiens à remercier le Professeur Amadou DIOUF de l’Université Cheick Anta Diop (Sénégal) pour l’honneur qu’il nous fait en acceptant de présider ce jury.

Je remercie les Professeurs Jean NEVE et Marc VAN DAMME pour avoir accepté de juger ce travail.

Je tiens à remercier sincèrement les Professeurs Odile Germaine NACOULMA/OUEDRAOGO et Jean-Baptiste NIKIEMA pour leur disponibilité et pour avoir accepté de juger cette thèse.

(6)

II Un grand merci au Docteur Pierre Van Antwerpen pour sa disponibilité et sa précieuse aide dans les analyses spectrométriques au sein de la plate-forme analytique de l’Institut de Pharmacie.

Je tiens à adresser mes sincères remerciements au Docteur Marius LOMPO pour ses conseils et ses encouragements tout au long de la réalisation de ce travail.

Je remercie tous les membres du service de Chimie Bio-analytique, Toxicologie et Chimie Physique Appliquée, que j’ai côtoyé tout au long de cette thèse. Je tiens à remercier particulièrement Touria LAMKAMI pour sa sympathie, sa disponibilité, son amitié et ses encouragements. Un grand merci à Manuela De LORENZI et à Marcelle DEWACHTER pour leur disponibilité, leur amitié et leurs encouragements. J’aimerais remercier également Benjamin Lallemand pour sa disponibilité et sa précieuse aide dans la réalisation des structures chimiques.

Je pense également aux Professeurs, assistants, techniciens et doctorants que j’ai pu rencontrer au sein de l’Institut de Pharmacie.

Je remercie vivement tous les membres du Centre de l’Oxygène, Recherche et Développement (CORD) à Liège pour l’accueil chaleureux et la bonne ambiance qu’ils m’ont réservé. Un grand merci au Docteur Thierry FRANCK pour sa disponibilité, son humour, sa joie de vivre communicative, ses commentaires judicieux et ses encouragements ; merci de m’avoir fait découvrir Liège. Je tiens à remercier également le Docteur Agrégé Ange MOUITHYS-MICKALAD pour sa disponibilité, ses commentaires précieux et ses encouragements. Merci aussi au Docteur Ginette DEBY-DUPONT pour sa disponibilité et ses précieux commentaires.

Je remercie vivement Stephan KOHNEN et Stéphanie DESSY du CELABOR pour leur disponibilité et leur précieuse aide dans les analyses en UPLC et en spectrométrie de masse.

Je voudrais exprimer toute ma reconnaissance aux Docteurs Sylvin OUEDRAOGO, Richard SAWADOGO, Félix KINI et à tout le personnel de l’IRSS. Merci pour vos conseils et vos encouragements.

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III Je remercie vivement Wallonie-Bruxelles International (WBI) pour leur contribution financière à la réalisation de ce travail. Merci particulièrement à Dorothée HAUQUIER (Belgique) et à Anselme SAWADOGO (Burkina Faso).

Je tiens à exprimer toute ma reconnaissance à mes chers parents qui m’ont soutenu et encouragé tout au long de mes études, à mes frères et sœurs ainsi qu’à toute ma famille.

Finalement, je tiens à adresser toute ma profonde gratitude à mon époux pour sa confiance, sa patience et son soutien. Merci à mon fils pour l’immense bonheur qu’il nous apporte.

Hommage à nos juges

Professeur Amadou DIOUF, Professeur titulaire de Toxicologie à l’Université Cheick Anta Diop de Dakar (Sénégal). Vous nous faites un grand honneur en acceptant de présider ce jury. Nous vous prions de trouver ici l’expression de notre profonde considération.

Professeur Marc VAN DAMME, Professeur de Toxicologie à l’Université Libre de Bruxelles (Belgique). Vous nous estimez en acceptant d’évaluer ce travail. Veuillez croire en l’expression de notre reconnaissance.

Professeur Odile Germaine NACOULMA, Professeur titulaire de Biochimie à l’Université de Ouagadougou (Burkina Faso). Vous avez accepté de juger notre travail et nous tenons à vous exprimer toute notre profonde gratitude.

Professeur Jean NEVE, Professeur de Chimie Pharmaceutique à l’Université Libre de Bruxelles (Belgique). Vous nous honorez en acceptant de juger notre travail. Veuillez trouver ici l’expression de notre reconnaissance.

Professeur Jacques DUBOIS, Professeur de Chimie Analytique à l’Université Libre de Bruxelles (Belgique). Vous avez accepté de diriger ce travail et de mettre en notre disposition les moyens matériels nécessaires à la réalisation de ce travail. Soyez assuré de notre considération.

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IV Professeur Innocent Pierre GUISSOU, Professeur titulaire de Pharmacologie et Toxicologie à l’Université de Ouagadougou (Burkina Faso). Vous avez accepté de diriger ce travail malgré vos multiples occupations. Recevez ici le témoignage de notre profonde gratitude.

Professeur Didier SERTEYN, Professeur en Chirurgie et Anesthésie des grands animaux et Directeur du Centre de l’Oxygène, Recherche et Développement (CORD) à l’Université de Liège (Belgique). Nous avons bénéficié de votre disponibilité et vos conseils lors de notre passage au CORD, centre spécialisé dans l’étude des espèces réactives de l’oxygène et des enzymes impliquées dans leur formation comme la myéloperoxydase. Veuillez trouver ici l’assurance de notre sincère reconnaissance.

Professeur Jean-Baptiste NIKIEMA, Professeur Agrégé de Pharmacognosie à l’Université de Ouagadougou (Burkina Faso). Vous avez accepté de juger ce travail et nous vous exprimons ici toute notre gratitude.

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V

RESUME

Le présent travail a porté sur l’évaluation des propriétés anti-inflammatoires et anticancéreuses de Agelanthus dodoneifolius (Loranthaceae), communément appelée « gui africain ». Cette plante hémiparasite est utilisée en médecine traditionnelle africaine pour le traitement de pathologies chroniques telles que l’asthme, l’hypertension, des gastroentérites et le cancer. Actuellement, les maladies chroniques représentent un problème mondial de santé publique. En effet, elles constituent la première cause de mortalité dans le monde surtout dans les pays à revenu faible ou intermédiaire.

Cette étude a été réalisée dans le but d’apporter une validation scientifique quant à certaines utilisations traditionnelles de Agelanthus dodoneifolius.

Pour évaluer l’effet anti-inflammatoire de Agelanthus dodoneifolius, nous avons testé les différentes fractions de la plante sur la production des espèces réactives de l’oxygène, la libération et l’activité spécifique de la myéloperoxydase (MPO), enzyme libérée par le neutrophile au cours de la phagocytose pour détruire les microorganismes. L’identification et la quantification des composés a été faite grâce à une combinaison des méthodes chromatographiques, spectrophotométriques et spectrométriques. L’activité anticancéreuse de Agelanthus dodoneifolius a consisté, d’abord, à déterminer l’effet d’inhibition de croissance de diverses fractions de la plante, de la quercétine ainsi que de ses dérivés sur des lignées cellulaires cancéreuses. Nous avons ensuite déterminé les effets de la quercétine sur l’activité de plus de 300 kinases.

Les résultats obtenus montrent qu’Agelanthus dodoneifolius est capable de moduler les activités biologiques des neutrophiles. En effet, le décocté aqueux et les fractions organiques de la plante inhibent de manière dose-dépendante la production des espèces réactives de l’oxygène, la dégranulation du neutrophile et l’activité spécifique de la myéloperoxydase.

Nous avons pu identifier et quantifier dix composés polyphénoliques dont quatre acides phénoliques : l’acide gallique, l’acide coumarique, l’acide chlorogénique et l’acide ellagique et six flavonoïdes : la quercétine, le kaempférol, la catéchine, l’isoquercitrine ou quercétine 3- O-glucoside, la rutine et la miquelianine ou quercétine-3-O-glucuronide.

Concernant l’activité anticancéreuse, les résultats montrent que seules les fractions à l’éther diéthylique et à l’acétate d’éthyle ont une activité antiproliférative. La quercétine a des effets inhibiteurs de croissance, cytostatiques et présente un large spectre d’activité sur plusieurs kinases surexprimées dans certains cancers.

(10)

VI En conclusion, l’ensemble de ces résultats constitue des bases scientifiques qui pourraient justifier certaines utilisations traditionnelles de Agelanthus dodoneifolius.

A notre connaissance, cette étude est la première à évaluer d’une part l’effet, in vitro, des différentes fractions de Agelanthus dodoneifolius sur des neutrophiles stimulés et sur la MPO et d’autre part l’effet inhibiteur de croissance de lignées cellulaires cancéreuses par certaines fractions de la plante. En outre, cette étude a permis pour la première fois d’identifier et de quantifier des composés polyphénoliques dans Agelanthus dodoneifolius. Les nombreuses propriétés de ces composés, notamment celles anti-inflammatoires et anticancéreuses, peuvent expliquer en partie les résultats reportés dans ce travail.

Mots- clés : Agelanthus dodoneifolius- inflammation chronique- cancer- myéloperoxydase- kinase- espèces réactives de l’oxygène.

(11)

VII

ABSTRACT

This work focused on evaluating anti-inflammatory and anticancer activities of Agelanthus dodoneifolius (Loranthaceae), commonly called “African mistletoe”. This plant is used in African traditional medicine for the treatment of chronic conditions such as asthma, hypertension, gastroenteritis and cancer. Currently, chronic diseases are a global public health problem. Indeed, they are the leading cause of death worldwide, especially in countries with low and middle income.

The study was conducted to provide scientific validation for some traditional uses of Agelanthus dodoneifolius.

To characterize the anti-inflammatory activity of Agelanthus dodoneifolius, we tested the different fractions of the plant on reactive oxygen species production, release and the specific activity of myeloperoxidase, an enzyme released by neutrophils during phagocytosis to destroy microorganisms. The identification and quantification of compounds were made through a combination of chromatographic, spectrophotometric and spectrometric techniques.

The anticancer activity of Agelanthus dodoneifolius consisted, first, to determine, the antiproliferative effect of fractions of the plant, quercetin and its derivatives on cancer cell lines. Then, we determined the effects of quercetin on the activity of more than 300 kinases.

The results show that Agelanthus dodoneifolius is capable of modulating the biological activities of neutrophils. In fact, the decoction aqueous and organic fractions of the plant inhibited in a dose-dependent manner the production of reactive oxygen species, degranulation of neutrophils and specific activity of myeloperoxidase.

We were able to identify and quantify ten polyphenolic compounds including four phenolic acids: gallic acid, coumaric acid, chlorogenic acid and ellagic acid and six flavonoids:

quercetin, kaempferol, catechin, isoquercitrin or quercetin 3-O-glucoside, rutin and miquelianin or quercetin-3-O-glucuronide.

Regarding the anticancer activity, the results show that only fractions with diethyl ether and ethyl acetate have antiproliferative activity. Quercetin has antiproliferative and cytostatic effects and presents a broad spectrum of activity on several kinases overexpressed in certain cancers.

In conclusion, all these findings are scientific basis that could justify some traditional uses of Agelanthus dodoneifolius. To our knowledge, this is the first study to evaluate the effect firstly, by in vitro tests, of the different fractions of Agelanthus dodoneifolius on

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VIII stimulated neutrophils and the MPO and secondly the growth inhibitory effect of cancer cell lines by certain fractions. Also, this study is the first to identify and quantify the phenolic compounds in Agelanthus dodoneifolius. The many properties of these compounds, including anti-inflammatory and anticancer, may partly explain the results reported in the present work.

Key words: Agelanthus dodoneifolius- chronic inflammation- cancer- myeloperoxidase- kinase- reactive oxygen species.

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IX

ABREVIATIONS

A.dodoneifolius : Agelanthus dodoneifolius abl: Abelson leukemia

Ac: Acétate

AcoEt: Acétate d’éthyle

ADN : Acide DésoxyriboNucléique

AINS : Anti-Inflammatoire Non-Stéroïdien AIS : Anti-Inflammatoire Stéroïdien

Akt : sérine/thréonine protéine kinase AMP: Adénosine MonoPhosphate

APAF1: Apoptotic protease activating factor-1 ARN : Acide RiboNucléique

Atg: autophagy-related genes ATP : Adénosine TriPhosphate Bcl-2: B Cell Lymphoma 2 But: Butanolique

CAM: Cell adhesion molecule

CCM: Chromatographie sur Couche Mince Cdk: Cyclin-Dependant Kinase

CIRC: International Agency for Research on Cancer CL: Chimiluminescence

CORD: Centre de l’Oxygène, Recherche et Développement COX: Cyclooxygénase

CPM: Coups Par Minutes DAD: Diode Array Detector DMSO: Diméthyl-sulfoxyde DS: Déviation Standard

EGFR: Epidermal Ggrowth Factor Receptor ELISA: Enzyme Linked Immunosorbent Assay ERO : Espèces Réactives Oxygénées

ESI: Electrospray Ionization H2O2: peroxyde d’hydrogène

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X HBSS: Hank’s buffered salt solution

HOCl: Acide hypochloreux

HPLC: High Performance Liquid Chromatography IC₅₀: Inhibited Concentration 50%

IRSS: Institut de Recherche en Sciences de la Santé m/z : Rapport masse/charge (en spectrométrie de masse) MAPK: Mitogen Activated Protein Kinase

MEPHATRA/PH: Médecine-Pharmacopée Traditionnelle/Pharmacie MPO : Myéloperoxydase

MS: Spectrométrie de Masse

MTT: bromure de 3-(4,5-diMéthylThiazol-2-yl)-2,5-diphénylTétrazolium NA: Non Activés

NADPH : Nicotinamide Adénine Dinucléotide Phosphate OMS : Organisation Mondiale de la Santé

PBS: Phosphate-Buffered saline Solution PI3K: Phosphoinositide 3-Kinase

PKC: Protéine Kinase C

PMA: Phorbol 12- Myristate 13-Acétate PMNs: Polymorphonuclear neutrophils pNPP: para Nitro-Phényl-Phosphate Q-TOF: Quadrupole-Time Of Flight Rf: Réference frontale

RIP-1: Receptor-Interacting Protein 1

SIEFED: Specic Immunological Extraction followed by Enzymatic Detection TNFα: Tumor Necrosis Factor Alpha

TP53: Tumor Protein 53 u: unités de masse atomique

UPLC: Ultra Performance Liquid Chromatography V. paradoxa: Vittelaria paradoxa

V/V: Volume/Volume

WHO: World Health Organization

(15)

XI

LISTE DES TABLEAUX

Tableau I: Interactions entre maladies inflammatoires chroniques et cancers (modifié de Schottenfeld et Beebe-Dimmer, 2006). ... - 22 - Tableau II: Caractéristiques morphologiques des différents types de mort cellulaire (Galluzzi et coll., 2007)... - 34 - Tableau III: Teneurs (g/kg, matière sèche) du décocté aqueux et des différentes fractions et sous fractions de Agelanthus dodoneifolius en composés polyphénoliques... - 79 - Tableau IV: Teneurs en polyphénols totaux (g équivalent acide gallique /kg d’extrait, matière sèche) et en flavonoïdes totaux (g équivalent rutine/kg d’extrait, matière sèche) du décocté aqueux et des différentes fractions de Agelanthus dodoneifolius. ... - 80 - Tableau V: Valeurs des concentrations inhibitrices (IC50) des extraits de Agelanthus dodoneifolius sur la production des espèces réactives de l’oxygène... - 82 - Tableau VI: Valeurs des concentrations inhibitrices (IC50) des extraits de Agelanthus dodoneifolius sur la libération de la myéloperoxydase par les neutrophiles stimulés... - 84 - Tableau VII: Estimation des valeurs des concentrations inhibant de 50% (IC50 en µg/ml) le taux de croissance des lignées cellulaires cancéreuses A549, U373 et LoVo en présence des fractions de Agelanthus dodoneifolius... - 87 -

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XII

LISTE DES FIGURES

Figure 1: Schéma présentant quelques étapes intervenant dans la réponse inflammatoire (D’après Schmid-Schöbein, 2006). ... - 7 - Figure 2: Mécanismes d’activation des macrophages (D’après Allison et coll., 1978). ... - 9 - Figure 3: Aperçu des différents rôles du neutrophile dans les processus inflammatoires (D’après Wright et coll., 2010). ... - 11 - Figure 4: Résumé des différentes activités enzymatiques de la MPO (D’après Deby-Dupont et coll., 1999). ... - 13 - Figure 6: Assemblage et activation de la NADPH oxydase (D’après Burg et Pilliger, 2001). .. - 15 -

Figure 7: Mécanisme de formation des espèces radicalaires oxygénées lors du métabolisme oxydant (D’après Martinez-Cayuela, 1995). ... - 16 - Figure 8: Synthèse des eicosanoïdes à partir de l’acide arachidonique (D’après Parke et Parke, 1995). ... - 18 - Figure 9: Voies de catabolisme de l’acide arachidonique et sites d’action des AIS et de l’Aspirine® (D’après Vane et Botting, 1987)... - 20 - Figure 11: Caractéristiques des cellules cancéreuses (adapté de Hanahan et Weiberg, 2011)... - 26 -

Figure 12: Taux de mortalité causé par différents cancers dans les pays développés aussi bien chez les hommes que chez les femmes (Ferlay et coll., 2010b : http://globocan.iarc.fr/)... - 28 - Figure 13: Taux de mortalité causé par différents cancers dans la région ouest africaine aussi bien chez les hommes que chez les femmes (Ferlay et coll., 2010b : http://globocan.iarc.fr/). . - 29 -

Figure 14: Schéma représentant les différentes étapes du cycle cellulaire avec les points de contrôle ou checkpoint (D’après Garrett, 2001)... - 30 - Figure 15: Régulation du cycle cellulaire par les cyclines (A, B, E, D) et les protéines kinases cycline-dépendante (cdk ou Cyclin-Dependant Kinase) (D’après Poehlmann et Roessner, 2010). ... - 31 - Figure 16: Structures morphologiques de la mort cellulaire observée par la microscopie électronique en transmission (D’après Galluzzi et coll., 2007). ... - 33 - Figure 17: Principales voies d’initiation de l’apoptose (D’après Igney et Krammer, 2002).- 35 -

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XIII Figure 18: Régulation de l’autophagie (D’après Chen et Karantza-Wadsworth, 2009). .... - 38 - Figure 19: (a) Représentation schématique de la migration des cellules cancéreuses sur et à travers la matrice extracellulaire et (b) différents composants moléculaires des invadopodia (D’après Yamaguchi et coll., 2005). ... - 41 - Figure 20: Criblage thérapeutique des différentes caractéristiques des cellules cancéreuses (adapté de Hanahan et Weiberg, 2011)... - 44 - Figure 21: Photo de Agelanthus dodoneifolius (DC) Polhill & Wiens (Loranthaceae) parasitant Vittelaria paradoxa C.F. Gaertn. (Sapotaceae)... - 48 - Figure 22: Structure de la dodonéine (Ouédraogo et coll., 2007)... - 50 - Figure 24: Schéma d’un gradient discontinu de Percoll. ... - 59 - Figure 25: Mécanismes réactionnels de la chimiluminescence avec la lucigénine (adapté de Bartosz, 2006). ... - 61 - Figure 26: Dispositif utilisé pour réaliser la vidéomicroscopie. ... - 66 - Figure 35: Effet du décocté aqueux et des fractions organiques sur la production des espèces réactives de l’oxygène (ERO) par les neutrophiles activés avec le PMA. ... - 81 - Figure 36: Effet du décocté aqueux et des fractions organiques sur la libération de la MPO par les neutrophiles activés avec le PMA. ... - 83 - Figure 37: Effet du décocté aqueux et des fractions organiques sur l’activité de la MPO mesurée par le SIEFED. ... - 85 - Figure 38: Effets de la fraction à l’éther diéthylique (A) et à l’acétate d’éthyle (B) sur la prolifération des lignées cellulaires cancéreuses A549, U373 et LoVo... - 86 - Figure 39: Effets de la quercétine (Ab), la quercétine 3-O-glucuronide (Bb) et la quercétine 3- 0-galactoside (Cb) sur la prolifération des lignées cellulaires cancéreuses... - 88 - Figure 40: Illustrations morphologiques, au moyen de la vidéo-microscopie, des effets antiprolifératif et cytostatique de la quercétine après 72H de traitement sur les cellules cancéreuses T98G... - 89 - Figure 41: Effet antikinase de la quercétine testée aux doses de 30 et 2 µM... - 90 - Figure 42: (A) Inhibition des formes sauvage et mutante des kinases ABL1 et (B) des trois classes kinases Aurora. ... - 91 -

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XIV